肠道微生物群和库欣病激素分泌关系的研究进展

库欣病(Cushing's disease,CD)病人长期高皮质醇会对身体各系统造成损害,现有的治疗手段存在局限性,激素控制率有待提高。即使病情即时得到控制,仍存在复发风险,需要终身监测激素指标。库欣病病人激素水平长期正常化目前仍旧是一个难题。近年来,越来越多研究揭示肠道微生物群与下丘脑-垂体-肾上腺轴的关系。基于肠道微生物群与神经内分泌系统的密切联系,可以大胆推测肠道微生物群与库欣病的关联。研究肠道微生物与库欣病病人激素水平的关系有助于为临床治疗带来新的思路。本文综述库欣病的临床特征和治疗现状,肠道微生物群和下丘脑-垂体-肾上腺轴的关系,以及肠道微生物群与库欣病病人激素分泌的关系,介绍该领域的最新发现。

库欣病的诊治进展

库欣病是一种由垂体分泌过量的促肾上腺皮质激素引起的严重内分泌疾病,其早期临床表现隐匿,诊断常被延误,与异位促肾上腺皮质激素综合征的鉴别是临床诊断的难点之一。联合功能试验可提高库欣病的诊断准确度。目前针对库欣病的首选治疗方式为手术切除垂体腺瘤,但仍有1/3的患者术后未缓解或复发,需启动包括药物治疗在内的二线治疗。新型药物的研发提高了药物治疗在库欣病治疗中的地位。本文对库欣病的经典和新兴诊断方法及治疗策略进行讨论,以期加深临床医师对库欣病治疗现状及前景的了解。

复发性库欣病的最佳治疗选择:再次手术还是放疗

目的比较经蝶切除术(TSS)和放疗(RT)治疗复发性库欣病(CD)的缓解率、复发率和并发症发生情况,为患者诊疗选择提供临床证据学的支持。方法回顾性收集解放军总医院神经外科2010年1月-2022年12月收治的48例复发性CD患者,依据治疗方式的不同分为TSS组(26例)与RT组(22例),其中TSS组患者接受TSS,RT组患者接受RT,在术后1年比较两组患者的缓解率、复发率和并发症的发生情况。结果所有患者接受治疗后症状均有不同程度的改善(P<0.05)。TSS组与RT组患者缓解率分别为57.7%(37.3%~78.0%)和50.0%(27.3%~72.7%),差异无统计学意义(P=0.594);两组患者1年后复发率分别为7.7%(3.3%~18.7%)和9.1%(4.0%~22.1%),差异无统计学意义(P=0.861);两组患者并发症发生率分别为7.7%(-3.3%~18.7%)和4.5%(-4.9%~14.0%),差异无统计学意义(P=0.654)。结论本研究比较了目前在临床常用的治疗复发性CD的手术和RT两种治疗方法,两组患者缓解率、复发率及并发症发生率无显著差异。

术后护理干预对库欣病患者精神障碍及生活质量的影响

目的探讨术后护理干预在库欣病患者中的临床应用效果。方法应用随机对照法将41例收入上海交通大学医学院附属瑞金医院神经外科的库欣病患者随机分为实验组和对照组。实验组在常规围手术期护理的基础上给予为期2周共3次的教育内容,对照组患者接受常规的治疗和护理。记录患者的一般人口学资料、术前与术后的焦虑抑郁及生活质量评分。结果实验组干预后的焦虑他评评分(HAMA)、抑郁自评评分[HAD(D)]、抑郁他评评分(HRSD)均低于对照组(P<0.05),实验组干预后生活质量评分与对照组比较基本无异,仅在精力(VT)、情感职能(RE)两个维度分值高于术前(P<0.05)。结论护理教育干预有助于降低库欣病患者出院后至首次入院复查之间的焦虑、抑郁情绪,对患者的短期生活质量略有改善,具有一定的临床适用性。

