抗体药物偶联物治疗非小细胞肺癌的研究进展和展望

抗体药物偶联物(ADC)代表一种新兴抗肿瘤治疗策略,融合了单克隆抗体的高度特异性和高细胞毒性药物的杀伤力。相对于传统化疗药物,ADC不仅能够精准识别肿瘤靶点,还能够实现药物快速传递到肿瘤细胞内,在降低全身毒副作用的同时提供更高的治疗效力。ADC已经在多种肿瘤类型中展现了出色的治疗效果,在非小细胞肺癌(NSCLC)中的应用也备受关注,本文就ADC在NSCLC治疗中的研究现状和前景进行综述。

基于FAERS数据库的抗体药物偶联物相关血液系统不良事件数据挖掘

目的 基于美国食品药品管理局不良事件报告系统(FAERS)数据库,对抗体药物偶联物(ADC)相关血液系统不良事件进行数据挖掘,为临床安全使用ADC药物提供参考。方法 下载FAERS数据库2011年第3季度至2022年第4季度数据,经过去重、名称标准化等数据清洗,提取ADC相关血液系统不良事件,采用报告比值比法和信息成分法进行信号检测。结果 共提取到以8种ADC药物为首要怀疑药品的不良事件报告101 610份,ADC相关血液系统不良事件报告5 768份,其中粒细胞缺乏症涉及3 423例,信号强度从强到弱的药品依次为戈沙妥珠单抗(SG)、奥星-吉妥珠单抗(GO)、维布妥昔单抗(BV)、维汀-珀拉妥珠单抗(PV)、维汀-恩弗妥单抗(EV)、德曲妥珠单抗(TD)、奥星-艾诺妥珠单抗(IO)和恩美曲妥珠单抗(TDM-1);造血细胞缺少症涉及2 327例,信号强度从强到弱的药品依次为IO、SG、BV、EV、PV、TD、TDM-1和GO。ADC药物相关血液系统不良事件临床结局为死亡的病例包括BV179例(16.84%),TDM-1 102例(13.01%),TD 88例(27.08%),GO 12例(16.90%),IO 8例(11.59%),EV 54例(24.32%),PV 22例(27.16%),SG 84例(21.05%)。不良事件发生时间分析显示,TD、IO和SG用药首日事件发生数占总例数的40%以上;TD、GO、IO、EV、PV和SG发生血液系统不良事件中位时间在1个给药疗程(21 d)内。结论 应重视ADC药物相关血液系统不良事件风险,临床用药过程中应密切监测血细胞计数变化,出现异常应及时诊治。

抗体药物偶联物治疗HER-2阳性乳腺癌的机制与研究进展

人表皮生长因子受体2(HER-2)阳性乳腺癌的诊治一直是乳腺癌领域的研究热点。单克隆抗体类药物和小分子酪氨酸激酶抑制剂的接连问世极大地改善了HER-2阳性乳腺癌患者的预后。然而,在极佳疗效的背后,靶向药物同样面临着多重耐药现象及心脏毒性等亟待解决的重大难题。近年来,随着HER-2阳性乳腺癌进入“精准分类,精确分层”的时代,抗体药物偶联物(ADC)成为肿瘤患者精准化治疗的热点领域之一。ADC通过特定的连接头将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来,对肿瘤细胞具有高度特异性杀伤作用。本文就ADC的作用机制及其在HER-2阳性乳腺癌中的研究进展作一综述。

国内抗体药物安全性及风险研究的CiteSpace文献计量分析

目的分析近10年国内抗体药物安全性及风险研究的发展现状、最新的研究热点及前沿。方法利用CiteSpace 6.2.R2软件分析2012—2022年CNKI、万方、VIP数据库中抗体药物安全性及风险相关的全部文献。结果3个数据库共获得2773篇文献,去重后导入CiteSpace,最后纳入分析的文献1870篇,近10年来抗体药物安全性与风险研究领域发文量在2012—2019年维持在每年100篇左右,自2020年以后文章发表数量开始攀升,在2021—2022年年发文量增长至300篇左右;国内机构合作网络图谱显示,抗体药物安全性及风险研究的各研究机构之间缺乏合作,主要是医院在进行该领域的研究,研究主体类型相对单一。作者合作网络图谱显示,以李波、杨艳伟、林志等所在团队为该研究领域的核心团队合作最为紧密,而高产作者之间合作较少,另外有部分专家学者是以个人或小团体独自进行研究,研究热点集中在不良反应、安全性、贝伐珠单抗、利妥昔单抗、Meta分析等方面。结论国内近10年主要集中于研究抗体药物的临床有效性与安全性方面,鲜有学者研究探讨关于抗体药物的风险。因此,未来有待关注和重视对抗体药物风险方面的研究。

