慢性戊型肝炎的诊治进展

据世界卫生组织估计,戊型肝炎病毒(hepatitis E virus,HEV)每年全球约有2000万例的新发感染,可能导致超过300万例急性肝炎。我国是戊型病毒性肝炎(戊肝)高流行区,近年来戊肝发病人数已超过甲型病毒性肝炎(甲肝)。戊肝发病率从2010年的1.77/10万上升至2019年的2.02/10万。我国HEV感染途径主要为食源性感染。慢性HEV感染是指患者感染HEV后,血或粪便中病毒核酸持续阳性3个月以上,其多发生于免疫低下人群,并可能导致患者出现肝纤维化和肝硬化的快速进展。我国以HEV 4型感染为主,因此我国慢性戊肝患者感染的病毒也主要为HEV 4型。HEV感染诊断主要依据特异性HEV抗体或病原学指标。HEV感染筛查应着重关注基础肝病患者、育龄期妇女和老年人及免疫缺陷患者(如器官移植患者、血液肿瘤患者、HIV感染者)等。戊肝诊治中仍然存在很多问题,包括慢性戊肝患者肝纤维化快速进展的危险因素尚未明确;老年男性和孕妇感染HEV后易出现重症的机制有待研究;抗HEV药物筛选多为体外细胞模型的结果,治疗药物仍处于临床前研究阶段。今后应聚焦戊肝的发病机制研究,推动基础研究和临床研究的交叉、融合与转化,为慢性戊肝诊治的药物治疗提供更多有效方案。

戊型肝炎流行病学特征及疫苗研发进展

[背景]戊型肝炎是由戊型肝炎病毒(HEV)感染导致的急性传染病,是全球重要的公共卫生问题之一,全球每年约2000万人感染HEV.而接种疫苗是预防控制戊型肝炎最有效的途径.2012年由厦门大学联合厦门万泰沧海生物技术有限公司生产的全球首个HEV疫苗益可宁在中国上市,目前陆续已有多种不同类型HEV疫苗进入临床.[进展]本文主要系统梳理近年来国内外HEV的流行病学特征,其中在发展中国家HEV-1和HEV-2为优势基因型,在发达国家以HEV-3为主,少量HEV-4感染.针对HEV的基因组学以及蛋白结构特征进行系统回顾,并对处于临床阶段的两款HEV重组疫苗以及已上市的HEV疫苗益可宁的免疫原设计、临床结果进行系统分析比较.[展望]针对戊型肝炎全球流行暴发情况、HEV作用受体和致病机制、HEV疫苗接种后的卫生经济学效益等相关方向开展深入研究,将为科学防控戊型肝炎以及新一代HEV疫苗的研发提供重要依据.

肝移植受者戊型肝炎病毒感染

戊型肝炎病毒感染是急性病毒性肝炎的常见病因。近年来,戊型肝炎发病率呈上升趋势,逐渐成为世界范围内急性病毒性肝炎的重要病因。年龄、性别、免疫抑制强度、经济社会因素均是戊型肝炎病毒感染的危险因素。肝移植受者术后需长期应用免疫抑制药进行抗排斥反应治疗,处于免疫抑制状态,易感染戊型肝炎病毒且有引起肝纤维化及肝硬化的风险。因此,在临床工作中应重点关注肝移植受者,同时应进一步明确相关危险因素,以便辅助诊断和采取更严格的预防措施。本文根据现有文献对戊型肝炎病毒病原学特点以及肝移植受者戊型肝炎病毒感染的流行病学特征、临床表现、诊断及治疗进行综述,以期在临床上更好地对肝移植受者戊型肝炎病毒感染进行监测、治疗及预防,改善肝移植受者的预后。

