PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂相关甲状腺功能减退症的诊断及处理

目的探讨程序性细胞死亡受体1(PD-1)/程序性细胞死亡受体配体1(PD-L1)免疫检查点抑制剂相关甲状腺功能减退症的诊断及处理。方法对39例接受PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗后出现甲状腺功能减退症的恶性肿瘤患者的临床资料作回顾性分析。结果39例患者中接受信迪利单抗、替雷利珠单抗及派安普利单抗等PD-1抑制剂治疗37例,接受PD-L1抑制剂(度伐利尤单抗、恩沃利单抗)治疗2例。39例患者临床表现为先出现一过性甲状腺毒症后很快转变为甲状腺功能减退者25例,直接出现甲状腺功能减退者14例;从初次应用免疫检查点抑制剂到出现甲状腺毒症的中位时间46 d,出现甲状腺功能减退的中位时间91d;甲状腺毒症期甲功TSH降低,FT3、FT4升高,主要临床表现为心悸,甲状腺功能减退期主要临床表现为乏力、畏寒及颜面水肿等;明确诊断为2级免疫相关性甲状腺功能减退症21例、3级免疫相关性甲状腺功能减退症18例。39例患者均予(1.87±0.77)μg/(kg·d)左甲状腺素替代治疗,治疗后病情均较稳定。随访时间60.14(37.43,101.93)周,39例患者中原发肿瘤疾病稳定30例、进展9例。结论PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂相关甲状腺功能减退症的发生时间较早,应根据病史、临床表现和实验室检查尽早明确诊断,及时给予左甲状腺激素替代治疗,经左甲状腺素替代治疗后甲状腺功能可恢复正常。

1例免疫检查点抑制剂相关重度胆汁淤积性混合型肝脏毒性肺癌患者的护理

总结1例免疫检查点抑制剂相关重度(G4级)胆汁淤积性混合型肝脏毒性肺癌患者的护理经验。护理要点:密切观察患者肝脏生化指标与体征;早期应用糖皮质激素联合其他免疫抑制药物;舒缓皮肤不适症状;预防机会性感染;给予个体化的运动、营养、睡眠和心理护理。29d后患者肝脏毒性降至G1级,予转换口服免疫抑制药物治疗后出院。经过2个月的定期随访,患者肝功能恢复良好。

肿瘤微环境中代谢检查点调节T细胞免疫功能的研究进展

免疫疗法的出现改变了现有的晚期肿瘤治疗模式,为患者带来了希望。然而,许多肿瘤已经显示出对检查点抑制等免疫治疗的显著抵抗机制,导致部分患者的应答率始终不高,甚至超进展。通过对新兴免疫代谢领域的研究发现,靶向代谢途径重塑肿瘤微环境有望重振抗肿瘤免疫反应,并可能与现有免疫疗法产生协同效应。本文着重探讨了代谢检查点调节T细胞代谢在肿瘤免疫治疗中产生的一系列影响,旨在为肿瘤免疫治疗提供新的思路。

非小细胞肺癌患者免疫检查点抑制剂相关性肺炎与免疫检查点抑制剂疗效相关性分析

目的:探讨免疫检查点抑制剂(ICI)治疗非小细胞肺癌(NSCLC)患者发生免疫检查点抑制剂相关性肺炎(CIP)的发生情况和免疫治疗疗效的关系,分析接受ICI治疗的NSCLC患者的预后相关因素。方法:回顾性分析2020年3月至2023年3月在新疆医科大学附属肿瘤医院接受ICI治疗145例NSCLC患者的临床资料,将患者分为CIP组和非CIP组,随后将发生CIP的患者分为轻度(1、2级)CIP和重度(3、4级)CIP两个亚组,通过Kaplan-Meier法比较生存曲线,分析CIP的发生及严重程度对于患者PFS及OS的影响。通过单因素及多因素COX风险比例回归模型分析与PFS和OS相关的预后因素。结果:145例患者中有26例患者出现CIP,发生率为17.93%,重度CIP发生率为3.45%。CIP组患者PFS明显长于非CIP组患者(12.3 vs 7.6个月,P<0.05),CIP组与非CIP组的OS比较差异无统计学意义(16.2 vs 15.8个月,P>0.05)。亚组分析显示,轻度CIP和重度CIP相比,PFS(12.2vs 12.9个月)及OS(16.1 vs 17.8个月)均无统计学意义(均P>0.05)。多因素COX回归分析显示,CIP[HR=0.55,95%CI(0.33,0.90),P=0.02]、免疫疗程>6个[HR=0.51,95%CI(0.31,0.85),P=0.01]是影响患者PFS的有利预后因素,免疫疗程>6个[HR=0.4,95%CI(0.18,0.88),P=0.02]是影响OS的有利预后因素。结论:CIP的发生率为17.93%,CIP的发生与PFS的延长密切相关。免疫疗程>6个是影响NSCLC患者PFS、OS的有利预后因素。