英夫利西单抗糖化方法开发验证及其在抗体药物中的普适性

糖化修饰作为一种非酶促糖修饰,通过还原性糖与蛋白氨基酸残基共价结合,普遍发生于抗体药物生产储存等过程,显著影响产品的质量和功能。硼酸亲和色谱(BAC)法虽然是检测抗体类药物糖化修饰的主要技术,但其在测定英夫利西单抗糖化水平时仍面临准确性挑战,在一定程度上限制了其在质量控制上的应用。本研究深入探讨了影响该单抗BAC方法准确性的因素,明确了该单抗BAC方法糖化检测不准确的原因,并针对性地对流动相的组成和浓度进行了优化,成功开发出一种改进的BAC方法,能够更精准地测定英夫利西单抗的糖化水平。该方法的准确性通过基于质谱的快速多属性方法确认,并通过了严格的方法学验证。验证结果表明该方法具有良好的准确性、精密度、耐用性等。此外,通过对不同类型抗体药物进行测试,证实了该方法在常规抗体药物糖化检测中的广泛适用性。本研究不仅解决了英夫利西单抗糖化检测的关键技术难题,还确认了该方法的普适性,为抗体药物的质量控制提供了一种新的快速、准确的技术方案。这些研究结果有助于推动相关技术平台的改进和理念的更新,从而增强产品开发和质控的能力。

抗体药物偶联物在人表皮生长因子受体2低表达胃癌中的应用研究进展

胃癌(GC)是极具异质性和侵袭性的消化系统恶性肿瘤之一,传统化疗药物及曲妥珠单抗等人表皮生长因子受体2(HER2)靶向药物在GC的治疗过程中仍然存在耐药性发生率高、毒副作用大、患者耐受差等缺点。因此,研发更为有效的抗GC药物势在必行。目前针对HER2的新型靶向药层出不穷,但在某些情况下无效或产生耐药,这与HER2在某些GC细胞中低表达有关,HER2低表达(HER2 IHC1+或IHC2+/ISH-)约占全部类型的40%~60%,但在临床实践中,这类患者仍被报告为HER2阴性GC。因此准确检测HER2表达状态对于确定可能受益于曲妥珠单抗治疗的患者至关重要。抗体药物偶联物(ADC)的出现为HER2阳性GC提供了新的治疗选择,凭借其精准高效的抗肿瘤作用,有望在未来替代传统GC化学疗法。近期有研究发现ADC可能在HER2低表达GC中具有潜在抗肿瘤活性,相关临床研究正在评估其在HER2低表达GC治疗中的有效性和安全性。本文就靶向治疗时代ADC在HER2低表达GC患者中的应用和最新研究进展作一综述,并讨论HER2靶向ADC在应用和研发过程中面临的挑战。

靶向治疗HER2阳性乳腺癌患者的新型抗体药物偶联物:T-DM1与T-DXd

抗体药物偶联物是一类很有前景的药物,它利用单克隆抗体的特异性,选择性地将所连接的细胞毒类药物递送至肿瘤细胞内,通过增加抗肿瘤活性和降低脱靶毒性来达到更好的治疗效果。随着肿瘤精准治疗时代的到来,恩美曲妥珠单抗(T-DM1)与德曲妥珠单抗(T-DXd)为HER2阳性乳腺癌患者带来了巨大希望,也开启了HER2过表达及低表达乳腺癌患者治疗的新征程。本文就这两种药物的作用机制、适应证、有效性及安全性等方面进行论述,对临床合理使用提供参考。

