抗体偶联药物治疗晚期三阴性乳腺癌的研究进展

乳腺癌(BC)是女性最常见的恶性肿瘤,可以分为激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阳性及三阴性乳腺癌(TNBC)。根据分子分型采取相应的治疗方法对改善BC患者预后至关重要。抗体偶联药物(ADC)通过连接子将细胞毒性药物与单克隆抗体结合,对TNBC的治疗效果显著。目前,HER2、人表皮生长因子受体3(HER3)、滋养层细胞表面抗原2(TROP2)、溶质载体家族39成员6(SLC39A6)等作为靶点的ADC研究取得了进展,对TNBC的治疗发挥了重要作用。本文对ADC治疗TNBC的研究进展进行综述。

癌症治疗中新型抗体偶联药物的研究进展

传统抗体偶联药物(antibody drug conjugates,ADC)通过将单克隆抗体与细胞毒性药物相结合,实现对癌细胞的精准打击,但在稳定性、靶向性、疗效及安全性等方面依然存在诸多不足。新型ADC,如双特异性、位点特异性、双有效载荷和前药型ADC,通过同时结合2个不同抗原或表位、选择更稳定的连接子、与抗体特定氨基酸位点偶联、携带不同药物有效载荷以及采用前药策略等优化方法,在保留传统ADC作用特点的基础上,显著提高药物的稳定性、靶向性、疗效和安全性,能更好地满足临床治疗的需求。新型ADC可能会在未来的癌症治疗中发挥重要的作用。探讨新型ADC在癌症治疗中的进展并分析其优势与挑战,可为开发抗癌策略提供理论支持,为药物研发提供方向。

复发难治骨髓瘤应用单克隆抗体和抗体偶联药物的研究进展

多发性骨髓瘤(MM)是骨髓内异常浆细胞恶性增殖的一种血液系统肿瘤,大多数患者确诊后数年内死亡。近年来,尽管诊疗方法有所改进,MM发病率和死亡率仍较高。单克隆抗体(mAbs)和抗体偶联药物(ADCs)的应用为复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者提供新的治疗选择。本综述分析国内外最新研究成果、临床实践经验,回顾单克隆抗体艾沙妥昔单抗(Isatuximab)、达雷妥尤单抗(Daratumumab)、Elotuzumab和抗体偶联药物Belantamab mafodotin在RRMM治疗中的最新进展,讨论这些治疗方法的疗效、适应证、毒副反应及管理方法。旨在为RRMM患者的治疗提供参考,并探讨当前治疗策略面临的挑战与机遇。

抗体偶联药物在小细胞肺癌治疗中的研究进展

小细胞肺癌(SCLC)恶性程度高,复发率高,易早期转移,预后较差。对于SCLC患者,标准的治疗方法是放疗联合化疗,治疗策略极其有限。抗体偶联药物(ADCs)是一种由抗体、载体和连接体组成的新型药物,结合了化疗的杀伤作用和靶向治疗的精准性。目前,已广泛应用于乳腺癌的治疗,在SCLC治疗方面的相关研究也在蓬勃开展,主要涉及的靶点有δ样配体3(DLL⁃3)、神经细胞黏附分子56(CD56)、人滋养细胞表面抗原2(TROP⁃2)和B7同系物3(B7⁃H3)。近年来,ADCs在治疗SCLC方面也取得了初步疗效,显示出良好的抗肿瘤活性,有望为SCLC患者提供一种新的治疗选择。

抗体偶联药物在非小细胞肺癌中的研究进展

肺癌是全球发病率第一位、病死率第二位的恶性肿瘤。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是最主要的肺癌病理分型。目前晚期NSCLC的一线标准治疗方案为免疫治疗、靶向治疗,虽然延长了患者的生存期,但获得性耐药仍是不可避免的。抗体偶联药物(antibody-drug conjugates,ADCs)是一类经由连接子将细胞毒性载荷与特异性单克隆抗体偶联制成的新型抗肿瘤药物,与化疗药物相比,ADCs具有精准识别、局部释放、患者耐受性高等优点,近年在NSCLC治疗方面显示出良好的临床获益。本文针对ADCs的作用机制、在晚期NSCLC中的临床研究进展以及存在的问题和挑战等方面进行概述。