戊型肝炎的肝外表现及其致病机制研究进展

[背景]戊型肝炎属于病毒性人畜共患传染病,由戊型肝炎病毒(HEV)引起,主要通过粪-口途径传播.HEV感染不仅可导致肝脏疾病,还可引起多种肝外表现,如神经系统疾病、泌尿系统疾病、血液系统疾病等.目前HEV相关的肝外表现机制研究主要关注HEV感染可能引发宿主的多种防御机制,或HEV可能在肝外组织中的复制,但确切的潜在病理生理学机制尚未得到充分证实.[进展]本文系统综述了HEV的肝外临床表现及其致病机制的研究进展.通过分析神经系统疾病(包括神经性肌萎缩症和脑膜脑炎等)、泌尿系统疾病(如肾小球肾炎)以及血液系统疾病(如血小板减少症)等HEV引发的肝外疾病相关流行病学特征及其临床表现,进一步总结了HEV感染与这些疾病之间的潜在联系和可能作用机制.[展望]尽管目前已取得一定的研究进展,但关于HEV感染与肝外疾病之间复杂关联的认识仍有限,未来研究需开展更多流行病学研究评估不同人群、不同基因型HEV感染对肝外疾病的影响,并深入探索HEV肝外疾病的致病机制,尤其是如何通过免疫介导机制或直接效应影响肝外器官.同时,基于研究结果发展有效的戊型肝炎及相关疾病的预防、诊断和治疗策略,以应对这一日益重要的公共卫生挑战.

武汉城市圈献血人群戊型肝炎病毒流行情况调查

目的了解武汉城市圈无偿献血人群戊型肝炎病毒(HEV)流行情况,为献血人群HEV筛查策略的制定提供数据支撑。方法随机收集2021年1—12月武汉城市圈内实施集中化检测的4个地区(鄂州、天门、仙桃、潜江)的献血者血液标本3329份,其中ALT正常的无偿献血者合格血样2737份(ALT正常组),ALT升高的血样592份(ALT升高组)。采用ELISA检测抗-HEV IgG、抗-HEV IgM和HEV Ag;采用Real-time PCR对ALT升高的血样和抗-HEV IgM阳性的ALT正常血样进行HEV RNA单人份检测。采用χ^(2)检验或Fisher精确检验来评估不同地区、不同ALT水平组抗-HEV IgG和抗-HEV IgM阳性率的差异。结果4个地区3329份血液标本的抗-HEV IgG、抗-HEV IgM和HEV Ag总阳性率分别为21.63%(720/3329)、1.29%(43/3329)和0%。不同地区献血者抗-HEV IgG阳性率有差异(P<0.05)。抗-HEV IgG阳性率最高的是天门29.44%(136/462),其次分别是潜江22.69%(236/1040)、仙桃22.66%(230/1015)、鄂州14.53%(118/812)。ALT升高组献血者抗-HEV IgG阳性率和抗-HEV IgM阳性率显著高于ALT正常组献血者(25.68%vs 20.75%,2.53%vs 1.02%,均为P<0.05)。ALT水平升高组的所有血样和抗-HEV IgM阳性的合格血样均未检测到HEV RNA。结论HEV在武汉城市圈献血人群中存在流行,但现症感染率极低,且不同地区抗-HEV抗体血清流行率存在差异。ALT升高献血者抗-HEV抗体流行率显著高于ALT正常献血者。

戊型肝炎病毒研究进展

戊型肝炎病毒(Hepatitis E virus, HEV)是一种单链、非包膜的RNA病毒,目前可分为8个基因型。作为一种人兽共患病原体,HEV能引起人的急性病毒性肝炎和动物的感染,其主要的传播途径为粪-口传播,也可通过输血和母婴传播。HEV主要在发展中国家流行,而欧美等发达国家也有散发的病例。目前,检测HEV的常用方法是实时荧光定量RT-PCR和酶联免疫吸附试验(ELISA),也有学者利用反转录重组酶聚合酶扩增(RT-RPA)和CRISPR系统等新型检测方法进行HEV检测。在药物治疗方面,可用利巴韦林、干扰素或多烯磷脂酰胆碱(PPC)等化合物治疗HEV引起的感染,也可使用中药单味或复方改善临床症状并作协同治疗。接种疫苗被认为是预防和控制HEV感染的有效手段,但目前仍无有效的HEV体外细胞培养系统,传统的灭活苗和减毒苗无法批量制备。当前HEV疫苗的研究方向主要有基因重组蛋白疫苗、DNA疫苗、联合疫苗和口服疫苗等。接种疫苗是预防戊型肝炎的重要措施,采用切断传播途径为主的综合性预防措施也可控制该病的流行。笔者主要通过对HEV的检测方法、药物治疗和疫苗免疫等方面的研究进展进行归纳和总结,并对HEV的防控研究进行展望,以期为HEV的预防与控制提供新的思路。

