化学转化驱动杂质分离在实验教学中的应用——氟代扁桃酸的纯化新方法

基于“问题导向、兴趣驱动、自主探究”的综合实验教学理念,在有机化学实验教学中融入“化学转化驱动杂质分离”理论知识,设计创新综合实验。运用化学转化实现待纯化目标分子(α-氟苯基乙酸,简称“氟代扁桃酸”)与杂质(扁桃酸)的有效分离,产物纯度分别可达到98.7%和97.0%。整个实验中使用到的主要药品试剂价格低廉,易获取,且可回收再利用,充分体现了原子经济性和绿色化学思想。实验过程中,应用了多种有机化学实验的基本技能,包括减压蒸馏、浓缩脱溶、重结晶、过滤等必要实验技能,以及薄层色谱法、核磁共振等重要分析手段。熟练掌握这些重要的实验技能和分析手段,能够培养学生以基础理论指导实验、有效分离性质差异小的待测有机化合物、分析实验现象的能力,进一步提升本科生的学术修养、科学素养和综合运用知识解决实际问题的能力。

温和反应条件下进行的高效邻氯扁桃酸甲酯化反应

邻氯扁桃酸甲酯是合成手性药物氯吡格雷的重要中间体之一.其传统制备工艺是以邻氯扁桃酸为起始原料在硫酸及回流温度条件下经酯化反应制得.研究以相对温和的硼酸作为催化剂在常温条件下催化邻氯扁桃酸与甲醇进行的酯化反应.采用FT-IR、1H NMR、13C NMR及HRMS对产物结构进行鉴定.探讨催化剂用量、投料比、温度、反应时间对反应的影响.并针对该反应的特点对反应装置进行改进,实现连续化制备邻氯扁桃酸甲酯.

R(-)-扁桃酸脱氢酶产生菌的筛选

选用酵母、乳酸菌、粪链球菌、假丝酵母等 4个种属 18种菌株 ,研究其对苯乙酮酸和苯乙酮酸甲酯的不对称还原催化特性。筛选出一株酵母sp .strainby1,对两种底物皆具有较高的转化活性和光学选择性。底物浓度为 10mmol L ,微生物转化 72h后 ,扁桃酸的得率 80 .83% ,对映体过量值e .e .达 95 .5 % ;微生物转化 2 8h后 ,扁桃酸甲酯的得率 92 .11% ,e .e .值达 91.1%。

手性扁桃酸合成的研究进展

本文对手性扁桃酸的不对称合成法、生物合成法、光学异构体拆分3种合成方法进行了综述,并对不同的合成方法进行了比较分析。

对羟基扁桃酸生产工艺及装置的改进

在现有技术的苯酚-乙醛酸法合成对羟基扁桃酸工艺基础上对乙醛酸-苯酚的mol比及反应物浓度进行创新改进,并对合成装置及重结晶装置进行了改进提升,使对羟基扁桃酸晶体品质得到显著改善,生产成本明显降低。

手性扁桃酸合成的研究进展

本文对手性扁桃酸的不对称合成法、生物合成法、光学异构体拆分3种合成方法进行了较详细叙述，并对不同的合成方法进行了比较分析。

恶臭假单胞菌CGMCC1388对映选择性生物降解制备(S)-扁桃酸及其衍生物的研究

从土壤中分离得到一株(R)-扁桃酸选择性降解菌,经鉴定为恶臭假单胞菌,保存于中国普通微生物保藏中心,编号为CGMCC1388。考察了扁桃酸及其降解产物对扁桃酸脱氢酶活力的影响。研究表明,在培养基中添加少量扁桃酸、苯甲酰甲酸或苯甲酸均可显著提高其产量,以扁桃酸的诱导效果最佳。3种诱导物的最适添加质量浓度分别为4、4和2 g/L。当以消旋扁桃酸为反应底物时,该菌可高选择性降解(R)-扁桃酸,回收得到的(S)-扁桃酸对映体过量值(e.e.)高于99%,反应的对映选择率(E)达130。用静息细胞催化扁桃酸降解的最适温度和pH分别为30℃和6.0,最适底物浓度为60 mmol/L,以双倒数法求得Km为47 mmol/L。考察了该菌对扁桃酸苯环取代衍生物的生物转化,并以高产率制备获得高对映纯度的(S)-对羟基扁桃酸和(S)-对氯扁桃酸。