Gitelman综合征合并库欣病1例并文献复习

Gitelman综合征(Gitelman syndrome,GS)是一种常染色体隐性遗传所致的失盐失钾性肾小管性疾病,患者远端小管噻嗪类敏感性氯化钠协同转运蛋白(sodium-chloride cotransporter,NCC)的编码基因发生了突变,即SLC12A3双等位基因失活性^([1]),以低钾性碱中毒、低镁血症、低钙尿症和继发性醛固酮增多症为主要表现,临床表现多样,缺乏特异性^([2])。本文报道1例杂合致病GS合并库欣病的患者,与本例患者有同样致病性的杂合变异[SLC12A3 chr16:56914054 Exon12 NM-000339.3:c.1456G>A(p.Asp486Asn)]。

库欣病患者脑功能改变及任务态功能磁共振成像研究

目的采用情绪评估量表和任务态功能磁共振成像(Task f MRI)技术,分析库欣病(CD)患者脑功能改变及其与精神症状的关系。方法收集2015年11月-2016年11月在解放军总医院内分泌科住院诊断为库欣病的8例患者,并选取21名年龄、性别和受教育程度相匹配的健康人作为对照组,对其进行Zung抑郁自评量表(SDS)、Zung焦虑自评量表(SAS)、正性负性情绪量表(PANAS)和库欣生活质量量表(Cushing QOL)的评估,并行Task f MRI检查。结果与对照组相比,CD组患者均存在抑郁、焦虑状态,正性情绪评分低,而负性情绪评分较高。Task f MRI结果显示,观看正性图片时CD组左侧小脑和右侧中央后回激活程度较对照组减弱,左侧小脑激活程度与16:00点促肾上腺皮质激素(ACTH)水平呈正相关,右侧中央后回激活程度与尿游离皮质醇(UFC)水平呈正相关;观看负性图片时左侧小脑、双侧海马旁回和左侧额下回激活程度较对照组明显减弱,左侧小脑激活程度与0:00点皮质醇水平和焦虑量表评分呈负相关,与UFC水平呈正相关;观看中性图片时左侧小脑和左侧海马旁回激活程度较对照组减弱。结论 CD患者脑功能受损,会出现抑郁、焦虑等精神障碍,通过Task f MRI技术可发现左侧额下回、右侧中央后回、双侧海马旁回和左侧小脑激活程度减弱与之相关。

国际垂体协会《库欣病的诊断和管理共识(更新版)》解读——诊断篇

库欣病是以高皮质醇血症为特征的内源性库欣综合征最常见的病因,是由分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)的垂体腺瘤引起的临床综合征。库欣病过度分泌的ACTH刺激双侧肾上腺皮质增生并引起高皮质醇血症,可导致电解质紊乱,糖、脂代谢紊乱等一系列严重的临床症候群,累及全身多个脏器及系统。库欣病临床症状复杂多样,其诊断和治疗极具挑战性。国际垂体协会在2021年12月发布了《库欣病的诊断和管理共识(更新版)》,该指南更新关注库欣病的并发症和合并症,诸如高凝状态、心血管疾病、骨代谢疾病、生长激素缺乏及感染等;讨论了最新证据在临床实践中的应用,尤其侧重于新的治疗选择、筛查、诊断算法以及防治疾病复发的最佳实践。本文立足于最新的循证医学证据,对《库欣病的诊断和管理共识(更新版)》讨论的库欣病相关的实验室检查、影像学检查、诊断和治疗管理流程及复发监测等多方面进行重点解读,以期提高广大全科及专科医师对库欣病的理解,更好地指导规范化的诊疗,改善库欣病患者预后。

^(18)F-脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像在库欣病诊断和术前定位中的价值

目的评价18F-脱氧葡萄糖(18FDG)正电子发射计算机断层显像(PET)/CT在库欣病定性和定位诊断中的价值。方法 12例经口鼻蝶窦垂体腺瘤切除后病理证实为库欣病患者,术前行18FDG PET/CT躯干和脑显像,同期行鞍区核磁共振成像(MR I)和奥曲肽全身显像,6例行岩下窦静脉取血(IPSS)。结果 12例PET/CT躯干显像均未见异常,脑显像对垂体病变诊断的阳性率为91.6%(11/12),MRI对垂体病变诊断的阳性率为66.7%(8/12),6例IPSS中5例定位为垂体,定侧准确率为50%(3/6)。结论 18FDG PET/CT躯干显像可协助除外异位促肾上腺皮质激素综合征,而脑显像对库欣病定位的准确率明显高于MRI,尤其对MRI检查阴性和IPSS无法定位患者的术前诊断有重要意义。