清肺排毒汤联合甲泼尼龙治疗免疫检查点抑制剂相关性肺炎患者临床观察

[目的]探讨清肺排毒汤联合甲泼尼龙治疗临床2~4级免疫检查点抑制剂相关性肺炎(CIP)患者的有效性及安全性。[方法]将30例免疫检查点抑制剂所致免疫性肺炎的恶性实体瘤患者以随机数字表法随机分为两组,对照组给予甲泼尼龙治疗;联合组给予清肺排毒汤联合甲泼尼龙治疗,比较两组患者治疗前后的临床-影像-生理(CRP)评分、影像学疗效评价、卡式功能状态(KPS)评分、中医证候积分。[结果]治疗后,两组的CRP评分均下降,联合组比对照组下降明显(P<0.05);两组的影像学表现均改善,联合组有效率为86.7%,对照组为66.7%,但两组比较差异无统计学意义(P>0.05);两组的KPS评分均升高,联合组比对照组升高明显(P<0.05);两组中医证候积分均减少,联合组比对照组减少明显(P<0.05)。[结论]清肺排毒汤联合甲泼尼龙可改善CIP患者的临床症状,提高生活质量,且疗效优于单独使用甲泼尼龙治疗。

联合抗血管生成、免疫检查点抑制剂与化疗在局部进展期胃癌新辅助治疗中的临床意义

联合抗血管生成、免疫检查点抑制剂(ICIs)与化疗(靶-免-化)方案在胃癌的综合治疗中已取得初步成效。实验研究表明,在肿瘤免疫治疗的各种决定因素中,肿瘤微环境(TME)影响ICIs疗效至关重要。导致免疫抑制性TME生物学机制是多因素且十分复杂,但其中较明确和重要的机制之一是肿瘤异常新血管生成的影响。使用小剂量靶向肿瘤血管生成药物(抗VEGF/VEGFR单抗等)有望促使肿瘤血管正常化,逆转免疫抑制性TME为免疫支持性TME,以更好地发挥ICI与化疗药物的协同、互补与增效抗肿瘤作用。对局部进展期胃癌(LAGC)病人开展积极的围术期综合治疗,已成为胃癌外科综合治疗中不可或缺的重要手段。近年来,临床上联合抗血管生成、免疫检查点抑制剂与化疗(靶-免-化)方案应用在LAGC围术期治疗上,初步疗效[病理完全缓解(pCR)、主要病理缓解(MPR)、肿瘤退缩分级(TRG)与治疗相关不良事件(TRAEs)等]显示出令人鼓舞的结果。本文复习有关临床研究结果,作汇总与分析。

肠镜检查在评估免疫检查点抑制剂相关结肠炎中的临床意义

目的:明确肠镜检查在免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)诱导结肠炎患者诊疗随访中的作用和价值。方法:回顾性选取2020年12月至2023年12月于天津医科大学总医院接受ICIs治疗后出现结肠炎并进行肠镜检查的患者,分析其治疗效果以及预后与肠镜病理特征的关系。结果:进行肠镜检查的ICIs相关结肠炎患者临床腹泻程度均为3度以上,镜下可见黏膜红斑、渗出、糜烂、血管纹理消失以及水肿等弥漫性炎症特征,其中溃疡直径大于1 cm和(或)深于2 mm提示肠炎预后不良;病理组织学可见隐窝炎和隐窝脓肿等腺体结构改变;显微镜下肠炎患者肠镜表现与病理不一致,应多点深部取材。结论:ICIs相关结肠炎的毒性分级不应只局限于临床表现,应参考肠镜特征和病理组织学特点进行多维度分层,乙状结肠镜由于其操作便捷和良好耐受性可作为结肠炎患者随访的重要手段。

