小鼠胫骨骨皮质损伤修复过程中成纤维生长因子受体的表达

目的观察小鼠胫骨骨皮质损伤修复过程中成纤维生长因子受体(fibroblast growth factor receptors,FGFRs)的表达变化。方法通过建立小鼠胫骨骨皮质损伤模型,在组织学水平观察皮质损伤后愈合情况,同时提取损伤后3、7、14、21 d 4个时相点损伤部位新生骨痂组织RNA,采用定量PCR检测FGFRs及骨形成标记分子核结合因子al(Cbfa1)、骨钙素(OC)、骨桥蛋白(OP)等mRNA的动态表达谱。结果骨皮质损伤后第7天,小鼠骨髓腔有新生骨组织出现,到第21天,皮质骨缺损处出现新的板层骨结构。Cbfa1、OP的mRNA表达水平在骨皮质损伤后早期即迅速升高,OC则在修复阶段中后期表达升高。FGFR1、2在损伤后迅速升高,于第3天达到峰值(2.09±0.25,1.82±0.15,P<0.01),然后逐渐回落;FGFR3于损伤后7 d达到峰值(3.61±0.52,P<0.01).14 d稍有回落,在第21天时则又显著升高(P<0.01)。结论伴随着骨皮质损伤后成骨细胞分化标记基因的表达升高,FGFR1、2、3的mRNA表达水平在皮质损伤后早期即显著升高,并持续高表达到愈合晚期阶段。提示FGFRs参与调节骨皮质损伤后的骨再生过程。

成纤维生长因子受体在非小细胞肺癌中的研究进展

肺癌严重威胁人类的健康,近年来肺腺癌的治疗方式取得了巨大的进展,许多靶向治疗药物已广泛应用于临床并不同程度的使患者受益。而肺鳞癌中表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突变以及ALK融合基因发生率低,使用吉非替尼及克唑替尼等酪氨酸激酶抑制剂治疗有效率低。一直以来成纤维生长因子(fibroblast growth factor,FGF)通路的异常被认为与肿瘤的增殖、血管生成等方面密切相关,近年越来越多的研究发现非小细胞肺癌中存在成纤维生长因子受体1(fibroblast growth factor receptor 1,FGFR1)基因扩增,体外及体内实验发现阻断FGF通路可降低肿瘤细胞的增殖、抑制远处转移、逆转靶向治疗耐药。本文就FGFR在非小细胞肺癌中的表达以及作为治疗靶点的前景作一综述。

沉默成纤维生长因子受体4基因对宫颈癌Hela细胞生物学特性的影响

目的:探讨沉默成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)对宫颈癌Hela细胞生长、转移以及顺铂(DDP)化疗敏感性产生的影响。方法:培养宫颈癌Hela细胞系并分为5组:空白对照组、阴性对照组、FGFR4-siRNA组、DDP组和FGFR4-siRNA+DDP组,设计合成靶向FGFR4的siRNA转染FGFR4-siRNA组和FGFR4-siRNA+DDP组细胞,而后对DDP组和FGFR4-siRNA+DDP组加入化疗药物DDP(10ug/mL)。分别于培养24h、48h和72h后MTT法检测各组细胞生长抑制率,流式细胞仪检测凋亡率;PCR检测FGFR4以及肿瘤细胞生长、转移相关基因VEGF和MMP2的mRNA水平,Western blot检测其蛋白表达水平。结果:沉默FGFR4基因后,与对照组相比,FGFR4-siRNA组细胞增殖活性下降,生长抑制率和细胞凋亡率上升,FGFR4几乎不表达,VEGF和MMP2表达水平下降;FGFR4-siRNA+DDP组细胞生长抑制率和凋亡率高于FGFR4-siRNA组和DDP组,FGFR4几乎不表达,VEGF和MMP2表达水平均低于FGFR4-siRNA组和DDP组。结论:沉默FGFR4基因的表达能够抑制宫颈癌细胞生长,促进细胞凋亡和提高对顺铂的化疗敏感性,下调VEGF和MMP2的表达抑制癌细胞的侵袭转移能力,可以作为宫颈癌新的靶向治疗目标之一。