抗体偶联药物在晚期乳腺癌中的研究进展

抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)在晚期乳腺癌(advanced breast cancer,ABC)的治疗中取得了突破性的进展,为这一难治性疾病带来了新的希望。通过特异性抗体与高效细胞毒性药物的偶联,ADC能够精准地杀伤肿瘤细胞,同时减少对正常组织的损伤。在HER2阳性ABC中,恩美曲妥珠单抗(trastuzumab-emtansine,T-DM1)和德曲妥珠单抗(trastuzumab deruxtecan,T-DXd)等ADC已显示出优异的疗效,显著延长了患者的生存期。此外,针对三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)的ADC如戈沙妥珠单抗(sacituzumab govitecan,SG)也在临床试验中取得了积极成果。随着ADC的不断研发和优化,以及联合治疗方案的探索,ADC在ABC的治疗中有望发挥更为重要的作用。本文将对ADC在ABC中的研究进展进行综述,探讨其疗效及安全性,旨在为ABC患者提供更多的治疗选择和希望。

抗体偶联药物在晚期胃癌治疗中的研究进展

胃癌发生隐匿,恶性程度较高,对传统放化疗不敏感,预后差,因此,研发新型抗胃癌药物迫在眉睫。抗体偶联药物(Antibody-drug conjugate,ADC)是由单克隆抗体经特定的连接子与细胞毒药物连接而成的一类靶向生物制剂,具有高效、靶向、精准、低毒等优势。目前,ADC已广泛用于治疗血液系统肿瘤及实体肿瘤,并在晚期胃癌的治疗中展现出良好疗效,具有广阔的应用前景。

抗体偶联药物在非小细胞肺癌中的研究进展

靶向治疗和基于免疫治疗的方案已成为晚期肺癌的一线治疗,然而治疗相关不良事件、耐药和疾病进展仍不可避免。传统化疗治疗指数有限,部分患者无法耐受。抗体偶联药物可能是新的治疗选择。它由特异性的单克隆抗体和细胞毒性化疗药组成,通过特异性抗体与肿瘤细胞表面抗原结合,将细胞毒性载荷定向递送至肿瘤细胞。精准的药物递送可能减少系统毒性,提高治疗指数。抗体偶联药物在多种实体瘤的研究中取得重要进展。本文重点介绍抗体偶联药物在非小细胞肺癌中的研究进展。

抗体偶联药物在胶质母细胞瘤治疗中的作用靶点研究进展与挑战

胶质母细胞瘤(GBM)是一种原发于颅脑的高度恶性肿瘤,其致死率高且药物治疗效果不佳。抗体药物偶联物(ADC)是近年来抗肿瘤药物研发热点,其结合了抗体特异的靶向性与细胞毒素的强大杀伤力。近年来,多个针对GBM的ADC临床试验结果令人鼓舞。本文综述了GBM治疗相关的ADC靶点(表皮生长因子受体、白细胞分化抗原、甘露糖受体家族、整合素家族和半乳糖凝聚素家族)、ADC药物研究现状及其挑战。

抗体偶联药物在肿瘤治疗中的研究进展

抗体—药物偶联物是由特异性的单克隆抗体和高细胞毒性的化学药物通过连接子组合而成,不仅可以解决单克隆抗体临床效果差、毒副作用较大的问题,还能将化学小分子药物特定地靶向到肿瘤细胞,使药物疗效最大化。目前,随着抗体偶联药物的不断发展,在肿瘤的临床治疗应用也逐渐广泛,具有广阔发展前景。

抗体偶联药物诱导的间质性肺病的发病机制

药物性间质性肺病(drug-induced interstitial lung disease,DI-ILD)是药物所致肺部不良事件的最常见形式,其最常见原因是抗癌药物。DI-ILD首次被确定为一种需要特别关注的不良事件是因抗体偶联药物(antibody-drug conjugates,ADC)。随着研发药物数量和种类的增多、多款ADC药物被批准或即将被批准用于临床治疗,DI-ILD引发了越来越多的关注。然而,ADC药物引发DI-ILD的机制尚未明确,本文就目前常见且应用广泛的抗人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)ADC药物DI-ILD的发生机制进行综述。

免疫治疗及抗体偶联药物治疗三阴性乳腺癌的临床研究进展

三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌的一种预后较差的分子亚型,传统治疗手段有限;但因其具有免疫微环境活性较强的特征,为免疫治疗以及抗体偶联药物(ADCs)治疗提供了一定的生物学基础。现今,免疫检查点抑制剂联合化疗,以及ADCs类药物戈沙妥珠单抗、德曲妥珠单抗的相继问世,改变了TNBC的治疗格局,也为针对TNBC的新药研发提供了新的思路。本文对免疫治疗及ADCs治疗TNBC的临床研究进展进行综述,以期对临床药物策略选择即未来研发趋势提供参考。

