新型查尔酮衍生物抗乳腺癌活性的3D-QSAR模型构建及分子设计

为了获得较高抗乳腺癌活性的新型化合物,对18个新型查尔酮衍生物抗乳腺癌活性(pIC_(50))进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究。其中14个化合物作为训练集用于构建3D-QSAR模型,其余化合物(含模板分子)作为测试集对所建模型进行验证。所建3D-QSAR模型的交叉验证系数R^(2)_(CV)为0.569,非交叉验证系数R^(2)为0.974,说明所建模型具有良好的稳定性和预测能力。该模型中立体场、静电场对pIC_(50)的贡献分别为58.8%和41.2%,表明影响该类化合物抗肿瘤活性的主要因素是取代基的疏水性、空间位阻和电荷分布。通过对模型的分析,设计了5个具有较高pIC_(50)的新化合物,有待通过后续医学实验加以验证。

基于UPLC-Q-TOF-MS/MS和网络药理学探究尖尾芋抗乳腺癌作用机制

本研究通过UPLC-Q-TOF-MS/MS技术、网络药理学策略探究尖尾芋石油醚部位抗乳腺癌药效物质基础及作用机制,并通过4T1乳腺癌荷瘤小鼠模型验证尖尾芋石油醚部位(petroleum ether fraction of Alocasia cucullata,EAC)体内抗乳腺癌作用及机制。基于UPLC-Q-TOF-MS/MS数据获取EAC化学成分41个,包括11种芳香类成分、8种萜类成分、5种生物碱类成分、4种脂肪酸类成分、2种香豆素类成分和11种其他类成分;基于鉴定出的化合物通过网络药理学得到556个潜在作用靶点;蛋白互作网络(PPI)分析发现MAPK1、Bcl-2等10个核心靶点,富集分析发现核心靶点可能通过MAPK、PI3K-Akt等细胞凋亡相关信号通路发挥抗乳腺癌作用,并通过分子对接技术验证了毛地黄毒苷配基等活性成分与细胞凋亡相关蛋白pERK、Bcl-2、Bax具有良好的结合能力。抗乳腺癌活性研究结果表明与模型对照组比较,EAC低、中、高剂量组肿瘤生长趋势渐缓,肿瘤质量减少,抑瘤率逐渐增加;EAC中、高剂量组脾脏指数有显著性差异,EAC低剂量组脾脏指数效果不显著(P<0.05);HE染色观察到给药组肿瘤组织中细胞排列疏松,轮廓不清晰。ELISA法检测小鼠血清,发现EAC高、中剂量组、5-氟尿嘧啶阳性对照组的IL-1β、TNF-α含量均降低。动物验证实验结果表明不同浓度EAC均能下调MAPKs信号通路中p-ERK蛋白的表达(P<0.01),而对ERK、JNK、p-38、p-JNK、p-p38蛋白水平无显著性差异;EAC能显著升高小鼠乳腺癌组织中Bax/Bcl-2蛋白水平和基因表达水平。综上,尖尾芋石油醚部位能下调p-ERK蛋白水平,促进癌细胞凋亡从而抑制4T1乳腺癌荷瘤小鼠肿瘤的生长。

