舒更葡糖钠异常毒性及降压物质检查方法学研究

目的建立舒更葡糖钠异常毒性及降压物质的检查方法。方法取SPF级小鼠40只,随机分为5组,各8只,每组小鼠均予舒更葡糖钠尾静脉注射,给药剂量分别为4600,4370,4152,3944,3747 mg/kg,给药后72 h内观察小鼠死亡情况;计算半数致死量(LD50)及其95%置信区间(CI),以其95%CI下限的1/4剂量进行异常毒性检查。取实验猫1只,股静脉注射40,20,10 mg/kg舒更葡糖钠,以0.1µg/kg组胺作对照;记录给药前后实验猫的颈动脉血压,计算下降值,确定药品降压物质检查限值并验证。结果舒更葡糖钠的LD50为4182.8 mg/kg,95%CI为3988.1~4409.4 mg/kg;1000 mg/kg剂量下,3组小鼠(各5只)48 h内均未死亡。降压物质检查限值为10 mg/kg,实验猫在此剂量下血压下降值均未超过组胺所致血压下降值的50%;3批样品检查结果均符合规定。结论该方法可用于舒更葡糖钠异常毒性及降压物质的检查。

科博肽注射液异常毒性及过敏反应方法学研究

目的:重新建立科博肽注射液“异常毒性”和“过敏试验”检查项限值,为其安全用药提供参考。方法:通过试验计算本品LD50,LD1及其可信限,确定其异常毒性检查法的限值。测定本品豚鼠腹腔和静脉给药的无毒反应剂量,采用豚鼠过敏试验的方法设定腹腔致敏和静脉过敏激发的剂量限值。结果:原有质量标准中,异常毒性检查项的限值修改为“取本品,加氯化钠注射液制成每1 mL中含科博肽2μg的溶液”,过敏反应检查项的限值修改为2μg/mL,致敏每只用0.5 mL,激发每只用1 m L。结论:为减少临床不良反应和确保质量标准的可行性,科博肽注射液的异常毒性和过敏试验检查限值设定为2μg/mL和2μg/mL。

国家评价性抽验盐酸莫西沙星氯化钠注射液的细菌内毒素和异常毒性质量控制研究

目的:对盐酸莫西沙星氯化钠注射液的安全性质量控制现状进行评价和研究。方法:对全国生产盐酸莫西沙星氯化钠注射液的15家生产企业进行抽样,依据其各自使用的标准进行检验,同时对涉及安全性的“细菌内毒素”和“异常毒性”项目进行拓展研究。分析其标准制定的合理性。结果:187批次的盐酸莫西沙星的依标检验,合格率为100%。但比较各企业使用的质量标准发现,其对细菌内毒素项目和异常毒性项目的要求存在较大差异。采用统一的更严格标准进行拓展检验后,187批次样品仍然全部合格。结论:盐酸莫西沙星注射液在安全性检查方面总体质量较好,建议将其安全性标准按国家药典委员会公示稿“盐酸莫西沙星氯化钠注射液”质量标准进行统一。

异常毒性检查法国内外药典之比较与思考

异常毒性有别于药物本身所具有的毒性特征，是指由生产过程中引入或其它原因所致的毒性。异常毒性检查法是采用动物实验检查异常毒性反应的方法，系将一定量的供试品给予动物，观察48h内小鼠出现的死亡情况，以判定供试品是否符合规定的一种方法。异常毒性检查为历版《中国药典》附录收载的方法。经查阅，本法在美国、欧洲、英国和国际药典中均有收载（日本药局方中没有收载），

放射性显像剂^(18)F-Fethypride在帕金森病动物模型中的异常毒性和急性毒性

目的探讨异常毒性实验和急性毒性实验条件下帕金森病显像剂18F-Fethypride临床应用的安全性。方法实验动物腹腔或尾静脉注射一定剂量的放射性显像剂18F-Fethypride,连续观察并记录给药后7 d内的中毒情况及死亡数量,并进行病理学分析。结果给药后7 d内,动物均健康存活,体重增长,病理学检查未见异常。结论放射性显像剂18F-Fethypride安全性好,毒性低。

重组乳酸乳球菌的异常毒性评价

[目的]评价重组乳酸乳球菌的异常毒性,为其制备黏膜免疫活载体疫苗及免疫型微生态制剂提供理论支持。[方法]给小白鼠腹腔注射不同剂量的表达金黄色葡萄球菌纤黏蛋白原凝集素A(ClfA)的重组乳酸乳球菌MG1363/pMG36c-clf A菌液,评价重组乳酸乳球菌的异常毒性。[结果]注射高、中、低剂量重组乳酸乳球菌液的各组小白鼠7 d内无一死亡,体重增长正常。[结论]重组乳酸乳球菌对机体未见异常毒性,适合制备黏膜免疫基因工程活载体疫苗和免疫型微生态制剂。