戊型肝炎病毒感染状态下兔粪便菌群的变化探究

本研究旨在探究HEV感染状态下兔粪便菌群的变化差异。本研究收集粪便HEV RNA阳性与阴性兔粪便各4份,分为P组(n=4,P1~P4)和N组(n=4,N1~N4),对粪便16S rDNA基因序列中的V3V4区域进行高通量测序,并对所得数据进行了生物信息学分析。α多样性及PCoA分析结果显示2组间的粪便菌群组成存在明显差异;与阴性对照组相比,HEV感染组的拟杆菌门、酸杆菌门、绿弯菌门等显著增多(P<0.05),瘤胃球菌属、拟杆菌属等丰度显著减少(P<0.05)。HEV感染后兔粪便菌群的构成、丰度等均存在一定差异,粪便菌群有可能成为HEV感染的潜在生物标志物。

戊型肝炎病毒核酸血液筛查的研究进展

戊型肝炎是一种戊型肝炎病毒(Hepatitis E Virus,HEV)感染后以肝脏损伤为主的急性传染病,主要经粪-口传播,好发于青壮年及中老年人,在孕妇及免疫抑制人群中危害较大。据世界卫生组织(World Health Organization,WHO)统计,全球每年约有2000万人感染HEV,其中约330万患者出现戊型肝炎症状。近期,通过血源传播而感染HEV的病例受到了广泛关注。经研究发现在全世界的无症状献血者中仅有0.013%~0.281%存在HEV病毒血症,但HEV在非常低的病毒血液浓度下同样具有传染性,并且迄今无特异的治疗药物和方法,所以对献血者进行HEV筛查是必要的。目前HEV筛查政策只在少数国家实施,包括普遍筛查和选择性筛查。而对献血者提供的血液,尚没有明确规定检测HEV感染的标志物。本综述主要通过对比国内外HEV的核酸血液筛查情况探讨其研究进展及必要性。

戊型肝炎病毒感染的实验室诊断研究进展

[背景]戊型肝炎病毒(hepatitis E virus,HEV),是全球范围内病毒性肝炎重要病原体之一.HEV感染可以导致急性、慢性戊型肝炎以及许多肝外症状.研究者们开发了HEV RNA、HEV抗原、HEV IgM和HEV IgG等多种实验室检测方法用于诊断HEV感染.[进展]不同HEV指标都有其独特的诊断价值,尤其是HEV抗原.HEV抗原检测的主要靶标为分泌型HEV抗原,而非传统的病毒衣壳蛋白.HEV抗原检测可用于急性与慢性HEV感染的检测,也可用于HEV感染后临床结局的预测以及区分急性与慢性HEV感染,尿液HEV抗原检测为HEV感染提供了一种无创的检测方式.HEV RNA检测在急性与慢性HEV感染以及出现肝外症状的人群中都具有重要的价值,被认为是HEV感染诊断的金标准.HEV IgM和HEV IgG分别是HEV近期感染和既往感染指标,持续时间较长,对HEV现症感染的指示较弱.[展望]随着检测技术的进步和检测新靶标的发现,HEV RNA和抗原作为现症感染的指标越来越受到重视,而HEV IgM和IgG血清学检测作为间接检测指标由于较成熟,商品化试剂较丰富,目前依然在临床检测中广泛使用.了解HEV感染的实验室诊断研究现状和发展动态,可为临床中HEV感染的诊断提供思路和参考.