垂体性库欣病经蝶手术治疗后的延迟缓解

目的探讨垂体性库欣病经蝶手术后延迟缓解的特征。方法回顾性分析119例垂体性库欣病病人的临床资料,均行经蝶手术。根据术后血、尿皮质醇水平分为即刻缓解组、延迟缓解组和不缓解组。结果即刻缓解组73例(61.4%),延迟缓解组30例(25.2%),不缓解组16例(13.4%)。免疫组织化学结果显示:促肾上腺皮质激素(ACTH)阳性的垂体腺瘤96例,ACTH阴性的垂体腺瘤12例,ACTH阳性的结节性增生3例。所有病人随访(38.0±21.2)个月,延迟缓解组病人在术后(29.9±40.6)d皮质醇水平下降到正常范围;随访期间复发5例,均为延迟缓解组病人。结论垂体性库欣病部分病人术后会出现延迟缓解,术后早期单纯根据血皮质醇水平判断是否缓解并不完全可靠,是否再次手术治疗需谨慎考虑。

库欣病经蝶手术复发的影响因素

目的探讨可能影响库欣病经蝶手术后复发的因素。方法回顾性分析了1992-2002年在我科接受经蝶手术治疗的182例库欣病患者的临床资料。结果接受经蝶手术后库欣病患者的复发率与术前MRI发现肿瘤与否（P=0．001）、肿瘤切除方式（P=0．001）、肿瘤病理类型（P=0．04）及术后激素下降水平（P=0．02）有关，而与肿瘤大小无关（P=0．43）。结论术前MRI发现肿瘤与否、肿瘤切除方式、肿瘤病理类型及术后激素下降水平是库欣病手术复发的影响因素。

儿童库欣病的诊断和治疗

目的总结儿童库欣病的临床特点和治疗经验。方法回顾性分析27例年龄小于14岁儿童库欣病的临床资料。男15例,女12例,平均发病年龄10.7岁。术前影像学检查显示:微腺瘤20例,大腺瘤4例,未见异常3例。均行经蝶垂体微腺瘤切除加瘤周垂体大部切除术。结果肿瘤全切除26例,残留1例。术后病理证实垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)腺瘤16例,垂体ACTH细胞增生3例,未发现腺瘤或增生7例。术后内分泌治愈率、缓解率和无效率分别是59.3%、7.4%和33.3%。平均随访30.4个月(6～120个月),复发4例(14.8%)。术后因复发或症状未缓解再次经蝶手术4例,垂体普通放疗5例,垂体伽玛刀放疗2例,肾上腺切除7例;出现Nelson综合征2例。结论经蝶垂体微腺瘤切除加瘤周垂体大部切除术是治疗儿童库欣病的首选和有效治疗方法,垂体放疗和肾上腺切除是二线治疗方法。

国际垂体协会《库欣病的诊断和管理共识(更新版)》解读——药物篇

库欣病是内源性库欣综合征最常见的病因,是垂体促肾上腺皮质激素腺瘤导致高皮质醇血症的临床综合征。由于高皮质醇血症的持续存在,库欣病患者可以出现满月脸、水牛背、向心性肥胖、代谢障碍等临床表现。对于库欣病,准确地诊断、恰当地治疗以及后续随访都极为重要。国际垂体协会根据新近研究证据,于2021年12月发布了《库欣病的诊断和管理共识(更新版)》,对于库欣病的筛查和诊断流程、术后监测、药物和放射治疗、并发症管理均有更新。本文重点对该共识中库欣病药物治疗部分进行解读,希望促进全科及专科医生对库欣病的规范化诊治。

病理未能证实垂体腺瘤库欣病的手术疗效(附61例分析)