基于RTCA技术研究抗体偶联药物的旁观者效应的检测方法

目的 利用实时无标记细胞分析(RTCA)系统评估抗体偶联药物(ADC)的旁观者效应。方法 采用RTCA系统监测抗原阳性细胞(Ag^(+))和抗原阴性细胞(Ag^(-))的共培养状态,观察Ag^(-)的细胞存活情况;采用重复实验验证结果的可靠性和一致性,并采用单因素方差分析比较不同细胞比例培养组在单个时间点的Ag^(-)存活率。结果 加入抗体偶联药物后,随着共培养时间的延长,Ag^(-)存活率下降;此外,在单个时间点(96 h)上,与0%Ag^(+)细胞的Ag^(-)细胞存活率相比,10%Ag^(+)细胞的Ag^(-)细胞存活率为89.07%(P=0.156),25%Ag^(+)细胞的Ag^(-)存活率为68.93%(P=0.0026),50%Ag^(+)、75%Ag^(+)和90%Ag^(+)细胞的Ag^(-)存活率分别为35.28%、13.99%和12.02%(P<0.0001)。在 Ag^(+)细胞比例为25%~90%时,旁杀伤效果显著;重复性结果显示不同Ag^(+)细胞的旁杀伤率的相对标准偏差(RSD)均小于30%。结论 结合RTCA技术和共培养方式的方法,可以更准确地模拟旁观者效应的生物学过程,为后续的抗体偶联药物开发提供有价值的参考。

抗体偶联药物的相关毒性和研究对策

目的探讨新兴抗肿瘤药物抗体偶联药物(antibody drug conjugate,ADC)的毒性、毒性诱发原因以及避免毒性的研究对策,以期为下一代新型高效低毒ADC研发提供参考。方法分析整理近年来已上市以及处于临床阶段的ADC毒性数据,从ADC结构入手,理清ADC结构与毒性产生的关系,参考现阶段避免毒性的有效对策,寻找下一代高效低毒ADC的发展方向。结果及结论针对ADC研发的不同阶段,提供避免毒性的研究对策,其中ADC源头设计理念的更新是解决ADC毒性的关键。

紫外可见光谱法测定抗体偶联药物药物-抗体偶联比的方法建立和验证

目的 建立基于紫外可见光谱检测抗体偶联药物(ADC)药物-抗体偶联比(DAR)的检测方法并进行验证。方法 使用盐酸胍作为变性剂,修正基于氨基酸组成推算的抗体在280 nm处消光系数。利用比尔-朗伯定律测定抗体和小分子药物在252nm处的消光系数及小分子药物在280nm处的消光系数。确定基于紫外可见光谱检测ADC的DAR公式参数和检测方法。根据《中华人民共和国药典》(2020)指导原则,对方法进行验证。结果 抗体在252nm和280nm处的摩尔消光系数分别为91258和228913L/(mol·cm);tubulysin衍生物小分子药物在252和280nm处的摩尔消光系数分别为12798和3186 L/(mol·cm)。DAR=(A280-ADC×91258–A252-ADC×228913)/(A252-ADC×3186–A280-ADC×12798)。方法专属性符合要求。模拟DAR值为1.881~15.045的ADC药物进行准确性验证,回收率为79.38%~99.13%。重复性相对标准偏差(RSD%)为1.93%,中间精密度RSD%为2.36%。以252 nm处吸光值与280 nm处吸光值的比值为纵坐标,以模拟DAR值为横坐标进行线性回归的方程为y=0.0408x+0.414,相关系数r2为0.9954。根据DAR测定公式推算该方法的检测范围为0.60~82.56。不同检测波长[(280±1)或(252±1)nm]、不同放置时间(0~60 min)、不同批次的比色皿条件下,DAR值检测结果的RSD%均<5.0%。结论 基于紫外可见光谱法进行抗体偶联药物DAR测定的方法简单、可操作性强,专属性、准确度、精密度、耐用性满足检测需求,该方法可以用于抗体偶联药物的质量分析和质量控制。

抗体偶联药物联合免疫抑制剂治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的研究进展

尿路上皮癌(UC)作为一种泌尿系统常见的恶性肿瘤,其患病人数不断增加,部分患者初治时已发展为无法外科手术的局部晚期或远处转移UC(la/mUC),目前的标准治疗方案是以铂类为基础的化疗,但不良反应和治疗效果并不理想。近年来,抗体偶联药物联合免疫检查点抑制剂治疗策略正逐渐成为癌症精准医疗研究的新焦点,为该类患者带来了新的治疗选择。当前这一领域的相关临床试验取得诸多成果,该文旨在对最近的研究进展进行全面回顾。