抗体药物偶联类药物在乳腺癌脑转移治疗中的研究进展

乳腺癌患者发生脑转移后,由于血脑屏障的存在,药物难以到达脑部发挥药效,其治疗手段有限,目前以放疗和手术治疗为主,预后较差。抗体药物偶联类(antibody-drug conjugate,ADC)药物通过其独特的靶向递送机制,提高了药物在脑内的浓度和疗效,使其在乳腺癌脑转移方面具有卓越的疗效。本文重点对以HER-2、TROP2为靶点的ADC药物在乳腺癌脑转移治疗中的研究进展进行综述。我们期待后续更优秀的ADC药物设计方案和优化使用方案(包括联合其他药物、放疗等),能使乳腺癌脑转移患者获得更长的生存期、更好的生活质量。

基于FAERS数据库的抗体药物偶联物相关皮肤不良事件信号挖掘

目的挖掘与分析8种抗体药物偶联物(ADC)相关皮肤不良事件(ADE)信号,为临床安全使用ADC药物提供依据。方法收集美国食品药品管理局不良事件报告系统(FAERS)2011年第3季度至2023年第4季度的数据,通过去重、名称标准化等过程提取8种ADC药物相关皮肤ADE报告,采用报告比值比法和贝叶斯置信区间递进神经网络法挖掘其风险信号。结果共筛选出以8种ADC药物为主要怀疑药品上报的ADE报告共124234份,其中皮肤ADE报告5184份,涉及患者3225例。8种ADC药物共检出72个首选术语信号,其中维汀-恩弗妥单抗检出皮肤ADE信号最多,其次是恩美曲妥珠单抗和维布妥昔单抗。除德曲珠单抗外,其余7种ADC药物相关皮肤ADE首日发生率均低于30%;除维布妥昔单抗外,其他7种ADC药物相关皮肤ADE发生时间中位数处于1个疗程内(21 d)。结论不同的ADC药物致皮肤ADE的风险有差异,多见于治疗早期且容易导致不良结局,临床在应用时需提高警觉并密切监测患者的皮肤状态。

微量动态显色法(mKC)检测抗体药物中细菌内毒素含量方法验证及对比实验

目的:采用微量动态显色法(mKC)对抗体药物中的细菌内毒素含量进行检测,并对方法进行验证,同时与凝胶法的检测结果进行对比。方法:使用两个厂家的微量动态显色鲎试剂,对3个批号的样品,分别从标准曲线线性及范围、定量下限、检测限、干扰实验、精密度等方面进行方法学验证,同时进行微量动态显色法和凝胶法结果比对。结果:标准曲线相关系数的绝对值(|r|)均大于0.980,线性范围为10~0.1 EU/m L,定量下限为0.1 EU/m L,检测限为0.025 EU/m L,确定供试液的无干扰质量浓度为0.2 mg/m L,同一厂家试剂RSD小于25%,两个厂家试剂共计6次结果 RSD小于30%,微量动态显色法和凝胶法结果一致。结论:微量动态显色法可以用于抗体药物的细菌内毒素含量检测,并且可以替代传统的凝胶法用于抗体药物放行检测和稳定性考察。

基于Wnt/β-catenin信号通路的DKK-1抗体药物生物活性报告基因法开发与评估

生物活性检测对于确保治疗性抗体的安全性和有效性至关重要,需要准确反映药物的作用机制(MOA)。作为一类新兴靶点药物,DKK-1抗体在骨质疏松和肿瘤治疗领域展现出巨大潜力。然而,当前针对DKK-1抗体的生物活性评价主要基于碱性磷酸酶活性测定,该方法存在操作复杂、耗时长及结果变异性大等问题,在一定程度上限制了此类抗体的研发及质控。为了建立一种DKK-1抗体高性能生物活性检测方法,本研究引入了报告基因法(RGA),通过将TCF/LEF反应元件控制的稳定表达荧光素酶的报告基因质粒转染HEK 293细胞,成功建立了一种基于DKK-1抗体MOA的Wnt/β-catenin信号通路的报告基因检测方法。该方法经过优化及模拟实验评估,显示出在实际应用中的潜力和可靠性。该新方法的建立预计将进一步促进DKK-1抗体类药物的筛选评估及其在后续开发过程中的质量控制。