龙须菜细胞周期检查点相关基因的分离鉴定及在不同品系四分孢子体中的表达分析

为了探究细胞周期检查点的调控对龙须菜(Gracilariopsis lemaneiformis)四分孢子体发育的影响,本研究中对龙须菜细胞周期检查点部分基因进行分离鉴定及基因表达分析。从不同品系不同发育阶段的数字表达谱数据中,筛选得到与细胞周期检查点通路相关的差异表达基因ATR、ATM、RAD17和RAD9。通过基因克隆、序列比对和结构域预测,确认了其存在于龙须菜中,对4个基因上游2000 bp进行启动子预测发现,4个基因均含有与光照和植物激素相关的启动子元件;通过荧光定量PCR检测4个基因在良种981、WLP-1品系和野生型龙须菜的四分孢子体发育Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的表达水平变化趋势发现,在WLP-1品系的Ⅰ期,4个基因表达呈现上升趋势;在该品系Ⅱ期,ATR、ATM和RAD9表达呈上升趋势,WLP-1在四分孢子体发育的Ⅰ期,细胞周期检查点相关基因表达相对活跃,表明此时其DNA复制和细胞分裂旺盛,这可能是WLP-1品系高育的原因。良种981在Ⅰ期ATR、ATM和RAD17相对表达量与野生型相比无显著变化,而RAD9有显著降低的趋势。进入Ⅱ和Ⅲ期后,与野生型相比,ATR、ATM和RAD17的相对表达量呈现显著上升的趋势,结合对其形成四分孢子性状的观察,推测在良种981四分孢子体放散的Ⅱ期,DNA损伤可能没有完全修复,因而最终导致低育。

自拟健脾除积方联合免疫检查点抑制剂治疗对晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效及对其外周血管生长因子的影响

目的 探究自拟健脾除积方联合免疫检查点抑制剂治疗对晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效及对其外周血管生长因子的影响。方法 选取2021年6月—2022年12月期间河北省沧州中西医结合医院收治的晚期非小细胞肺癌患者70例,按随机数字表法分为对照组和治疗组,每组各35例。对照组给予常规化疗方法,采用信迪利单抗联合含铂双药治疗,治疗组在对照组的基础上加用自拟健脾除积方治疗。每21 d(3周)为一个治疗周期,两组患者连续接受2个疗程的药物治疗,观察比较两组患者临床疗效、不良反应情况,治疗前后中医临床证候评分、KPS评分、血管生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)水平。结果 治疗后治疗组总有效率88.57%(31/35)明显高于对照组65.71%(23/35),差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组患者中医证候评分均较治疗前降低,功能状态疗效KPS评分均较治疗前升高,差异有统计学意义(P<0.05);且治疗组中医证候评分明显低于对照组,功能状态疗效KPS评分明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。治疗后两组患者血清VEGF水平均较治疗前降低,差异有统计学意义(P<0.05);且治疗组血清VEGF水平明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者不良反应分级比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组白细胞计数降低、恶心/呕吐发生率明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 自拟健脾除积方联合免疫检查点抑制剂治疗晚期非小细胞肺可提高临床治疗效果,改善中医证候评分,提高生活质量,降低外周血血管生长因子含量,且具有相当的安全性,值得推荐使用。

免疫检查点抑制剂相关肺炎的发病机制及临床诊治进展

免疫检查点抑制剂(ICIs)是目前临床常用的一类抗肿瘤药物,但其可能引发免疫检查点抑制剂相关肺炎(CIP),进而影响患者的临床获益。本文系统性分析国内外文献,综述CIP的发病率、危险因素、发病机制、临床表现、诊断、分级和治疗等方面的研究进展,以期及时干预CIP的发生与发展,为ICIs的临床应用提供合理有效的理论依据。

PARP抑制剂与免疫检查点抑制剂联合治疗在妇科恶性肿瘤中的应用

近年来肿瘤靶向和免疫治疗的研究进展迅速,如多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂[poly(ADP-ribose)polymerase inhibitor,PARPi]、免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICI)等已改变了妇科肿瘤的传统治疗模式,但部分患者疗效有限或出现耐药。临床前研究发现,PARPi损伤DNA修复过程,可造成肿瘤突变负荷与肿瘤特异性抗原增加,调节肿瘤微环境,刺激肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes,TIL)产生并促进抗肿瘤免疫反应,为PARPi与ICI联合治疗提供了理论基础。近年多项临床研究发现PARPi与ICI联合使用可显著改善妇科恶性肿瘤患者的预后。

免疫检查点抑制剂相关糖尿病的临床特点、发病机制研究进展

免疫检查点抑制剂(ICIs)已广泛应用于临床抗肿瘤治疗中,免疫治疗相关不良事件(irAEs)的发病率逐年增加。免疫检查点抑制剂相关糖尿病(ICI-DM)是一种较为罕见的irAEs。ICI-DM主要见于单独使用程序性细胞死亡1(PD-1)抑制剂的肿瘤患者,常呈暴发性起病,多数患者的首发症状为糖尿病酮症酸中毒(DKA),部分患者血清1型糖尿病相关抗体阳性。ICI-DM的发病可能与胰腺B细胞上PD-1配体异常表达、ICIs打破胰腺周围免疫平衡、体液免疫及胰腺的炎症反应有关。