成纤维生长因子受体1在乳腺癌中的研究进展

成纤维生长因子受体(fibroblast growth factor receptors,FGFRs)是肿瘤形成中涉及的多个分子之一,并在细胞增殖、血管生成和迁移中发挥重要作用。文中回顾FGFR信号通路在乳腺癌中的作用、与发病风险和预后的相关性及FGFRs作为乳腺癌潜在治疗靶点的作用,讨论了靶向FGFR1在临床试验中的多种治疗策略。

小鼠破骨细胞诱导及成纤维生长因子受体表达检测

目的:检测成纤维生长因子受体(fibroblast growth factor receptors,FGFRs)在小鼠破骨细胞中的表达情况,为探讨FGFRs对破骨细胞的直接调控作用奠定基础。方法:采用巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony stimulating factor,M-CSF)和破骨细胞分化因子(receptor activator of nuclear factor-Bligand,RANKL)诱导小鼠骨髓单核细胞分化为破骨细胞。提取细胞总RNA后经逆转录获得小鼠破骨细胞cDNA,根据FGFRs基因编码区序列设计的引物进行PCR扩增并对PCR扩增产物进行测序。为进一步验证转录水平的结果,提取细胞总蛋白电泳后进行免疫印迹实验。结果:诱导5d后可见TRAP(+)多核细胞出现,小鼠破骨细胞在转录水平和翻译水平均只可检测到FGFR1和FGFR3基因的表达产物。结论:M-CSF和RANKL可成功诱导出小鼠破骨细胞,FGFR1和FGFR3基因在小鼠破骨细胞中均有表达。

胃癌碱性成纤维生长因子受体的表达与微血管密度的关系及其临床意义

目的探讨碱性成纤维生长因子受体(bFGFR)与胃癌血管形成以及临床意义。方法选择71例手术切除的胃癌标本为观察组,29例胃癌旁标本为对照组,应用免疫组织化学方法检测组织中bFGFR表达和微血管密度(MVD)。结果bFGFR在胃癌组及对照组中的阳性率分别为50.7%、17.2%,差异有显著性(P<0.01),bFGFR的表达与肿瘤的TNM分期、浸润深度、淋巴及远处转移呈正相关(P<0.05或P<0.01),与肿瘤大小、组织分型、分化程度无关(P>0.05);胃癌组和对照组的MVD分别为45.2±15.2和35.1±5.0,有显著性差异(P<0.05);MVD与肿瘤的TNM分期、浸润深度、淋巴及远处转移有密切相关(P<0.01或P<0.05);胃癌组织中bFGFR阳性的微血管密度高于阴性者,有显著差异(P<0.05)。结论胃癌组织中bFGFR和MVD表达增高,二者可作为胃癌浸润、转移的重要判断指标。

成纤维生长因子受体信号通路与横纹肌肉瘤上皮间叶转化

横纹肌肉瘤是起源于骨骼肌的间叶源性肿瘤,常发生于15岁以下的儿童和青少年。由于不同类型横纹肌肉瘤的组织学特征、发病年龄、部位和预后各具差异,迄今为止横纹肌肉瘤的分子机制仍不明确。近年来,关于其分子机制的研究主要集中于关键基因和信号通路等方面,研究发现成纤维生长因子受体信号通路与横纹肌肉瘤的生长及转移密切相关,在多数上皮源性肿瘤中已证实上皮间叶转化促进了肿瘤增生与转移,因此笔者提出在横纹肌肉瘤中上皮间叶转化可能通过成纤维生长因子受体信号通路促进肿瘤增生和转移的假设,结合成纤维生长因子受体信号通路和上皮间叶转化来试着解释横纹肌肉瘤的发生、发展,以期为其治疗和预后评估提供一定的帮助。