目的探讨病理结果阴性库欣病的经蝶窦显微外科手术疗效。方法回顾性分析61例病理结果阴性库欣病的临床资料。本组均有典型的皮质醇增多症临床表现;内分泌检查符合库欣病48例,不典型13例;术前MRI诊断为微腺瘤33例,未见异常28例。行经蝶窦入路微腺瘤切除加瘤周垂体组织部分切除31例,垂体前叶部分切除30例。随访1.5～10年,平均3.3年。结果病理为垂体增生31例,其中Crooke细胞呈结节样增生17例;垂体前、后叶组织30例。本组治愈19例(31.2%),缓解16例(26.2%),无效26例(42.6%);有明显皮质醇功能低下表现者17例。术后行垂体放疗8例,肾上腺切除9例。结论病理未能发现肿瘤组织库欣病的疗效低于有明确腺瘤者。垂体放疗或肾上腺切除可以做为手术无效者的二线治疗方法。

垂体性库欣病手术疗效分析

目的分析垂体性库欣病经蝶垂体促肾上腺皮质激素腺瘤切除术疗效。方法对2009年1月至2012年11月我科收治的122例库欣病经蝶垂体腺瘤切除术的患者进行回顾性研究。统计分析术后相关激素下降水平,判定库欣病经蝶垂体腺瘤切除术疗效。结果 122例库欣病经蝶手术的患者,经过统计分析,其中111例缓解,11例不缓解,缓解组与未缓解组的术后血皮质醇水平差异在各时间段均有统计学意义(P<0.05),术后24 h尿皮质醇水平差异在术后1～2 d和术后3～6个月有统计学意义(P<0.05)。结论经蝶垂体腺瘤切除术是目前治疗库欣病的有效首选方法。术后血清皮质醇水平、24 h尿皮质醇水平以及血浆促肾上腺皮质激素水平是库欣病患者经蝶垂体促肾上腺皮质激素腺瘤切除术后疗效评估的最有效指标。

经蝶手术治疗前后库欣病患者代谢的研究

目的分析库欣病患者经蝶手术治疗前后代谢特征的变化。方法对2003年1月至2010年12月在我院行经蝶手术治疗的50例患者的临床资料进行回顾性分析。结果术前:54%患者体重指数(BMI)>25,86%患者血脂异常,80%患者患高血压,20%患者有糖尿病,BMI大于>25的患者血脂异常(96.3%)及脂肪肝(51.9%)的发生率较高(P<0.05);术后:患者BMI、收缩压(SBP)及舒张压(DBP)均较术前明显下降(P<0.01);51.9%BMI>25的患者于术后6个月之内降至25kg/m2以下,平均恢复时间为(4.1±1.6)个月;92.5%的高血压患者在随访期间血压恢复正常,平均恢复时间(3.9±7.3)个月。结论库欣病应早期行经蝶手术治疗;术后患者高血压、糖及脂代谢异常有不同程度的缓解,但仍有较高的发生心血管事件的风险。

正常血钾和伴低血钾库欣病患者心脑血管并发症和临床特点的比较

目的比较不同血钾水平库欣病患者心脑血管并发症和临床特点。方法回顾性分析1991-2011年在我院诊治的187例成年库欣病患者临床资料,根据血钾正常与否分组,比较两组心脑血管并发症和临床特点。结果患者平均年龄20-76（38.8±11.3）岁,43.3%（81/187）伴有低血钾。与血钾正常组比较,低血钾组男性比例高于女性（P〈0.01）、病程更短（P〈0.01）、血压和血脂水平更高（P〈0.05）;低血钾组紫纹、瘀斑和下肢水肿发生率更高（P〈0.05）,更易发生碱中毒（P〈0.01）;低血钾组血清ACTH、F和24 h UFC均显著高于血钾正常组（P〈0.01）,大剂量地塞米松抑制试验阴性率更高（37.1%vs 9.4%,P=0.00）;低血钾组血管并发症发生率升高（56.8%vs 41.5%,P〈0.05）,其中以心律失常更常见（35.4%vs 21.9%,P〈0.05）,而左室肥厚、心绞痛/心肌梗死发生率均相仿（P〉0.05）;两组脑血管事件发生率未见统计学差异（17.3%vs 20.8%,P〉0.05）;结论伴低血钾者更多见于男性、病程更短、体征更突出、代谢异常更严重、激素水平更高;库欣病患者血管并发症发生率高,尤其是伴低血钾者,以心律失常和蛋白尿为著。