基于UPLC-Q-TOF-MS/MS和网络药理学探讨尖尾芋抗乳腺癌药效物质及作用机制

目的利用UPLC-Q-TOF-MS/MS技术和网络药理学探讨尖尾芋抗乳腺癌物质基础及作用机制。方法结合MassBank等数据库及现有文献研究,鉴定尖尾芋醇提物的化学成分,通过TCMSP、GeneCards等数据库筛选尖尾芋抗乳腺癌的作用靶点,使用STRING数据库和Cytoscape 3.9.0构建关键靶点蛋白相互作用(protein-protein interaction,PPI)网络;通过DAVID数据库对关键靶点进行基因本体论(gene ontology,GO)功能与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)信号通路富集分析,最后借助Cytoscape 3.9.0构建“成分-基因-通路”互作网络图。结果从尖尾芋醇提物中共鉴定18个成分,包括生物碱类(1,3,10,12)、苯丙素类(2,8,18)、黄酮类(6,7,9,11,15)等;基于鉴定出的化合物通过网络药理学得到429个潜在作用靶点;PPI分析发现PIK3CA、PIK3R1、MAPK1等10个核心靶点,富集分析发现核心靶点可能通过调控癌症通路发挥抗乳腺癌作用,“成分-基因-通路”互作网络图显示生物碱类成分小檗碱及黄酮类成分山柰酚、木犀草素可能是尖尾芋醇提物发挥药效的主要活性成分,其机制与凋亡相关。结论本研究初步探究了尖尾芋醇提物抗乳腺癌活性成分为生物碱及黄酮类成分,其作用机制与细胞凋亡相关,为进一步开展尖尾芋醇提物抗乳腺癌的药效物质基础及作用机制研究提供了新的思路和线索。

基于GA-BP神经网络模型的抗乳腺癌候选药物活性预测

抗乳腺癌候选药物筛选对治疗乳腺癌意义重大.乳腺癌的抗激素治疗常用于ERα表达的乳腺癌患者,抗ERα活性值越高代表该药物对治疗乳腺癌越有效.因此,精准预测化合物的抗ERα活性值至关重要.本文首先对化合物的729个分子描述符特征使用梯度提升模型XGBoost和距离相关系数矩阵进行筛选,然后基于筛选的20个分子描述符及其活性值数据,引入遗传算法,建立GA-BP神经网络模型.该模型的均方误差MSE=0.105,拟合优度R2=0.946,是一个基于数据挖掘技术的筛选潜在药物的高精度模型.

高载药量斑蝥素聚合物胶束递送系统制备及其抗乳腺癌研究

为制备高载药量的斑蝥素聚合物胶束给药系统(CTD@Sol),并初步探讨该给药系统抗乳腺癌的可行性。首先,以聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Sol)为载体材料,以斑蝥素(CTD)为模型药物,采用溶剂注入法制备得到CTD@Sol,并对其外观形貌、粒径、电位、体外释放度等药剂学属性进行评价。通过MTT法、Annexin V-FITC/PI双染法考察了CTD@Sol对乳腺癌(4T1)细胞的生长抑制及凋亡情况;利用流式细胞术研究了4T1对该给药系统的摄取效率;通过小动物活体成像考察了给药系统在体内的组织分布及对肿瘤组织的靶向性。结果表明,CTD@Sol外观呈微弱淡蓝色乳光,平均粒径为(159.73±1.96)nm、PDI为0.198±0.006、Zeta电位为-(47.60±1.77)mV、包封率为(90.29±1.69)%、载药量为(45.00±0.84)%;体外释放及溶血实验表明,相较于中性环境(pH 7.4)下,CTD@Sol在酸性环境(pH 5.5)下药物明显加速释放,提示该体系具有细胞内吞体pH条件下的酸敏感性和良好的生物安全性。细胞摄取、细胞毒、凋亡实验表明,CTD@Sol对4T1细胞更具有杀伤力,且Sol聚合物胶束作为药物递送载体能显著增强细胞对药物的摄取效率;体内实验表明该递送系统对肿瘤组织具有显著的靶向性。综上,本研究成功制备了高载药量(>45%)CTD@Sol给药系统,该系统药剂学性能良好,靶向性强,生物安全性良好,具有应用于乳腺癌治疗的潜力。

染料木素邻苯二甲酰亚胺衍生物合成及其抗乳腺癌活性研究

目的研究染料木素邻苯二甲酰亚胺衍生物的体外抗乳腺癌活性及其作用机制。方法合成染料木素邻苯二甲酰亚胺衍生物,通过MTT法检测其对癌细胞株MCF-7、MBA-MD-231、MBA-MD-435增殖抑制作用;并通过分子对接的方法探讨染料木素邻苯二甲酰亚胺衍生物与雌激素受体α(ERα)的作用方式。结果合成了3个染料木素邻苯二甲酰亚胺衍生物,并对其生物活性及抗乳腺癌机制进行了验证。结论染料木素邻苯二甲酰亚胺衍生物具有较强的抗乳腺癌活性,可能与竞争性抑制ERα等机制有关。