miR-7-5p通过靶向抑制成纤维生长因子受体4影响胆囊癌细胞的增殖和迁移

目的:探讨miR-7-5p对胆囊癌细胞增殖和迁移的影响及作用机制。方法:选取胆囊癌细胞GBC-SD,检测miR-7-5p和成纤维生长因子受体4(FGFR4)表达情况;通过TargetScan数据库检索调控FGFR4的miRNA,并用双重荧光素酶基因检测系统检测FGFR4与miR-7-5p结合情况;通过慢病毒将miR-7-5p转染GBC-SD细胞,检测FGFR4、miR-7-5p mRNA和FGFR4蛋白表达,MTT检测细胞活性,Transwell检测细胞侵袭。结果:在GBC-SD细胞中miR-7-5p低表达且FGFR4高表达(P<0.05);TargetScan预测FGFR4特异结合miR-7-5p,并在双重荧光素酶基因检测系统得到验证;GBCSD细胞慢病毒转染miR-7-5p后,FGFR4 mRNA和蛋白表达水平下调,细胞增殖率下降,穿膜细胞数减少,差异有统计学意义(P<0.05);沉默miR-7-5p后,FGFR4 mRNA和蛋白表达水平上升,细胞增殖率升高,穿膜细胞数增加,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:miR-7-5p通过靶向抑制FGFR4而抑制胆囊癌细胞的增殖和迁移。

靶向成纤维细胞生长因子受体1信号改善类风湿关节炎的骨破坏

背景:尽管科研人员已注意到成纤维细胞生长因子受体1在类风湿关节炎骨破坏中展现出巨大潜力,但尚未有学者对成纤维细胞生长因子受体1在类风湿关节炎骨破坏中的研究进展作全面综述。目的:通过查阅国内外相关文献,综合分析成纤维细胞生长因子受体1在类风湿关节炎骨破坏中的机制。方法:以“成纤维细胞生长因子受体1,类风湿关节炎,骨破坏,骨细胞,成骨细胞,破骨细胞,软骨细胞,巨噬细胞,滑膜成纤维细胞,T细胞,血管内皮细胞”为检索词检索中国知网数据库,以“fibroblast growth factor receptor 1,rheumatoid arthritis,bone destruction,osteocytes,osteoblasts,osteoclasts,chondrocytes,macrophages,synovial fibroblasts,T cells,endothelial cells”为检索词检索PubMed数据库,检索时间范围重点为1992年4月至2024年1月。通过阅读文献题目、摘要及全文,根据纳入与排除标准进行筛选,最后纳入82篇文献进行综述。结果与结论:成纤维细胞生长因子受体1广泛表达于骨组织相关细胞,包括骨细胞、成骨细胞、破骨细胞等,可以通过调控这些细胞的功能来影响骨重塑过程和维持骨稳态,促进类风湿关节炎骨破坏的发生和发展。成纤维细胞生长因子受体1还可以在滑膜成纤维细胞和巨噬细胞中参与炎症反应,在内皮细胞中调控滑膜血管生成,从多个方面促进骨破坏。成纤维细胞生长因子受体1可能是类风湿关节炎骨破坏的一个重要参与因素,为进一步研究类风湿关节炎治疗靶点提供依据。