库欣病经蝶手术后复发危险因素探讨

目的 研究库欣病经蝶手术术后复发的危险因素.方法对1997至2003年间我科收治的87例库欣病经蝶手术的患者进行回顾性研究.统计患者性别、年龄、病程、术前激素水平、术前MRI检查、肿瘤大小、术中肿瘤及瘤周垂体切除范围、病理结果、术后激素下降水平等因素应用t检验、x^2检验、秩和检验、及Logistic回归进行分析,判定影响库欣病经蝶手术术后复发的危险因素.结果 87例库欣病经蝶手术的患者有21例手术后复发,复发时间为术后12-60个月,平均33.5个月.单因素分析结果表明,年龄、术中肿瘤及瘤周垂体切除范围、肿瘤病理类型、术后激素下降水平可能与库欣病的复发有关,进一步多因素Logistic回归分析表明术中肿瘤及瘤周垂体切除范围（odds ratio, OR＝3.993, P＜0.05）、肿瘤病理类型（OR＝0.200, P＜0.05）、和术后激素下降水平（OR=5.280,P＜0.05）是影响库欣病经蝶手术后复发的危险因素.结论 术中肿瘤及瘤周垂体切除范围、肿瘤病理类型、术后激素下降水平可作为库欣病患者经蝶手术后是否复发的独立预测因素.

垂体细胞增生所致库欣病术后复发的诊断和处理

目的讨论垂体细胞增生所致库欣病经蝶术后复发的诊断和处理。方法根据临床症状,内分泌学检查和蝶鞍区MRI检查,5例病人被诊断为垂体ACTH腺瘤而行经蝶手术,术后病理为垂体细胞增生。术后1例症状无改善,4例症状改善3～11个月后复发皮质醇增高为降低皮质醇例行垂体放疗和肾上腺切除术,。2,3例行肾上腺切除术。在肾上腺切除的例中例症状32再次复发复查,MRI发现垂体腺瘤并再次经蝶手术,术后病理为垂体腺瘤。结果随诊1～5年,行二次经蝶手术的2例病人皮质醇降至正常行垂体放疗和肾上腺切除术者因垂体功能低下用强的松替代治疗结论当垂体细胞增生病人术后症状复发影像学。检查发现垂体肿瘤时应再次经蝶手术没有发现垂体腺瘤时可行肾上腺切除和垂体放疗。

复发性库欣病的MRI特点和再次经蝶手术疗效分析

目的探讨复发性库欣病的MRI特点和再次经蝶手术疗效。方法回顾性分析28例复发性库欣病的MRI特点、术前诊断、手术技巧、并发症和疗效。结果28例库欣病复发时间距第一次手术6～72个月,平均33.5个月。蝶鞍冠状位增强MRI显示微腺瘤15例,未见明确肿瘤13例。术中明确肿瘤并经病理证实为垂体腺瘤24例,术中及病理均未见肿瘤4例。近期(术后6个月内)疗效:治愈20例(71.4%),改善5例(17.9%),无效3例(10.7%)。术后随访10个月～8年,再次复发3例,行双侧肾上腺切除和垂体放疗,2例出现Nelson综合征。结论复发性库欣病MRI检查肿瘤发现率较低,再次经蝶手术是治疗复发性库欣病有效的方法。

动态磁共振对库欣病的诊断价值(附32例报告)

目的 探讨动态磁共振 (MRI)对库欣病的诊断意义。方法 回顾性分析经临床和实验室检查诊断为库欣病者 32例 ,均行蝶鞍区普通平扫和增强后动态MRI检查。结果 动态MRI诊断垂体腺瘤 2 9例。 32例均行经蝶窦显微外科手术。术后病理报告垂体腺瘤 2 9例 ,垂体细胞增生 2例 ,病理阴性 1例。术后随访 3～ 1 5个月 ,皮质醇下降至正常者 2 8例。结论 动态MRI能更清晰地显示蝶鞍内垂体微小腺瘤 ,可提高垂体微腺瘤的诊断率。