基于随机森林的抗乳腺癌候选药物的优化

充分利用药物大数据平台和临床资源,运用数据分析方法预测抗乳腺癌候选药物的ADMET性质和抗乳腺癌活性,为实验室研制抗乳腺癌新药过程提供参考方向。针对1974种化合物的分子描述符变量数据,分别构建以ADMET性质和pIC 50值为因变量的随机森林预测模型,模型的预测精度分别为88.7%和91.3%。基于随机森林模型求得的重要影响因子贡献率确定出4个变化显著的共同重要影响因子的取值范围,分别为MLFER_BH(0.56,2.65)、MLFER_S(1.30,4.41)、WTPT-5(0.00,10.01)和SdssC(-1.92,2.76),对实现抗乳腺癌药物的优化具有指导意义。

基于PSO-BP神经网络与PSO-SVM的抗乳腺癌药物性质预测

通过实验筛选研发新药的过程非常缓慢且需耗费大量的人力物力,而利用计算机辅助预测药物的分子性质可极大地节省药物研发时间和成本.因此,为了能够使抗乳腺癌候选药物对抑制ERα具有良好的生物活性和ADMET性质,针对收集到的1 974种化合物,首先利用随机森林分类器筛选出前20个对生物活性最具显著影响的分子描述符,并以此和pIC50值作为特征数据建立QSAR模型.其次,基于PSO优化BP神经网络对50个新化合物的生物活性值进行预测,模型拟合度为0.833 7,根均方误差为0.731 5,比优化前的BP神经网络预测值更贴合实际.随后为提高药物研发的成功率,依据已有的ADMET性质数据利用PSO优化SVM构建ADMET分类预测模型,算法交叉验证CV准确率达到94.076 7%,5个指标模型的预测准确率均在79%以上.结果表明,所建立的模型比基准模型的预测性能更好,采用的预测策略是有效的,可为抗乳腺癌药物的研发提供借鉴.

基于机器学习的抗乳腺癌候选药物的分类预测

乳腺癌是目前世界上最常见致死率较高的癌症之一.通过选用机器学习中处理二分类预测问题的支持向量机(SVM)、K近邻算法(KNN)、随机森林(RF)、极端梯度提升(XGBoost)四种模型,运用每一种模型分别对给定的样本数据构建出化合物的ADMET(吸收Absorption,分配Distribution,代谢Metabolism,排泄Excretion和毒性Toxicity)五个指标的分类预测模型,对比选择出五个指标的预测准确率均在84%以上的XGBoost模型,最后对给定的化合物进行预测并得出化合物所对应的ADMET性质.结果表明,利用XGBoost模型进行分类预测的方法是有效的,对于抗乳腺癌药物的研发具有参考意义.

基于随机森林的逻辑回归预测抗乳腺癌药物的ADMET性质

药物的ADMET性质(即药代动力学性质和安全性)是影响药物研发成败的最主要因素。为提高抗乳腺癌候选药物的研发成功率并减少开发成本,针对抗乳腺癌药物ADMET性质预测,采用一种基于随机森林的逻辑回归模型。基于该模型对抗乳腺癌药物ADMET性质进行预测,并进行对比验证。结果表明,该方法对抗乳腺癌药物ADMET性质预测的准确率较高且性能良好,为优化抗乳腺癌药物ADMET性质的预测提供了新的方案。