戊型肝炎病毒感染调控宿主抗病毒信号通路的研究进展

先天免疫是抵御病毒感染的第一道防线。戊型肝炎病毒(Hepatitis E Virus,HEV)感染免疫健全人群导致急性自限性疾病,但免疫功能低下患者或孕妇感染HEV后会导致慢性化感染。HEV感染宿主细胞后,体内的模式识别受体(pattern recognition receptors,PRRs)将识别病毒基因组,进而诱导宿主多条抗病毒信号通路快速激活,使干扰素(Interferons,IFNs)和干扰素刺激基因(Interferon-stimulated genes,ISGs)表达,从而抑制病毒的复制。而HEV编码的蛋白参与了逃逸宿主的抗病毒先天免疫反应,抑制宿主细胞因子或趋化因子的产生,从而建立适宜病毒复制的环境。现将HEV感染对宿主信号通路的调控以及HEV逃逸宿主先天免疫的研究进行综述。

禽戊型肝炎病毒CaHEV-GDSZ01株ORF3蛋白的原核表达及其多克隆抗体的制备

旨在对禽戊型肝炎病毒的ORF3蛋白进行原核表达,并制备其多克隆抗体,为进一步研究aHEV ORF3蛋白生物学功能新型疫苗提供生物材料。通过RT-PCR方法扩增CaHEV-GDSZ01株ORF3基因,连接pET-32a(+)表达载体以构建重组原核表达质粒,并转化BL21(DE3)感受态细胞进行诱导表达;利用SDS-PAGE凝胶电泳分析ORF3蛋白的表达形式后进行纯化,并免疫新西兰白兔以获得兔抗ORF3蛋白多克隆抗体,利用间接ELISA试验检测多克隆抗体的效价,利用Western Blot试验和间接免疫荧光试验(IFA)检测多克隆抗体特异性。结果显示,成功构建了pET-32a-ORF3重组原核表达质粒,并通过原核表达系统成功诱导表达了27 ku不可溶性的aHEV ORF3重组蛋白;Western Blot试验和IFA试验结果显示,制备的多克隆抗体可以特异性识别ORF3蛋白,ELISA结果显示,多克隆抗体效价为1∶51 200。成功表达CaHEV-GDSZ01株的ORF3蛋白,并制备了其多克隆抗体。

戊型肝炎病毒跨物种传播和防控技术研究进展

戊型肝炎病毒(Hepatitis E virus,HEV)是一种主要通过粪-口途径传播的人兽共患病病原,被认为是引起人类急性肝炎的主要原因之一。HEV可被分为8种基因型,各基因型的分布与地域和工业化水平有关,其中HEV-3与HEV-4具有人兽共患的传播能力,能造成人类和各种动物宿主的感染。除人类外,猪是HEV最常见的宿主,随着研究的深入,发现HEV的宿主呈现多样性,包括牛、羊、鹿、兔和骆驼等多种动物,且各动物宿主之间存在跨物种传播的可能。HEV的跨物种传播是在人类和动物宿主频繁交流的过程中,通过适应性进化而形成的,受到宿主细胞受体和细胞因子的特异性差异限制。HEV基因重组有利于适应宿主的新毒株出现,也可能促进新的传播途径,从而促进HEV跨物种传播。通过对HEV传播途径的研究发现,基因型不同,传播途径也有所差异,而食用携带HEV的动物产品,特别是未煮熟的动物产品是造成人类感染HEV-3和HEV-4的主要原因。此外,水源的污染、职业暴露、输血与器官移植同样是HEV的重要传播途径。针对各种潜在的传播途径,可采取相关的防控手段对HEV进行预防,包括对动物食品进行充分的加热以灭活HEV、对水源进行消毒和净化、做好职业防护和疫苗注射等。为更好地了解和掌握HEV的流行规律,各地应加强对HEV的监测,并制定相关的防控策略。笔者从HEV病原学、跨物种感染和防控技术等方面进行综述,以期促进人们对HEV跨物种传播的深入认识并为HEV的防控提供参考。