多糖基化位点抗体药物质控中基于单四级杆的多属性分析方法开发与验证

抗体药物已经成为生物制品的重要组成部分,此类产品具有复杂的质量属性,尤其是具有多糖基化位点的抗体药物,其质量控制面临更高挑战。虽然基于高分辨质谱的多属性分析方法(Multi-attribute method,MAM)已在抗体药物的质控中获得应用,但针对多糖基化位点抗体药物的快速且简便的检测技术仍较为少见。开发一种基于单四级杆的多属性分析方法,对于提升这类药物的质控效率具有重要意义。本研究以双糖基化位点的治疗类单抗CMAB009为模型。通过基于高分辨质谱的MAM对其进行了深入的预表征分析,成功获取了其主要质量属性。随后将预表征信息用于基于单四级杆的MAM开发。该方法在单次分析中有效监测了多种产品质量属性,其准确性通过基于高分辨质谱的方法进行了确认。随后我们对该方法进行了严格的方法学验证。验证结果显示,该方法具有良好的专属性、线性、准确度以及精密度等。基于单四级杆的MAM不仅有效地解决了多糖基化位点单抗药物的多属性检测难题,还展示了一定的方法普适性,为不同糖基化位点抗体药物的质量控制提供了一种新的、简便的技术方案。本研究结果预计将推动相关技术平台的改进和理念的更新,从而增强产品开发和质控的整体能力。

我国上市抗体药物的临床应用与药学监护

目的:了解抗体药物在我国的应用现状及其药学监护知识。方法:采用回顾性分析,对我国现已批准上市的抗体药物进行统计、分析,并与美国应用的适应证进行比较。结果:我国现有抗体药物16种,其中单克隆抗体药物15种,抗体融合蛋白1种,按药理学分为抗肿瘤药物(7种)、治疗自身免疫性疾病药物(5种)、器官移植抗排异反应药物(3种)、抗视网膜黄斑变性药物(1种)。我国的抗体药物大多数为进口药品,美国批准的适应证多于中国。抗体药物的免疫原性可导致严重的临床后果。结论:近年来我国抗体药物的应用发展迅速,对其不良反应要十分重视,应着重加强ADR或ADE的监测、分析和上报。

抗体药物研究进展与趋势

自1986年第1个抗体药物OKT-3上市以来,抗体药物经历了20年的发展。在1986-1996年间,早期的鼠源抗体药物存在抗原性强、耐受性差的缺点,随后通过基因工程手段发展了低抗原性的嵌合抗体、人源化抗体。随着噬菌体呈现、大肠杆菌呈现、酵母呈现和核糖体呈现技术的成熟,最终通过体外筛选发展出了全人源抗体。抗体药物经历了早期10年的低谷期,1996年开始进入快速发展的轨道.在人源化抗体技术成熟后,进入临床试验的药物中抗体药物增长率显著高于小分子药物。同靶点类似抗体药物同时进入市场说明了抗体药物专利无法形成有效垄断。笔者概述了抗体药物的发展简史,列出自OKT-3上市以来美国FDA批准的用于诊断、预防、治疗的抗体药物,并对其中具有代表性的Vectibix与Humira进行了概述,并提出抗体药物现在所面临的4个方面的挑战。

单克隆抗体药物的研究进展

通过淋巴细胞杂交瘤技术或基因工程技术制备单克隆抗体药物,已经成为生物制药领域的一个重要方面,由于单克隆抗体药物专一性强、疗效显著,因此成为近年来研究的热点药物之一。此文就单抗药物的分类、应用进行了综述,并对其应用前景及存在的不足作了概述。

美登素类抗体药物偶联物研究进展

基于抗体的肿瘤治疗策略与传统疗法相比,具有更高的靶向选择性和更低的毒副作用。抗体药物偶联物(antibody drug conjugates,ADC)实现了生物大分子抗体和小分子毒素优势的强强联合,被视为未来肿瘤治疗的重要手段。美登素(maytansine)及其衍生物是现阶段ADC应用最广泛的毒素之一,采用该类毒素的ADC药物阿多曲妥珠单抗依酯(ATE)的上市,成功地将ADC的适应证从血癌扩展到其他实体肿瘤。目前,多种该类ADC临床试验进展顺利。本文主要介绍了美登素类ADC各个构件的特征、代谢特征、偶联方法和最新临床试验进展情况。

抗肿瘤单克隆抗体药物的研究进展

通过淋巴细胞杂交瘤技术或基因工程技术制备单克隆抗体药物,已经成为生物制药领域的一个重要方面,特别是对抗肿瘤单克隆抗体药物的研究已获得了重要进展。多年来,许多研究证实了抗肿瘤单克隆抗体药物的作用,为其应用于肿瘤治疗提供了重要依据。文章就抗肿瘤单克隆抗体药物的种类、制备、应用及存在问题进行了综述,并对其应用前景进行了展望。

