抗肿瘤新靶点MTH1抑制剂药效团模型的研究

目的:研究抗肿瘤靶点人MutT同源体1蛋白(Human MutT Homolog-1,MTH1)抑制剂的构效关系,构建药效团筛选模型筛选潜在的MTH1抑制剂。方法:采用计算机辅助药物设计方法,通过Discovery Studio 3.0软件包中分子共同特征药效团HipHop算法,使用14个已知MTH1抑制剂分子作为训练集构建药效团模型,并通过Decoy Set验证准确性。结果:获得富集率为13.1的HipHop药效团模型,通过分子对接验证虚拟筛选出的75个候选化合物,得到先导化合物GK01945和HTS07767,能与受体形成良好的相互作用。结论:构建的药效团模型可以作为筛选模型,筛选出的MTH1潜在抑制剂,为抗肿瘤药物MTH1抑制剂开发提供了新思路。

肿瘤相关巨噬细胞:在肿瘤演进中的作用及潜在抗肿瘤靶点

炎症是公认的肿瘤十大特征之一,而肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境的重要组成部分,它影响肿瘤的生长、血管生成、免疫抑制、转移和药物抗性。最新研究表明,肿瘤相关巨噬细胞还会影响抗肿瘤治疗的临床疗效。鉴于肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤演进中起重要作用,其作为潜在抗肿瘤靶点备受关注。基于最新的研究,对人类癌症中肿瘤相关巨噬细胞的主要功能、作用和特征以及用作新兴肿瘤治疗干预靶点作一综述。

多靶点抗肿瘤药应用与评价

目的:多靶点抗肿瘤药临床合理应用概况。方法:收集国内外相关文献,从多靶点抗肿瘤药的作用机制、应用状况、不良反应等方面进行分析评价。结果及结论:多靶点抗肿瘤药目前已普遍应用于临床。

双靶点抗肿瘤疫苗研制项目提升大学生综合能力

以大学生创新训练项目为契机,依托国家级生物制药实验教学示范中心平台,围绕"双靶点抗肿瘤疫苗研制"项目指导大学生进行相关理论知识的学习、科研思路的设计,并完成实验操作、数据整理、专利申请和论文写作等训练。初步选择鼠源粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(mGM-CSF)和促胃泌素释放肽(GRP)为双靶点,完成了基因工程菌的构建、目标蛋白的制备、细胞培养、动物肿瘤模型的建立、肿瘤疫苗药效初步分析与探索。通过指导学生申请专利、发表文章、参加药苑论坛、挑战杯等各类比赛完成对学生的训练,提升其自主设计实验、自主完成实验、自主管理实验等综合能力。

抗α肿瘤坏死因子新靶点的进展

α肿瘤坏死因子是介导炎症反应和免疫反应的细胞因子,具有广泛的生物学活性。近年来,国内外抗α肿瘤坏死因子药物的研究进展迅速。从抑制α肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子前体生成、拮抗已经释放的肿瘤坏死因子作用方面简要介绍了目前研究的几个主要靶点及相关药物。

以c-Met为肿瘤治疗靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

受体酪氨酸激酶c-Met在细胞的增殖、代谢以及肿瘤的产生、转移、血管生成中扮演着重要角色,c-Met成为抗肿瘤治疗的重要靶点。HGF/c-Met信号通路与VEGFR等其他通路的相互作用(cross-talk)影响了抗肿瘤药物的作用效果,产生耐药性,因此,多激酶靶点联合用药成为新的抗肿瘤治疗手段。本文介绍了c-Met信号通路与多种膜受体间的相互作用以及由这种相互作用引起的对激酶抑制剂的耐药性,并综述了单靶点和多靶点的小分子c-Met抑制剂的研究进展。

Notch信号通路与肿瘤的发生及其靶向抗肿瘤疗法

综述Notch信号通路的组成、生理作用和转导途径,探讨Notch信号通路紊乱与肿瘤发生的关系及诱导肿瘤形成的机制,并概述Notch信号通路靶向肿瘤疗法的研究,包括对γ-分泌酶抑制剂、Notch受体拮抗剂和Notch-1小分子干扰RNA的研发。Notch信号通路在决定细胞命运中发挥着重要作用,它参与调控许多与肿瘤发生有关的细胞功能和微环境,包括细胞增殖、凋亡、黏附、上皮-间质转化以及血管发生等生物学过程,有望成为肿瘤治疗的新靶点。