光催化、电催化和生物催化在扁桃酸合成中的应用进展

扁桃酸被认为是一种应用领域非常广泛的手性药物中间体和相关分解剂,具有很高的价值。结合可持续化学合成的需求和趋势,简要总结了扁桃酸的传统合成方法,探讨了光催化、电催化和生物催化在扁桃酸合成中的应用;概述了光催化、电催化和生物催化的基本原理和机制,在扁桃酸合成中的应用案例以及各自的优势和挑战;最后,展望了光催化、电催化和生物催化在扁桃酸合成中的未来发展方向和研究挑战;可以为扁桃酸合成的催化方法选择和优化提供参考。

扁桃酸的酶促光学拆分

对在非水体系中,利用脂肪酶催化水解扁桃酸乙酯外消旋混合物拆分R(-)-扁桃酸进行了初步的研究.筛选出脂肪酶N435作为催化剂,叔丁醇作为溶剂.确定了最适的反应条件:脂肪酶N435浓度为2·5g·L-1,RS(-+)-扁桃酸乙酯浓度为0·25mol·L-1,水∶RS(-+)-扁桃酸乙酯的摩尔比为5∶1,反应温度为40℃,摇床转速为200r·min-1,反应时间为24h.在此条件下,R(-)-扁桃酸乙酯的转化率为41·6%,对映体过量百分率达84·0%.考察了底物R(-)-扁桃酸乙酯和产物R(-)-扁桃酸对反应的抑制作用,在此基础上运用顺序机制和拟稳态法,建立了反应的动力学模型,模拟计算结果和实验结果吻合较好.

酶法动态动力学拆分制备R-(-)-乙酰基邻氯扁桃酸

采用假单胞菌脂肪酶Pseudomonas sp.ECU1011催化乙酰基邻氯扁桃酸进行不对称水解,利用突变后的扁桃酸消旋酶(V29I)对拆分后的产物S-(-)-邻氯扁桃酸进行消旋,消旋后的邻氯扁桃酸经过酰化重新被利用到水解反应中,实现了酶法动态动力学拆分制备R-(-)-乙酰基邻氯扁桃酸。通过对拆分反应、拆分混合物的分离回收以及消旋反应的工艺优化,最终获得光学纯度ee>99.9%的R-(-)-乙酰基邻氯扁桃酸,其收率达80%。本研究建立的R-(-)-乙酰基邻氯扁桃酸的动态动力学拆分工艺,对其工业化应用具有重要的指导意义。

酿酒酵母by1.1b产D-(-)-扁桃酸脱氢酶的发酵条件优化

对一株产D-(-)-扁桃酸对映选择性脱氢酶的酿酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae sp. strain by1.1b)发酵产酶条件进行了优化。研究各种碳源、氮源及无机盐对产酶的影响,应用正交试验优化发酵培养基组成,结果为:蛋白胨60 g/L,麦芽糖30 g/L,MgSO_4 0.5 g/L,ZnSO_4 0.01 g/L, KCl 1.0 g/L。优化后酶产量提高了7.9倍(由2.56 U/mL增至20.21 U/mL)。摇瓶培养最佳条件为:装液量40%,发酵pH 6.5,接种量10%,发酵温度30℃。考察了细胞生长及产酶的时间进程,最佳培养时间为25 h。

R-（-）扁桃酸及其衍生物的手性合成

以苯乙酮酸和苯乙酮酸甲酯为底物，从10株不同种类的菌株中筛选出具有不对称合成R(-)-扁桃酸及其甲酯活性的酵母菌S.c1。以此菌为出发菌株，进一步采用紫外和微波复合诱变技术。分别筛选获得突变菌S.cl-MA16和Scl-ME10，其对应的扁桃酸和扁桃酸甲酯得率分别达99.0%和93．7%，R构型对映体过量值分别为99.8％和99.2％；其最优转化条件均为：转化培养基pH6．5和温度38℃。

修饰化硅胶负载磷钨酸催化剂催化合成扁桃酸甲酯

γ-氨丙基三乙氧基硅烷修饰的硅胶负载磷钨酸（HPW／M-SiO2）催化剂催化合成扁桃酸甲酯．运用IR，XRD和n-C4H9NH2电位滴定法测试技术表征HPW／M-SiO2催化剂，考察了催化剂用量、物料配比、反应温度和反应时间等对扁桃酸甲酯合成的影响．实验结果表明，HPW／MSiO2催化剂中，磷钨酸（HPW）以铵盐形式存在，并保持其Keggin结构不变；HPW／M-SiO2催化剂仍属强酸型催化剂，但其酸强度和酸量均小于磷钨酸．优化的合成扁桃酸工艺条件：催化剂用量为11％（以扁桃酸投料量计）；甲醇用量为5mL／1g扁桃酸；回流反应14h．在此工艺条件下，扁桃酸甲酯的收率基本稳定在86．5％～87．0％．HPW／M-SiO2催化剂在扁桃酸甲酯合成过程中具有较好的重复使用性．