基于FAERS的抗体药物偶联物相关周围神经病类事件数据挖掘研究

目的基于美国食品药品管理局(FDA)不良事件报告系统(FAERS)大数据,对抗体药物偶联物(ADC)相关周围神经病类事件进行数据挖掘,为临床安全使用ADC药物提供参考。方法下载2011年第1季度至2020年第4季度共40个季度的FAERS报告数据,经过去重、不良事件系统分类等数据清洗,提取ADC相关周围神经病类事件,采用报告比值比法(ROR)和信息成分法(IC)进行信号检测。结果共提取到以8种ADC为首要怀疑药品的不良事件报告15245例,ADC相关周围神经病类事件报告912例,其中4种ADC药物与周围神经病类事件检出信号:维布妥昔单抗(BV)ROR=14.56,95%CI(13.35,15.87);IC=3.71,95%CI(3.39,3.96),恩美曲妥珠单抗(TDM-1)ROR=7.59,95%CI(6.69,8.62);IC=2.85,95%CI(2.40,3.23),维汀-珀拉妥珠单抗(PV)ROR=11.63,95%CI(8.99,15.06);IC=3.42,95%CI(2.37,4.07),维汀-恩弗妥单抗(EV)ROR=7.83,95%CI(4.72,12.97);IC=2.89,95%CI(0.80,4.05)。ADC相关周围神经病类事件病例相关死亡结局报告:BV 86例(15.81%)、TDM-111例(5.21%)、PV 6例(9.68%)。事件时间分析显示,用药首日事件发生占比:BV 47例(21.76%)、TDM-12例(6.67%)、PV 5例(26.32%)、EV 1例(20.00%)。结论应重视ADC药物相关周围神经病类事件风险,加强临床用药监护,降低不良反应对患者预后和生活质量的影响。

auristatin类抗体药物偶联物研究进展

抗体药物偶联物(antibody drug conjugates,ADC)作为一种新型的生物靶向抗癌药物,结合了单克隆抗体的高靶向选择性和小分子毒素的高效性,在提高抗体药物疗效的同时也扩大了小分子毒素的临床应用范围。auristatin因其较高的生物活性已被广泛用于ADC并取得了巨大成功,在临床在研的ADC中占有主导地位。auristatin类化合物的结构特征不同于其他类毒素,这决定该类ADC对连接子的不同设计要求。本文对auristatin类ADC的各个组成构件及其临床试验进展进行综述,希望对相关药物的研发提供一定的参考。

分级诊疗背景下我国单克隆抗体药物的利用分析

目的深入了解我国单克隆抗体(后文简称“单抗”)药物在不同级别医疗机构中的使用情况,为进一步推进分级诊疗制度提供实证依据。方法通过国家药品监督管理局、国家医疗保障局等政府机构官方网站收集我国已上市单抗药物的基本信息,以了解我国单抗药物的整体发展现状;数据收集的截止时间为2021年5月。通过米内网的“中国公立医疗机构化学药终端”数据库收集所有抗肿瘤药和免疫机能调节剂类别中单抗药物2015-2019年的临床利用数据,分析单抗药物在不同级别医疗机构的临床应用情况。结果截至2021年5月,共有53个单抗药物在我国获批上市,包括31个进口单抗药物和22个国产单抗药物。2015-2019年,城市医疗机构单抗药物的用药金额和用药数量在3个级别医疗机构中均最高(连续5年两者占比均在95%以上),但县级医疗机构的用药量增速最快。2019年,用药频度排名前10位的单抗药物用药频度和用药金额累计占比均在县级医疗机构中最高,分别为97.09%和94.16%。从2015-2019年单抗药物的日均费用变化趋势来看,西妥昔单抗的日均费用降幅最大(70.32%),然后是曲妥珠单抗(67.29%)和贝伐珠单抗(62.89%)。2015-2019年,每年用药金额排名前10位的单抗药物排序比不小于1的数量分别是6、6、6、7、5个。结论我国单抗药物的整体获批上市速度加快、使用量快速增长、可及性提高,其中以县级医疗机构使用量增速最快,且以医保用药为主,分级诊疗制度的效果逐渐显现。