新型抗体偶联药物——维迪西妥单抗

抗体药物偶联物(ADC)是一类新型抗肿瘤药物,其结构中的连接子将细胞毒性药物连接到单克隆抗体,并将细胞毒药物靶向释放至肿瘤细胞。维迪西妥单抗(RC48)是我国独立自主研发的新型抗体偶联药物,以肿瘤表面的HER2蛋白为靶点,兼具抗体靶向性和小分子药物杀伤性,能精准识别和杀伤肿瘤细胞。与传统的HER2靶向药物相比,维迪西妥单抗治疗窗更宽,对正常组织的毒性更小。目前,注射用维迪西妥单抗已经被国家药品监督管理局(NMPA)批准用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达(HER2免疫组织化学检查结果为2+或3+)局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)的患者,以及既往接受过含铂化疗且HER2过表达即免疫组化检查结果为2+或3+的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。本文对维迪西妥单抗的结构特征、作用机制以及临床试验研究情况进行综述,并对该药物的临床应用前景予以展望。

抗体偶联药物抗HER2单抗-MCC-DM1细胞毒活性检测方法的建立及其检测效果评价

目的:建立抗体偶联药物(antibody-drug-conjugate,ADC)抗人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)人源化单抗-MCC-DM1的细胞毒活性检测方法,并评价该药抗体偶联前后药物细胞毒活性的变化。方法:供试品为抗HER2-MCC-DM1原液及成品各3批,以抗HER2人源化单抗和抗HER2单抗-MCC-DM1标准品为参考品,利用CCK-8法、双荧光染色实验分别检测供试品和参考品对人乳腺癌BT-474细胞增殖的抑制作用,计算供试品相对百分效价,并比较抗体偶联前后该药细胞毒活性的改变;光学显微镜和荧光显微镜观察抗体偶联前后对BT-474细胞生存的影响。结果:抗HER2-MCC-DM1供试品及参考品在肿瘤细胞增殖抑制实验中均存在量效关系。3批原液和3批成品各经3次测定,对B7-474细胞增殖抑制活性的相对百分效价平均值在(92.50±8.80)%^(115.14±6.09)%,变异系数均小于15%。与抗HER2单抗原液相比,对应批次的抗HER2-MCC-DM1原液和成品各经3次测定,细胞增殖抑制活性平均值分别为偶联修饰前抗体活性的(326.72±21.58)%和(315.76±34.90)%。与偶联前抗体组相比,抗体偶联药物组细胞固缩和死亡明显增多。结论:所建立的体外细胞增殖抑制法可用于抗体偶联药物抗HER2-MCC-DM1的细胞毒活性检测,其重复性好、准确性高,可应用于ADC药物的质量控制及有效性评价。

抗体偶联药物研发进展

本文通过查阅文献和相关数据库,回顾抗体偶联药物的研究历程,并对抗体偶联药物的各个关键构成要素进行梳理。自2000年第一个抗体偶联药物上市以来,全球已有12种抗体偶联药物获批上市。国内已有2个进口、1个国产抗体偶联药物获批上市。本文总结了近年抗体偶联药物的研究发展情况,综述了抗体偶联药物的抗原位点、连接子、细胞毒性载荷、偶联方式等各个组成要素,旨在提供当前抗体偶联药物较全面的信息,以促进该类药物未来的发展。

以人类表皮生长因子受体为靶点的乳腺癌抗体偶联药物研究进展

近年来,乳腺癌分子靶向药物研发取得了飞速发展,其中乳腺癌抗体偶联药物(ADC)是非常有前途的新型靶向治疗药物,以人类表皮生长因子受体为靶点的多种ADC(恩美曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-德卢替康)已经获批上市,还有些处于临床试验后期(Trastuzumab Duocarmazine、维迪西妥单抗等)。另外,也有一些新型的ADC仍处于研究初级阶段,甚至因为严重的副作用终止了研究。由于细胞内作用机制和乳腺肿瘤细胞抗原表达量限制,ADC脱靶引起的副作用以及耐药性的存在阻碍了其进一步发展。为了增强细胞毒性药物疗效,新型ADC应在提高细胞毒性药物递送效率、减少脱靶效应等方面进行改良。