抗乳腺癌候选药物的ADMET性质的预测研究

近年来,乳腺癌已经成为全世界范围内女性患病率和死亡率非常高的恶性肿瘤,研究与制作抗乳腺癌药物已经迫在眉睫。在此背景下,本文主要研究了能够拮抗ERα活性的抗乳腺癌候选药物的ADMET (吸收Absorption、分布Distribution、代谢Metabolism、排泄Excretion和毒性Toxicity)性质的预测模型,对临床试验得到的1974个化合物的ADMET数据进行预处理和相关分析。运用BP神经网络和XGBoost回归两种方法建立并研究了两种对化合物ADMET性质的定量预测模型。实验研究结果表示,对比于BP神经网络方法,XGBoost分类预测模型对于该任务误差最低、效果最好。

柑橘不同用药部位中橙皮苷、柠檬苦素及诺米林含量与其体外抗氧化和抗乳腺癌活性相关性研究

目的考察柑橘不同用药部位——橘核、橘络和陈皮中橙皮苷、柠檬苦素及诺米林的含量与其抗氧化和抗乳腺癌活性的相关性。方法通过HPLC法检测来自不同产地的橘核、橘络和陈皮药材中橙皮苷、柠檬苦素及诺米林的含量,结合体外DPPH和FRAP抗氧化实验方法以及MTT法研究3种成分的含量差异对药材抗氧化活性和抑制乳腺癌细胞MCF-7增殖作用的影响。结果橙皮苷含量:陈皮>橘络>橘核;柠檬苦素类物质含量:橘核>橘络>陈皮;体外抗氧化活性:陈皮>橘络>橘核;抑制乳腺癌细胞增殖作用:橘核>橘络>陈皮。结论橘核、橘络和陈皮的抗氧化活性强弱主要与橙皮苷含量相关,而三者的抗乳腺癌活性强弱主要与其柠檬苦素和诺米林含量相关。

刺五加皂苷抗乳腺癌细胞活性研究

目的研究刺五加精制皂苷的体外抗人乳腺癌细胞MCF-7活性。方法香草醛-高氯酸比色法测定刺五加总皂苷含量,经大孔树脂D101梯度洗脱和丙酮沉淀纯化皂苷;MTT法研究该皂苷对乳腺癌细胞MCF-7增殖的作用。结果刺五加总皂苷含量为64.75 mg/g;纯化得到的乳黄色精制皂苷,其对乳腺癌细胞MCF-7的半抑制浓度IC50为29.57 g/ml,且呈剂量依赖性。结论刺五加皂苷具有很强的抑制人乳腺癌细胞MCF-7增殖作用。

天然产物增强阿霉素抗乳腺癌作用的体外筛选

目的从植物天然产物中筛选具有增强阿霉素抗乳腺癌细胞增殖作用的活性化合物,并对两药联合后的体外抗肿瘤活性进行初步评价。方法采用MTT法研究15种单体化合物对人乳腺癌细胞MDA-MB-231的影响。结果小檗碱、松萝酸、鱼腥草素钠、槲皮素在50μg·mL-1时对MDA-MB-231细胞的抑制率分别为72%(P<0.001),74%(P<0.001),91%(P<0.001)和59%(P<0.01),且具有剂量依赖性。联合用药结果显示,小檗碱与阿霉素联用,CI值小于1。结论小檗碱、松萝酸、鱼腥草素钠、槲皮素对MDA-MB-231细胞的增殖活性具有抑制作用,同时,小檗碱与阿霉素联用具有协同抗肿瘤作用。

Asperphenamate全合成新方法及体外抗乳腺癌活性评价

目的探索活性天然产物asperphenamate全合成的新方法,并对其体外抗人乳腺癌作用进行评价。方法以L-苯丙氨酸为起始原料,经过7步反应得到光学活性的目标产物,其结构经红外光谱、CD光谱、核磁共振氢谱、ESI-MS及旋光度确证。采用MTT法,对雌激素受体肿瘤细胞T47D和MDA-MB231进行体外抗乳腺癌活性测试。结果与结论以总收率34%合成了asperphenamate。体外抗乳腺癌活性测试表明asperphena-mate对两种肿瘤细胞株没有抑制活性。