成纤维细胞生长因子受体1 抑制剂对胶原诱导关节炎模型大鼠骨破坏的影响

背景:课题组前期的研究表明靶向成纤维细胞生长因子受体1(fibroblast growth factor receptor 1,FGFR1)可能是治疗类风湿性关节炎的有效靶点。目的:探讨FGFR1抑制剂(PD173074)对胶原诱导关节炎模型大鼠骨破坏的影响。方法:将25只雌性SD大鼠随机分为5组,正常对照组、模型组、甲氨蝶呤组、PD173074低剂量组、PD173074高剂量组。除正常对照组外,其余各组大鼠建立Ⅱ型胶原诱导关节炎模型。造模成功后正常组及模型组大鼠腹腔注射无菌PBS,甲氨蝶呤组药物注射剂量为1.04 mg/kg,PD173074低剂量组和高剂量组药物注射剂量分别为5,20 mg/kg,1次/周。给药4周后取材,观察大鼠临床症状以及关节肿胀情况,踝关节Micro-CT三维重建及分析,观察踝关节病理变化,检测关节周围血管生成情况及核因子κB受体活化因子配体的表达,检测关节滑膜中p-FGFR1、血管内皮生长因子A、抗酒石酸酸性磷酸酶的表达,观察肝、脾、肾病理变化并计算肝、脾、肾指数。结果与结论:①PD173074能够减轻模型大鼠踝关节临床症状及关节肿胀,延缓骨质丢失,改善骨结构,减轻关节滑膜侵袭以及软骨骨侵蚀,降低关节周围破骨细胞数量,抑制关节滑膜组织中的血管生成,降低核因子κB受体活化因子配体的表达,抑制FGFR1磷酸化蛋白、抗酒石酸酸性磷酸酶和血管内皮生长因子A的蛋白表达。②大鼠肝、脾、肾病理观察表明经过PD173074治疗后无明显的毒副作用。③研究证明了FGFR1抑制剂能够延缓Ⅱ型胶原诱导关节炎模型大鼠关节炎症及骨破坏的进展,并抑制血管的生成。初步验证了PD173074在Ⅱ型胶原诱导关节炎模型中的治疗作用,其可能是通过抑制FGFR1磷酸化发挥作用,为寻找类风湿性关节炎新的治疗靶点提供了方向。

孕妇血清成纤维细胞生长因子4和成纤维细胞生长因子受体4水平与妊娠期糖尿病发生风险的相关性研究

目的探讨血清成纤维细胞生长因子4(FGF4)、成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)水平与妊娠期糖尿病发生风险的相关性。方法选取2019年1月至2021年1月宁德师范学院附属宁德市医院收治的妊娠期糖尿病病人94例为研究组,另外选取同期在该院定期进行产检的健康孕妇94例为对照组。收集病人的一般临床资料,酶联免疫吸附测定检测血清FGF4和FGFR4水平,血糖分析仪检测糖代谢指标水平。采用Pearson法分析血清FGF4与FGFR4的相关性及二者与糖代谢指标的相关性,多因素logistic回归分析妊娠期糖尿病发生的影响因素;受试者操作特征曲线(ROC曲线)分析血清FGF4和FGFR4对妊娠期糖尿病发生的预测价值。结果研究组血清FGF4(186.45±34.87)ng/L高于对照组(149.83±29.90)ng/L(P<0.05);研究组血清FGFR4(194.28±41.59)ng/L高于对照组(168.92±37.55)ng/L(P<0.05)。研究组病人空腹血糖、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹胰岛素(FINS)与胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)均显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。经Pearson相关性分析发现,妊娠期糖尿病病人血清FGF4与FGFR4水平呈正相关(P<0.05),血清FGF4、FGFR4与空腹血糖、2 hPG、HbA1c、FINS及HOMA-IR均呈正相关(P<0.05)。logistic回归分析结果显示,FGF4、FGFR4、空腹血糖和HOMA-IR是妊娠期糖尿病发生的独立危险因素(P<0.05)。血清FGF4、FGFR4单独及联合预测妊娠期糖尿病发生的AUC分别为0.80、0.75和0.88,灵敏度分别为85.11%、61.70%和82.98%,特异度分别为60.64%、77.66%和80.85%;二者联合的预测效能显著优于FGF4、FGFR4各自单独预测(Z_(FGF4-联合)=3.33、Z_(FGFR4-联合)=4.37,P<0.05)。结论妊娠期糖尿病病人血清FGF4和FGFR4水平高表达,与糖代谢指标均呈正相关,对妊娠期糖尿病病人具有一定的预测价值,临床应用价值较大。