猪脾转移因子注射液异常毒性检查研究

本研究旨在建立猪脾转移因子(TF)的异常毒性检查方法,并对本发明专利TF制造技术进行工艺验证,按照现行《中国兽药典》附录中“异常毒性检查法”,通过小鼠动物模型建立异常毒性检查方法,对本课题组已授权国家发明专利技术所制备3批TF进行异常毒性检查,将TF以0.5 mL/只剂量经腹腔注入小鼠,3组共15只小鼠于腹腔注射后48 h内均健活,均未出现异常情况。结果显示,3批TF无异常毒性且异常毒性检查结果均符合现行《中国兽药典》规定。结果表明,本发明专利TF制造技术对异常毒性的控制效果良好,对TF的安全性提供了保证。

胞磷胆碱钠注射剂对小鼠异常毒性的影响

目的研究胞磷胆碱钠注射液对小鼠异常毒性的影响。方法参照《中国药典》2010版,附录XI C异常毒性检查法,按照尾静脉注射给药法试验,考察原料来源、灭菌工艺、杂质及渗透压对小鼠异常毒性的影响。结果不同企业的原料生产的胞磷胆碱钠注射剂均未使小鼠出现毒性反应症状及死亡;长时间的高温灭菌,高含量的杂质和高渗透压均可是小鼠出现毒性反应症状及死亡。结论胞磷胆碱钠注射液的异常毒性受到多种因素的影响,加强对生产工艺的控制非常必要。

细辛脑注射制剂异常毒性检查标准研究

目的测定细辛脑注射制剂静脉给药的小鼠LD50值,同时起草本品异常毒性检查标准。方法采用加权回归机率单位法(Bliss法)对小鼠静脉给药测定LD50值,同时按照《中国药典》2010年版要求确定异常毒性检查限值,起草异常毒性标准。结果测定细辛脑注射制剂的小鼠LD50为51.9-153.1 mg/kg,为标准中拟增加异常毒性检查项,异常毒性检查项的限值建议定为15 mg/kg,按此限值检查结果符合规定。结论细辛脑注射制剂毒性较大,各企业生产工艺不同毒性也差异较大,为减少本品临床使用不良反应的发生,应在其质量标准中增加异常毒性检查项。

葡萄糖依诺沙星注射液的异常毒性检查与体外溶血反应研究

目的:对葡萄糖依诺沙星注射液进行异常毒性检查和体外溶血反应研究,为其安全用药提供参考。方法:根据2015年版《中国药典》(二部)附录中"异常毒性检查法",使用小鼠进行葡萄糖依诺沙星注射液半数致死量(LD_(50))的测定和异常毒性限值的设定。根据2015年版《中国药典》(二部)附录中"溶血与凝聚检查法",使用兔血进行体外溶血和凝聚反应的研究。结果:测得葡萄糖依诺沙星注射液对小鼠的LD_(50)为248.9 mg/kg,其异常毒性检查项设定的限值为28.4 mg/kg,按此限值检查结果均符合相关规定。以临床最大剂量(0.2 g/100 mL)进行溶血与凝聚反应的检查结果均符合规定。结论:为减少临床不良反应和确保质量标准的可行性,葡萄糖依诺沙星注射液的异常毒性检查限值应设定为28.4 mg/kg。

试论异常毒性作为药品质量控制指标的合理性

异常毒性最初是一种确保复杂成分制剂生产工艺一致性及安全性的辅助检测手段,后来成为针对外源性毒性污染物的通用安全性检测项,曾在世界范围内被各国药典收载。由于该检测与药品质量、安全性之间的关联性受到质疑,各国药典逐渐在各论及通则中删除该检测项,目前仅《中国药典》保留异常毒性。由于该检测存在设定限值难以统一、给药体积及给药剂量不合理、结果易受干扰且缺乏明确的判定标准等试验原理及设计上的缺陷,导致其试验结果没有实际参考意义。基于对历史数据的回顾分析,国际监管机构及卫生组织对异常毒性有了更为科学的认知,并已逐渐形成统一的监管共识:严格的生产控制措施和有效的质量检测手段,比异常毒性检测更为重要;异常毒性检测结果或与产品质量及污染不具相关性;在异常毒性检查中使用大量动物不符合动物福利和"3R"原则。本文从科学角度试论异常毒性作为药品质量控制指标的合理性,并总结异常毒性修订的科学原则,希望能为我国监管机构、制药行业修订异常毒性相关内容提供思考角度。