RNA依赖性RNA聚合酶作为抗戊型肝炎病毒药物作用靶点的研究进展

戊型肝炎病毒(Hepatitis E virus,HEV)是造成急性肝炎最常见的原因之一。HEV基因组由5′非编码区、3个开放阅读框(ORF1、ORF2、ORF3)和3′非编码区组成,仅在HEV-1中发现了ORF4,并与ORF1重叠。各种编码蛋白在HEV的复制和感染中发挥着不同的作用,而HEV的复制是由ORF1编码的RNA依赖性RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase,RdRp)所介导的。HEV RdRp是由多个蛋白亚基组成的复合酶,具有7个保守基序,这些保守基序在RNA合成过程中发挥核苷酸识别、合成、延伸、修饰和稳定等作用,保证了RdRp的功能,在HEV的复制和转录中起到关键作用。因此,以RdRp作为抗HEV药物作用靶点的治疗方案具有很好的应用前景,是目前药物开发的一种主流思路。目前,已发现利巴韦林、索非布韦、2′-C-甲基胞苷(2CMC)等核苷类RdRp抑制剂和锌、GPC-N114等非核苷类RdRp抑制剂对HEV有较强的抑制作用,可作为潜在的抗HEV药物进行深入研究。笔者对HEV编码蛋白和HEV RdRp的结构与功能进行阐述,总结目前发现的对HEV有抑制作用的RdRp抑制剂,以期为HEV的药物开发提供一种新的思路。

二氢乳清酸脱氢酶抑制剂ASLAN003抗戊型肝炎病毒的研究

研究二氢乳清酸脱氢酶抑制剂ASLAN003对戊型肝炎病毒(HEV)复制的影响,为抗HEV治疗提供新型候选药物。用带有高斯荧光素酶的HEV复制子模型研究ASLAN003是否具有抗HEV作用,实时荧光定量PCR和间接免疫荧光检测ASLAN003对HEV RNA复制以及衣壳蛋白表达的抑制作用,细胞毒性试验和间接免疫荧光计算ASLAN003的半数毒性浓度(CC_(50))和半数抑制浓度(IC_(50))。结果表明,ASLAN003在0.2~50μmol/L浓度范围内能显著抑制HEV复制子在HEK 293T和Huh7细胞内的复制;ASLAN003在1μmol/L浓度能有效抑制HEV RNA复制,使其下降50%;在0.4μmol/L的浓度能够显著抑制衣壳蛋白ORF2的表达。通过对ASLAN003的细胞毒性和抑制HEV效果进行研究发现,其CC_(50)为294μmol/L,而IC_(50)为0.231μmol/L。说明ASLAN003能够有效抑制HEV复制,提示其可作为潜在抗病毒药物。

戊型肝炎病毒感染对肝细胞癌发生、发展影响的研究进展

肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)是原发性肝癌常见的病理类型之一,乙肝(Hepatitis B,HB)、丙肝(Hepatitis C,HC)与肝癌的发生、发展密切相关。目前,临床关于戊型肝炎病毒(Hepatitis E virus,HEV)与肝癌的发生、发展的相关性尚不清楚。近年来,由HEV导致的戊型病毒性肝炎(Hepatitis E,HE)的发病率呈逐年上升的趋势,严重影响患者生命健康。HEV在机体内持续感染和复制,导致慢性肝炎,增加肝纤维化、肝硬化的发病风险,与HCC的发生、发展具有相关性。目前,HEV导致HCC的观点尚存在争议,本研究对HEV感染与HCC发生、发展的相关性进行综述。

黑龙江省2004-2020年戊型肝炎流行病学特征分析

目的:了解黑龙江省2004—2020年戊型肝炎发病情况,分析戊型肝炎流行特征。方法:利用中国法定传染病报告系统中的发病数据,运用描述流行病学方法,比较不同地区、年龄和职业人群的发病情况。结果:2004—2020年黑龙江省共报告戊型肝炎病例7452例,年发病率为1.15/10万,发病率逐年降低。50~55岁为发病高峰年龄。男性发病多于女性,男女性别比为3.2∶1,职业以家务、待业人员及农民为主。结论:黑龙江省戊型肝炎发病率呈下降趋势,戊肝防控取得显著成效。