成纤维细胞生长因子2对胎鼠肾小体发育的影响

目的观察成纤维细胞生长因子2(FGF2)对体外培养胚龄12.5 d(E12.5 d)胎鼠肾组织发育的影响,从而探求它与肾小体发育的关系。方法E12.5 d的胎鼠肾组织分别用0,25,100,200,400 ng/mL FGF2体外培养,培养2,4,6 d后HE染色观察肾组织中肾小体的发育情况;免疫组织化学染色结合体视学对不同浓度FGF2体外培养肾组织中各期肾小体成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)的表达进行半定量分析。结果E12.5 d胎鼠肾组织在体外培养过程中有类似在体的发育过程,经FGF2培养后,可见发育不同阶段的肾小体增多。免疫组织化学染色和体视学结果显示经与0 ng/mL FGF2比较,25,100,200,400 ng/mL FGF2体外培养后,肾组织中FGFR1的表达显著升高(P<0.05),但4个浓度间差异无统计学意义。结论推测在肾脏的发育过程中,FGF2主要通过与FGFR1结合从而促进间充质细胞的聚集和肾小体的发育。

成纤维细胞生长因子在阿尔茨海默病中的作用机制

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是最常见的神经退行性疾病,目前发病群体已呈现年轻化趋势,多数患者一旦发病,认知功能将呈进行性减退,给社会和家庭带来沉重负担。研究表明,成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)可通过多种机制参与AD的发病过程。本文就FGF在AD中的作用进行综述,以期为阐明AD的发病机制及早期诊断提供新思路。

特异性阻断成纤维细胞生长因子受体信号抑制肝星状细胞激活改善小鼠肝纤维化

目的:研究成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号阻断对四氯化碳(CCl_(4))诱导小鼠肝纤维化的作用及其机制。方法:腹腔注射CCl_(4)诱导小鼠肝纤维化模型,给予FGFR抑制剂AZD4547处理,比较给药前后小鼠肝脏质量、血清谷丙转氨酶(ALT)、血清谷草转氨酶(AST)变化;组织学染色分析肝脏胶原沉积、纤维化水平、肝脏炎症及肝星状细胞(HSCs)活化程度等变化;同时采用荧光定量PCR(qPCR)检测肝组织纤维化相关基因α-SMA、Col1a1的mRNA表达水平。选取人HSCs细胞株LX-2给予肿瘤坏死因子α(TNFα)诱导炎症模型,免疫荧光染色比较AZD4547处理前后Vimentin表达情况,透射电镜观察不同处理组细胞超微结构变化,JC-1染色检测线粒体膜电位,分析细胞中脂联素(ADN)mRNA和蛋白表达,蛋白质印迹(Western blot)法检测JNK和AMPK的磷酸化水平。结果:FGFR抑制剂处理不影响模型小鼠肝功能,但是可显著改善CCl_(4)诱导的肝纤维化和组织炎症反应(P<0.05),减少HSCs活化(P<0.05),损伤部位的ADN可参与补偿性保护作用(P<0.05)。同时FGFR抑制剂明显逆转TNFα诱导的HSCs形态及超微结构变化,缓解LX-2线粒体功能障碍,负反馈刺激细胞中ADN表达增加(P<0.05)及AMPK活化(P<0.05)。结论:FGFR信号阻断能够减轻肝纤维化,其机制可能与抑制HSCs炎症反应及活化有关。