以细胞存亡调控蛋白c-FLIP为靶点的癌症治疗研究

肿瘤细胞通过表达抗凋亡蛋白从而对细胞的凋亡产生耐受,这是肿瘤抗凋亡的重要调节机制。c-FLIP是抗凋亡的主要抑制因子,在人类细胞中,c-FLIP主要有3种亚型,分别为c-FLIPL、c-FLIPS、c-FLIPR。c-FLIP通过与FADD结合,从而影响了procaspase-8-DISC的形成及随后的caspase级联反应。此外,c-FLIPL和c-FLIPS在不同的信号途径中具有多种功能,可以同时上调许多具有细胞保护作用的信号。研究表明,c-FLIP在许多肿瘤细胞中都有所上调,但可以通过不同的化学治疗药物,如调控细胞转录水平的药物曲古抑菌素A、喜树碱、顺铂、阿霉素等传统化疗药或者通过一些最新的生物技术,如siRNA技术,使得c-FLIP表达水平有所下调,以此来恢复肿瘤细胞对凋亡的敏感性。因此,c-FLIP有望作为癌症治疗的重要靶点。该文主要对c-FLIP为靶点的化学治疗药物和siRNA技术等进行综述,并提出新的思路,以期找到特异性抑制或拮抗c-FLIP的抗凋亡效应的小分子化合物。

非小细胞肺癌分子靶向治疗药物的研究进展

肺癌是最常见的致死性癌症之一,其死亡数几乎占所有癌症死亡数的30%左右[1]。随着工业化发展水平的提高,环境污染复的日益加重,肺癌的发病率也在逐年上升。其中,有大约15%肺癌属于小细胞肺癌,其余均属于非小细胞肺癌（NSCLC）。

调控蛋白质稳态的抗肿瘤新靶点和新策略研究进展

蛋白质稳态失调与恶性肿瘤等多种重大疾病密切相关。造成蛋白质稳态失调的原因包括蛋白质合成改变、蛋白质折叠与翻译后修饰异常、泛素-蛋白酶体系统或自噬-溶酶体系统等蛋白质降解途径紊乱等。近年来,大量研究表明蛋白质稳态失调可引起内质网应激及线粒体等重要细胞器功能异常,并导致促癌蛋白异常累积或抑癌蛋白过度降解,进而促进肿瘤发生发展。鉴于蛋白质稳态非常广泛地涉及肿瘤恶性演进的各个阶段,因此基于蛋白质稳态调控的关键机制或重要功能蛋白发展的靶向干预策略,是重要的抗肿瘤药物研发思路。其中靶向蛋白酶体、E3泛素连接酶的药物已成功上市用于多发性骨髓瘤等恶性肿瘤的治疗,而一系列蛋白降解技术如蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimera,PROTAC)、溶酶体靶向嵌合体(lysosome-targeting chimera,LYTAC)等也已成为具有前景的新兴抗肿瘤策略。综述围绕蛋白质稳态调控领域,总结了一系列抗肿瘤靶点和策略的研究进展以及目前已上市或处于临床研究阶段的(候选)药物、靶点和适应证,为深入了解和认识蛋白质稳态调控机制,进一步拓展其在肿瘤治疗中的应用提供思路和参考。

肿瘤相关脂肪细胞及其分泌因子：抗肿瘤药物潜在靶点

研究表明,肿瘤的发生发展与肿瘤微环境中的脂肪组织有着密切关系。肿瘤相关脂肪细胞及其分泌的脂质、脂肪因子、炎性因子、激素等,是肿瘤微环境中脂肪组织的主要成分,通过影响肿瘤细胞的能量代谢或者直接干涉肿瘤细胞信号通路,在肿瘤的发生、增殖、侵袭、转移等方面扮演重要角色。综述肿瘤相关脂肪细胞及其分泌的脂质、脂肪因子、炎性因子等对肿瘤细胞的影响以及靶向肿瘤相关脂肪细胞分泌因子的肿瘤治疗策略,为临床肿瘤靶向药物开发提供参考。