50例老年戊型肝炎临床特点与血清学特征分析

目的 探讨老年戊型病毒性肝炎的临床特点及血清学特征。方法 比较50例老年戊型病毒性肝炎病人(老年组)和50例中青年戊型病毒性肝炎病人(中青年组)的临床特征及血清生化指标差异。结果 老年组肝衰竭、皮肤瘙痒、合并症和并发症的发生率及住院时间、病程等均高于中青年组,但发热的发生率低于中青年组(P<0.01)。治疗前,老年组总胆红素(TBiL)、肌酐(Cr)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶原时间国际标准化比值(INR)均高于中青年组(P均<0.05),而ALT、血清白蛋白(ALB)水平均低于中青年组(P均<0.05)。治疗后,2组病人TBiL、ALT、AST、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GGT)、碱性磷酸酶(AKP)水平均较治疗前显著降低,ALB水平较治疗前明显升高(P均<0.05),且中青年组TBiL、AKP、PT、INR水平降低更为明显(P均<0.05)。结论 老年戊型病毒性肝炎病人皮肤瘙痒更显著,黄疸程度深,低蛋白血症多见,肝衰竭发生率高,合并症和并发症多见,病程延长,恢复缓慢,多数病人预后良好。

甲型肝炎病毒和戊型肝炎病毒免疫球蛋白抗体与肝功能指标表达水平

目的探究甲型肝炎病毒(HAV)和戊型肝炎病毒(HEV)、免疫球蛋白M(IgM)抗体与肝功能指标的相关性。方法收集甲型病毒性肝炎、戊型病毒性肝炎患者为研究对象,测定纳入者HAV-IgM抗体、HEV-IgM抗体和肝功能指标。依据患者病毒-IgM抗体检测结果,将其分为抗体阴性组和阳性组。比较两组肝功能指标表达水平。结果与病毒-IgM抗体阴性组比,抗体阳性组血清AST、ALT、AST/ALT、DBIL、TBIL、TBA水平升高(P<0.05),且病毒-IgM抗体强阳性表达者血清AST、ALT、AST/ALT、DBIL、TBIL、TBA水平高于病毒-IgM抗体中度强度表达者和病毒-IgM抗体弱度表达者,病毒-IgM抗体中度表达者血清水平高于病毒-IgM抗体弱度表达者(P<0.05)。结论HAV-IgM抗体和HEV-IgM抗体阳性,甲型病毒性肝炎和戊型病毒性肝炎患者更易出现肝功能损伤,且病毒-IgM抗体表达强度越高,肝损伤越严重。

戊型肝炎病毒感染对孕妇及妊娠结果的影响

目的探讨妊娠期感染戊型肝炎病毒(HEV)的临床表现、生化特征及其对妊娠结局的影响。方法回顾性分析2017年2月至2020年12月于我院就诊的72例妊娠合并HEV感染孕妇与56例同妊娠孕期的未感染孕妇的临床资料,探究HEV感染与孕妇妊娠并发症、妊娠结局和新生儿健康情况的关系。结果妊娠期糖尿病和妊娠高血压综合征是HEV感染孕妇的主要并发症,发生率分别为8.3%和5.6%;HEV感染孕妇的并发症发生率高于未感染孕妇(χ^(2)=5.428,P=0.020)。HEV感染孕妇发生不良妊娠结局率为34.7%,高于未感染孕妇(14.3%),差异有统计学意义(χ^(2)=8.296,P<0.01)。HEV感染孕妇的谷草转氨酶(AST)在中孕期和晚孕期均明显高于未感染孕妇,而直接胆红素(DBIL)在晚孕期明显低于未感染孕妇(t值分别为2.199、2.448、-2.449,P<0.05);合并整个孕期后,两组孕妇的中性粒细胞比例(NEUT%)、谷丙转氨酶(ALT)、AST均有统计学差异(t值分别为2.722、2.128、3.302,P<0.05)。结论HEV感染在不同程度上可影响妊娠并发症的发生和新生儿结局,对于戊肝的筛查与防治需要引起足够的重视。

慢性戊型肝炎临床管理的最新研究进展

既往认为戊型肝炎病毒(HEV)感染仅能引起急性肝炎,自2008年在移植患者中发现慢性戊型肝炎,改变了我们对这个病毒的认识,特定基因型的HEV可以在免疫缺陷人群中导致慢性感染.近年来,慢性HEV感染流行病学、传播途径、病理生理机制、临床特点和诊治领域得到了更多的完善和补充.然而仍存在很多挑战,尤其是疾病预防和提高临床预后方面.本文旨在更新慢性戊肝患者的临床管理策略并讨论未来科学研究方向及有效治疗方案.