成纤维生长因子受体1通过控制微小RNA let-7b表达调节内皮细胞线粒体生源的作用研究

目的探索成纤维生长因子受体l（fihrohlast growth factor receptor1，FGFRl）在调控内皮稳态时对上游分子N-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸（N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline、AcSDKP）的影响和下游微小RNAlet-7（microRNA let-7、miR let-7）的诱导作用及与内皮细胞线粒体生源的关系，以期最终研究FGFR1在内皮稳态中的调控作用。方法下调FGF／FGFRl信号通路，蛋白质印迹（Western印迹．WB）法和细胞免疫荧光（Immunofluorescence staining）技术检测线粒体融合蛋白MFN2（mitofusin-2）、OPA1（optic atrophy protein1）和分裂蛋白DRP1（dynamin-related protein-1）的表达；应用线粒体染色（MitoTraker Green）检测线粒体的生成；运用实时荧光定量核酸扩增（Real-time Quantitative PCR、qPCR）检测技术检测microRNA let-7的表达。结果FGFRl通过诱导microRNA let-7b一5p的生成促进AcSDKP维持线粒体的生源；AcSDKP修复细胞因子复合物Triple（TGF-β2、IL-1β和TNF-α）所引起microRNA let-7b-5p表达抑制与线粒体的生成密切相关；抑制microRNA let-7b-5p的表达后，AcSDKP失去促进线粒体生成的作用：上调microRNA let-7b-5p的表达后，可修复内皮细胞中因FGF／FGFRl底物FRS2（fibroblast growth factor receptor substrate）沉默所致通路缺失所致的线粒体生成障碍。结论FGFRl通过上调microRNA let-7b-5p的表达，促进线粒体的生成，从而在内皮细胞的稳态中起着十分重要的作用。

乐伐替尼对甲状腺癌SW579细胞放射敏感性及血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子受体表达的影响

目的:探究乐伐替尼对甲状腺癌SW579细胞放射敏感性以及对血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)及其受体(bFGFR)表达的影响。方法:体外培养甲状腺癌SW579细胞,筛选最佳放射剂量,取培养至对数生长期的SW579细胞分为对照组(常规培养SW579细胞)、放射组(使用4 Gy X射线照射SW579细胞)、乐伐替尼低(在含SW579细胞的培养基中加入5μmol/L的乐伐替尼后,再使用4 Gy X射线照射SW579细胞)、高(在含SW579细胞的培养基中加入10μmol/L的乐伐替尼后,再使用4 Gy X射线照射SW579细胞)浓度组,培养48 h后。检测SW579细胞存活率、细胞凋亡率和细胞中B细胞淋巴瘤-2相关X(Bax)、B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)、活化胱天蛋白酶3(Cleaved caspase-3)、VEGF、bFGF、bFGFR蛋白表达。结果:随着放射剂量的升高,SW579细胞存活率依次降低(均P<0.05),选取4 Gy X射线进行后续实验;与对照组相比,放射组、乐伐替尼低、高浓度组SW579细胞存活率、Bcl-2、VEGF、bFGF、bFGFR蛋白表达依次降低(均P<0.05),细胞凋亡率、Bax、Cleaved caspase-3蛋白表达依次升高(均P<0.05)。结论:乐伐替尼能增强SW579细胞的放射敏感性,其机制可能与抑制VEGF、bFGF、bFGFR蛋白表达有关。

成纤维生长因子受体1基因剪接突变导致卡尔曼综合征1例

本文报道1例29岁患者的临床表现、生化检验、影像学资料,以及患者父母的临床表现进行分析成纤维生长因子受体1(FGFR1)基因失活突变导致卡尔曼综合征(KS)患者的致病基因和临床特点,增加对此疾病发病机制的认识。抽取患者及其父母外周静脉血,提取基因组DNA,同时提取患者和父亲血mRNA,逆转录为cDNA后行二代测序。分析患者与父亲表型不同的原因。结果显示(1)根据患者临床表现和促性腺激素、睾酮水平降低的实验室检查结果,确诊KS,患者父母均正常;(2)患者FGFR1存在剪接位点突变(c.359-1G>A),突变来自父亲,但父亲性腺轴功能正常,突变为首次报道;(3)患者FGFR1转录本缺失第4外显子,而患者父亲FGFR1转录本正常;(4)促性腺激素释放激素(GnRHa)脉冲治疗效果好,用药后有精子产生。总之,FGFR1基因剪接位点突变导致KS,文献罕有报道。现将诊治经过报道如下。