基于网络属性的抗肿瘤药物靶点预测方法及其应用

【目的】旨在发现潜在的抗肿瘤药物作用靶点,为日后临床工作及实验验证提供参考。【方法】从DrugBank数据库获取抗肿瘤药物靶点,结合HPRD数据库中蛋白质相互作用信息,使用Cytoscape建立药物靶点PPI网络并计算网络节点的拓扑属性,使用SPSS单因素分析和Weka信息增益原理筛选拓扑属性变量,采用SMOTE算法处理不平衡数据集问题,利用决策树方法构建抗肿瘤药物靶点预测模型,并与其他三种常见的机器学习分类算法模型进行性能比较。【结果】应用决策树算法构建的抗肿瘤药物靶点预测模型的预测准确率达73.18%,在CBioPortal中验证发现,结果中预测分数大于等于0.9的16个靶点在多种肿瘤中存在突变和扩增,并以NR5A1为例进行具体分析。【局限】仅使用抗肿瘤药物靶点的PPI网络属性构建预测模型,未加入靶点的功能、序列属性等特征。【结论】基于PPI网络的拓扑属性,采用机器学习方法对潜在的抗肿瘤药物靶点进行预测是有效的,可以为抗肿瘤药物的研发及临床工作提供一定参考。

靶向肿瘤血管形成的抗肿瘤作用及药物研究进展

肿瘤血管为肿瘤发生、发展提供足够的氧分和营养,靶向肿瘤血管新生可以达到"饿死"肿瘤的治疗效果。但是肿瘤血管新生的分子调控机制非常复杂,需要许多生长因子、受体及信号通路的介导。尽管已经有很多抗血管新生的靶向药物上市或正在被研发,然而有些药物的临床治疗效果却差强人意,有的还存在耐药问题,这可能就是肿瘤血管新生有多种调控途径导致。因此本文将通过综述肿瘤血管相关的分子调控机制,探讨血管生成环节中可能的抗肿瘤靶点,阐述目前靶向肿瘤血管新生药物的研究情况和存在的问题,并且提出肿瘤血管研究的新策略。

Aurora激酶抑制药研究进展

Aurora激酶是近年来发现的新型抗肿瘤靶点,它在肿瘤的发生发展中起到至关重要的作用。该文从Aurora激酶作为抗肿瘤靶点的意义,Aurora-A激酶特异性抑制药及临床应用,Aurora-B激酶特异性抑制药及临床应用,Pan-Aurora激酶特异性抑制药及临床应用等几个方面,对Aurora激酶抑制药的研究进展进行论述,期望能够对临床工作者有所帮助。

蛋白精氨酸甲基转移酶5抑制剂研究进展

蛋白精氨酸甲基转移酶(PRMTs)对组蛋白和非组蛋白的翻译后修饰在生物学过程中起到了非常重要的作用。PRMT5是精氨酸残基对称双甲基化的主要酶,已被视为肿瘤治疗的潜在靶点。在过去10年中,发现和开发PRMT5抑制剂已经成为科研人员关注的热点。本文介绍了PRMT5的结构、生化功能以及其与肿瘤的相关性,同时就目前在研的PRMT5抑制剂与其结合方式以及生物活性进行综述,并讨论了PRMT5抑制剂在肿瘤治疗中的应用潜力。

整联蛋白研究进展

对细胞膜信号转导过程中起重要作用的整联蛋白的结构和功能、整联蛋白与肿瘤生长和转移的关系。

乙酰肝素酶的生物学特性的研究进展

乙酰肝素酶是切割哺乳动物细胞中硫酸肝素蛋白多糖侧链———硫酸乙酰肝素的内源性糖苷酶,是抗肿瘤转移的理想靶点。本文就乙酰肝素酶的分子结构特点、亚细胞定位、活性调控机制、与肿瘤转移的关系、底物特异性和抑制剂开发等方面的研究进展进行了综述。

去泛素化酶小分子抑制剂抗肿瘤作用研究:新进展和新思路

泛素-蛋白酶体通路异常是导致蛋白质内稳态失控的重要因素。而在该过程中,负责移除蛋白底物泛素链的去泛素化酶至关重要,其活性或表达异常可造成关键致癌/抑癌蛋白的功能变化,直接或间接导致肿瘤发生发展和恶性演进。基于此,靶向去泛素化酶的小分子抑制剂发现及研究已经成为抗肿瘤候选药物的热点领域之一。本综述将重点介绍泛素-蛋白酶体通路、尤其是去泛素化酶对肿瘤的调控作用和机制,介绍去泛素化酶小分子抑制剂在肿瘤治疗研究中的应用,并针对小分子抑制剂的研究现状和最新进展展开讨论,为基于去泛素化酶的抗肿瘤新策略研究提供思路。

培美曲塞的临床应用进展

培美曲塞临床应用广泛,对多种恶性肿瘤有效。本文综述多靶点抗肿瘤药培美曲塞在临床恶性胸膜间皮瘤,非小细胞肺癌以及胃癌等消化系统肿瘤中的应用进展。