抗乳腺癌药物的研究现状

乳腺癌是危害女性健康的主要病症之一,近年来经过医药工作者的不断努力,抗乳腺癌药物的研究取得了长足的进步,本文结合了乳腺癌的发病机理对目前市场治疗乳腺癌效果较好的药物进行了归纳,其中分为天然活性成分、化学药物以及联合用药等。

噬菌体显示抗乳腺癌单链抗体的基因克隆和筛选

克隆和连接乳腺癌杂交瘤单克隆抗体的轻、重链可变区基因 ,构建该单链抗体的噬菌体显示系统 ,经严格的相关肿瘤细胞株的固相细胞正负筛选和多步液相结合 -洗脱细胞筛选 ,得到特异性高、亲和力强的单链抗体基因 ,用于进一步构建重组免疫毒素 ,为临床乳腺癌和生物靶向治疗奠定基础 .

玻璃苣生物碱提取工艺与抗乳腺癌药效学研究

目的:优化玻璃苣总生物碱的提取工艺,为其进一步开发提供理论基础。方法:采用正交实验法,以玻璃苣总生物碱提取率为指标优选得到最佳提取工艺。结果:提取时间、乙醇浓度、固液比及提取溶剂p H值对玻璃苣总生物碱提取率有较大的影响,p H值为1.5的75%乙醇、固液比1∶20以及提取时间2 h为最佳方案,按照最佳方案提取,得到玻璃苣总生物碱提取率为0.37%。以Walker256荷瘤大鼠为模型,观察玻璃苣总生物碱对乳腺癌的抑瘤作用。结论:得到的玻璃苣总生物碱提取工艺优化参数准确可靠,有一定的实用价值。玻璃苣总生物碱具有明显的抗乳腺癌活性。

7-甲氧基黄酮及衍生物的合成与体外抗乳腺癌细胞活性

本文对7-甲氧基黄酮及其衍生物的合成与抗乳腺癌细胞的活性进行了研究。以邻、对位酚羟基苯乙酮为起始原料,利用硫酸二甲酯对其部分酚羟基进行甲基化生成邻羟基甲醚类苯乙酮。得到的产物与苯甲醛及其衍生物发生羟醛缩合反应生成2-羟基查尔酮及其衍生物。通过经典的AFO反应和强碱条件下分子内加成反应分别生成了黄酮醇、黄酮及衍生物。同时,采用MTT法研究了目标化合物体外抑制乳腺癌MDA-231细胞的活性。芳香化合物2、7、10表现明显的体外抗乳腺癌细胞活性。因此,7-甲氧基黄酮及衍生物很有可能成为新型结构的抗癌先导化合物。

二茂铁异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及其抗乳腺癌活性研究

目的设计、合成具有抗乳腺癌包括荷尔蒙依赖型(ER+)和非荷尔蒙依赖型(ER-)活性的二茂铁-组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)缀合物。方法将二茂铁取代伏立诺他(SAHA)的一个苯环得到二茂铁-HDACi缀合物,测试这些化合物对HDAC1、6、8的抑制活性,并通过MTT法测试化合物的抗乳腺癌活性。结果合成了9个二茂铁-SAHA缀合物,结构均通过~1H NMR和^(13)C NMR进行了表征。初步的生物活性结果表明,这些二茂铁-HDACi缀合物对HDAC1、6、8均有较强的抑制作用,其中肟酸化合物(5a^5c)对HDAC1、6、8的抑制活性强于羧酸(4a^4c)和噻吩肟酸化合物(6a^6c)。在细胞抑制试验中,大部分二茂铁-HDACi缀合物对乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231细胞具有较强的抑制活性,而对前列腺癌PC-3细胞的抑制活性较弱。此外,这些二茂铁-HDACi缀合物对正常VERO细胞没有毒性,而SAHA和他莫昔芬却有毒性。结论本研究为开发具有抗乳腺癌包括荷尔蒙依赖型(ER+)和非荷尔蒙依赖型(ER-)活性的药物提供了参考。