抗成纤维细胞生长因子及其受体信号通路药物在肿瘤治疗中应用的研究进展

成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是一种受体酪氨酸激酶(RTK),与其配体成纤维细胞生长因子(FGF)相结合,激活下游的信号转导通路,参与调控细胞的正常生理活动。当FGFR基因发生扩增、突变或者融合等异常改变时,就会导致下游细胞信号通路的异常激活,促进细胞的增殖、迁移、侵袭及上皮-间质转化,进而促进肿瘤的发展。同时,FGFR在多种肿瘤中均呈高表达,因此FGF/FGFR可作为肿瘤治疗的重要靶点。根据药物作用机制,可以将抗FGFR信号通路药物分为两大类,分别为FGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和阻断FGF/FGFR的单克隆抗体。目前,已有多种针对FGF/FGFR的靶向药物进入临床试验阶段,在肿瘤治疗中取得较好的临床效果,有的靶向药物获批用于临床肿瘤的治疗,为肿瘤的精准治疗带来了新的曙光。

接受根治性肝切除术治疗的肝内胆管细胞癌患者肿瘤组织成纤维细胞生长因子受体2表达及其临床意义探讨

目的探讨接受根治性肝切除术治疗的肝内胆管细胞癌(ICC)患者肿瘤组织成纤维细胞生长因子受体2表达及其与预后的关系。方法2017年3月~2022年4月我院诊治的ICC患者56例,均接受肝叶切除术治疗,随访1年。采用免疫组化法检测肿瘤组织FGFR2表达。采用单因素和多因素Logistic回归分析影响无病生存期(DFS)的因素。结果本组肿瘤组织FGFR2阳性15例(26.8%),阴性41例(73.2%);FGFR2阳性组发生微血管侵袭比例为66.7%,显著高于FGFR2阴性组的29.3%(P<0.05);FGFR2阳性组血清CEA水平为5.9(1.3,55.2)ng/mL,显著高于FGFR2阴性组【2.2(0.5,26.4)ng/mL,P<0.05】;术后随访1年,FGFR2阳性组1 a DFS为33.3%,显著低于FGFR2阴性组的58.5%(P<0.05);多因素分析发现,最大肿瘤直径、肿瘤部位和FGFR2阳性表达是影响患者预后的独立危险因素(P<0.05)。结论FGFR2高表达可能是ICC患者术后肿瘤复发的危险因素,针对这类患者有必要采取更加科学的随访计划和管理措施。

基于机器学习的成纤维细胞生长因子受体激酶抑制剂虚拟筛选模型

目的:构建基于机器学习的高效成纤维细胞生长因子受体(FGFR)激酶抑制剂虚拟筛选模型。方法:收集公共数据集BindingDB中的FGFR激酶抑制剂;用RDkit计算分子描述符表征化合物分子用以数据输入;采用随机森林和支持向量机两种机器学习算法建立虚拟筛选模型,用准确率、精准率、召回率、受试者工作特征曲线下面积(AUC)四个指标对模型进行评价;使用随机森林模型对1 300万个化合物进行初步筛选;随后依次用Autodock Vina和Glide方法进一步筛选FGFR1激酶抑制剂;用分子动力学模拟对虚拟筛选得到的化合物进行分析。结果:构建的随机森林模型和支持向量机模型的准确率、精准率、召回率和AUC等评价指标有良好表现,随机森林模型的准确率和AUC分别可达0.878和0.952,随机森林模型可以用来作为FGFR激酶抑制剂的虚拟筛选模型。将随机森林模型用于大通量虚拟筛选获取高活性先导化合物,筛选所得3个最优化合物与FGFR1激酶的分子对接和分子动力学分析显示,在氢键、结合自由能、疏水作用与阳性药物AZD4547有较高相似性,FGFR1的LEU21、VAL29、ALA49三个残基是小分子药物保持稳定结合的重要残基。结论:本研究提供了一种基于机器学习的FGFR激酶抑制剂虚拟筛选模型,可以用于大规模小分子化合物库的高效筛选。