注射用海参糖胺聚糖异常毒性和热原方法学研究

目的 建立注射用海参糖胺聚糖的异常毒性检查法和热原检查法。方法 参考《中华人民共和国药典》(2020年版)四部中《注射剂安全性检查法应用指导原则》,通过求得注射用海参糖胺聚糖静脉注射的半数致死量(LD50)及其95%可信限,确定异常毒性检查限值;对注射用海参糖胺聚糖进行热原检查的方法学研究。结果 本品静脉注射的LD50为189.4 mg·kg^(-1),95%可信限为239.0~139.8 mg·kg^(-1),取可信限下限(139.8 mg·kg^(-1))的1/4作为异常毒性检查限值,即小鼠尾静脉注射本品35 mg·kg^(-1)。取本品用氯化钠注射液配制成浓度为1.4 mg·mL^(-1)的溶液,按《中华人民共和国药典》(2020年版)四部通则1141异常毒性检查法依法检查,注射后全部小鼠状态正常,观察48 h无死亡;注射用海参糖胺聚糖用氯化钠注射液配制成1 mg·mL^(-1)的溶液,剂量按家兔体重注射2 mL·kg^(-1)(约为临床使用剂量的5倍),对细菌内毒素所致家兔体温升高无干扰作用。结论 可以采用35 mg·kg^(-1)剂量作为本品异常毒性检查限值对其进行检查;可以采用家兔法控制本品致热原,以2 mg·kg^(-1)剂量作为限值对其进行热原检查。

注射用甲磺酸加贝酯异常毒性及降压物质方法学研究

目的建立注射用甲磺酸加贝酯异常毒性及降压物质检查项,提高其临床用药安全。方法通过求得LD50及其可信限,确定其异常毒性检查法的限值。通过对注射用甲磺酸加贝酯与组胺对照品引起麻醉猫血压下降程度比较研究,确定降压物质检查法的限值。结果异常毒性检查项的限值定为65 mg/kg,降压物质检查项的限值定为1.0 mg/kg,按此限值检查结果符合规定。结论为减少本品临床使用的不良反应,应在质量标准中检查项中增加异常毒性和降压物质项目。

门冬氨酸鸟氨酸注射液异常毒性及降压物质方法学研究

目的建立门冬氨酸鸟氨酸注射液异常毒性及降压物质检查项,以保证其临床用药安全。方法通过求得LD50及其可信限,确定其异常毒性检查法的限值。通过对门冬氨酸鸟氨酸注射液与组胺对照品引起麻醉猫血压下降程度比较的研究,确定其降压物质检查法的限值。结果标准中拟增加异常毒性及降压物质检查项,异常毒性检查项的限值定为1.0 g·kg-1,降压物质检查项的限值定为按猫体重每1 kg静脉注射0.2 mL,按此限值检查结果符合规定。结论为减少本品临床使用不良反应的发生,应在其质量标准中增加异常毒性及降压物质检查项。

用药包材急性全身毒性检查法替代异常毒性检查法的可行性分析

目的:比较药品包装材料(药包材)异常毒性与急性全身毒性检查法,研究用急性全身毒性检查法代替异常毒性检查法的可能性。方法:对不同国家、地区的药典、法规和标准中急性全身毒性检查法和异常毒性检查法进行分析对比。在此基础上,选择93批不同类型药包材进行急性全身毒性和异常毒性检查并进行结果分析。结果:结合各国、地区对药包材急性全身毒性和异常毒性检查的要求,以及两者方法学之间的对比分析结果,急性全身毒性检查法具有更加广泛的适用性。结论:针对药包材急性毒性风险,特别是不断涌现的新型药包材产品,从生物学风险控制的角度出发,使用急性全身毒性检查法可以更加科学、合理地控制风险,用急性全身毒性检查法替代异常毒性检查法具有实际可行性。

刍议药包材的异常毒性检查和实验动物福利

目的研究2015版国家药包材标准(简称YBB标准)中异常毒性试验的变化,旨在关注实验动物福利。方法比较新旧YBB标准。结果发现2015版YBB标准除了滴眼剂瓶和聚乙烯/铝/聚乙烯复合药用软膏管外,其他塑料瓶和复合膜类均新增加了空白对照,而药用铝箔和硬片类、药用低密度聚乙烯膜、袋均未增加空白对照。结论药包材的异常毒性检查应按非生物制品试验,认为不需要设立空白对照。建议在相关的药包材标准修订时考虑舍去异常毒性试验的空白对照。

复方氨基酸(15)双肽(2)注射液异常毒性及降压物质方法学研究

目的:建立复方氨基酸(15)双肽(2)注射液异常毒性及降压物质检查项,以确保该品种的临床用药安全。方法:通过试验计算本品LD50及其95%可信限,并以此确定其异常毒性检查法的限值。比较注射本品与组胺标准品后所引起的麻醉猫血压下降程度,确定其降压物质检查法的限值。结果:在原有质量标准中拟增加异常毒性及降压物质检查项,异常毒性检查项的限值定为“取本品加氯化钠注射液制备成7倍的稀释液”,降压物质检查项的限值定为按猫体重每1 kg静脉注射0.5 mL,按此限值检查结果符合规定。结论:为保证其临床应用的安全,减少不良反应的发生,应在其原有质量标准中增加异常毒性及降压物质检查项。