手性扁桃酸的合成及外消旋扁桃酸拆分的研究进展

综述了手性扁桃酸的合成及外消旋扁桃酸拆分的研究进展。对光学活性的扁桃酸的生物和化学不对称合成方法做了评述,同时对外消旋扁桃酸的生物和化学拆分方法做了比较分析。

(R)-邻氯扁桃酸的制备技术进展

(R)-邻氯扁桃酸是一种具有广泛用途的药物中间体和精细化工产品,主要用于抗血小板聚集药物氯吡格雷的合成,其制备方法主要包括不对称合成法和光学异构体拆分法。本文主要对(R)-邻氯扁桃酸的各种制备方法进行了介绍,并比较了不同制备技术的优缺点,最后对手性邻氯扁桃酸的催化合成前景进行了展望。

R-(-)-α-环己基扁桃酸的不对称合成

以R-(-)-扁桃酸和异丁醛作为R-(-)-α-环己基扁桃酸不对称合成的起始原料,得到第一步产品:顺式-(2R,5R)-2-异丙基-5-苯基-1,3-二氧杂环戊-4-酮(Ⅰ),有87.2%的收率。然后用环己酮作为亲电试剂,引入环己基。接着采用先加氯化亚砜再加吡啶的办法脱去羟基,再使用氢氧化钠来进行水解反应,酸化后得到固体(R)-环己烯基苯乙醇酸(Ⅳ),此步收率为55.2%。重结晶后的产品溶于甲醇中,用10%的钯-碳作为加氢催化剂进行加氢反应,得到纯品R-(-)-α-环己基扁桃酸,收率为61.2%,光学纯度为81.1%。

R-(-)-α-环己基扁桃酸的不对称合成

以R-(-)-扁桃酸和异丁醛作为R-(-)-α-环己基扁桃酸不对称合成的起始原料,得到第-步产品:顺式-(2R,5R)-2-异丙基-5-苯基-1,3-二氧杂环戊-4-酮(Ⅰ),有87.2%的收率。然后用环己酮作为亲电试剂,引入环己基。接着采用先加氯化亚砜再加吡啶的办法脱去羟基,再使用氢氧化钠来进行水解反应,酸化后得到固体(R)-环己烯基苯乙醇酸(Ⅳ),此步收率为55.2%。重结晶后的产品溶于甲醇中,用10%的钯-碳作为加氢催化剂进行加氢反应,得到纯品R-(-)-α-环己基扁桃酸,收率为61.2%,光学纯度为81.1%。

聚乳酸-聚扁桃酸共聚物的合成与表征

合成乳酸OCA和扁桃酸OCA单体,用DMAP引发乳酸OCA和扁桃酸OCA开环共聚合成可生物降解的聚乳酸-聚扁桃酸共聚物,通过调节聚合共聚单体的比例,可得到分子量从3 620～11 800 g,/mol不等的共聚物,实现了分子量可控的目的.使用1H NMR、GPC、DSC、TEM、XRD等手段对共聚物进行了表征,所得共聚物的热力学性能、降解性能等均得到改善.并对轮状病毒进行负载制备成载药微球,对其降解行为进行研究,为药物控制释放提供一类新的载体材料.

3,4-二羟基扁桃酸在大肠杆菌中的生物合成

3,4-二羟基扁桃酸是许多药物和香料合成的重要中间体,具有较强的抗氧化和清除自由基的活性。旨在实现3,4-二羟基扁桃酸在大肠杆菌中的从头合成。通过在大肠杆菌MG1655/ΔA中过表达来源于天蓝色链霉菌(Streptomyces coelicolor)的对羟基扁桃酸合酶(HmaS)和大肠杆菌的羟化酶(HpaBC)基因,实现了以葡萄糖为原料生物合成3,4-二羟基扁桃酸;并经IPTG和蛋白诱导温度初步优化后,摇瓶发酵36 h 3,4-二羟基扁桃酸的产量达到240 mg/L。

α-环己基扁桃酸的不对称合成研究进展

介绍了α-环己基扁桃酸的各种不对称合成方法,讨论了各种方法的优缺点。采用以光学活性扁桃酸为原料的不对称合成方法的收率高,光学纯度好,而且反应原料手性扁桃酸在市场上可以购得,适于工业化生产。