广泛期小细胞肺癌患者使用免疫检查点抑制剂发生免疫相关不良事件的特征及影响因素

目的探讨广泛期小细胞肺癌患者使用免疫检查点抑制剂(ICIs)发生免疫相关不良事件(irAEs)的临床特征及影响因素。方法利用中国医院药物警戒系统回顾性收集我院2023年1月1日至5月31日使用ICIs的130例广泛期小细胞肺癌患者的资料,记录所有患者治疗期间irAEs的发生情况及激素使用情况。采用多因素Logistic回归模型分析影响irAEs发生的因素。结果纳入的130例患者中,有32例患者发生了38例次irAEs,发生率为24.6%,严重程度为1~3级;以皮肤症状(8.4%)最为常见,且集中发生在治疗的第1个周期;5例患者发生多器官系统irAEs。发生irAEs患者的激素使用不合理率为23.1%(甲状腺功能异常患者除外)。神经元特异性烯醇化酶(NSE)为影响irAEs发生的独立因素(P<0.05)。结论ICIs所致的irAEs发生率较高,可累及全身各个器官系统,以皮肤症状发生最早;NSE是影响irAEs发生的独立因素,可一定程度预测irAEs的发生风险。

免疫检查点抑制剂相关胰腺炎的研究进展

免疫检查点抑制剂(ICI)相关胰腺炎是ICIs罕见的消化道不良反应,目前发病机制尚不明确,推测可能与ICIs触发非特异性炎症T细胞介导的免疫反应有关;ICIs联合用药、黑色素瘤、65岁以下人群及既往有胰腺炎病史均是其危险因素。ICIs相关胰腺炎可表现为伴或不伴症状的胰酶升高,其诊断依赖于病史、实验室评估及影像学检查。ICIs相关胰腺炎可采用与经典急性胰腺炎相似的方式进行管理,其治疗主要包括液体复苏和疼痛控制,以及并发症防治。其中糖皮质激素是中、重度ICIs相关胰腺炎治疗的基石,传统免疫抑制剂及生物制剂的应用仍需进一步开发。

质子泵抑制剂对非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂疗效的影响

目的探讨质子泵抑制剂(PPIs)对接受免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者疗效的影响。方法选择2020年1月至2022年10月就诊于郑州大学第一附属医院的NSCLC患者200例为研究对象,根据入组前30d是否有PPIs服药史(至少连续服用7 d)将其随机分为抑酸组和非抑酸组,每组100例,两组患者均根据病情需要接受ICIs抗肿瘤治疗。收集患者性别、年龄、吸烟史、肺癌家族史、病理及临床数据、治疗方案等基线数据。自患者接受ICIs治疗开始随访12个月,比较两组疗效、无病生存率、总生存率和药物不良反应发生情况。结果非抑酸组总有效率(72.00%)高于抑酸组(53.00%)(P<0.05)。多因素COX回归显示,服用PPIs可显著降低NSCLC患者随访期间的无病生存率(HR:0.428,95%CI:0.282~0.650)和总生存率(HR:0.538,95%CI:0.304~0.953)。两组患者经ICIs治疗后主要不良反应发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。结论服用PPIs可能对ICIs治疗NSCLC的疗效产生负面影响,并可能导致患者预后不良。

多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗标准治疗方案失败后晚期实体瘤患者的效果

目的研究多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂(MTKIs)和免疫检查点抑制剂(ICIs)联合治疗对标准治疗方案失败的晚期实体瘤患者的临床疗效与安全性。方法选择2021年1月至2023年1月在我院住院的≥2个标准治疗方案失败后的晚期实体瘤患者,采用了MTKIs联合ICIs的治疗方案,回顾性研究该方案的疗效与安全性。结果共纳入21例患者,截至2023年3月1日,整体人群ORR为38%,DCR为67%,中位无进展生存期(mPFS)为10个月,中位生存期(mOS)为15个月。常见的不良反应为肺炎、口腔溃疡等。结论对于标准治疗失败的晚期实体瘤患者,MTKIs和ICIs联合治疗方法可能是一种治疗选择,但需要更大样本量的前瞻性研究证实其疗效及安全性,以及探索出最有可能从这种治疗方法中获益的人群。

免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药治疗乙型肝炎相关不可切除肝细胞癌的疗效及安全性

目的探讨免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药治疗乙型肝炎相关不可切除肝细胞癌(unresectable hepatocellularcarcinoma,uHCC)的疗效及安全性。方法将2019年7月至2023年7月期间在首都医科大学附属北京佑安医院住院并接受免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药治疗的85例乙型肝炎相关uHCC患者纳入研究,收集其临床资料,对疗效和安全性进行回顾性分析。结果85例uHCC患者中男性65例,女性20例,中位年龄60.0岁,中国肝癌分期方案(China Liver Cancer Staging,CNLC)Ⅲ期者54例(63.5%),血管侵犯者37例(43.5%),远处转移者37例(43.5%),肝功能Child-Pugh B~C级者共28例(32.9%)。经治疗6例(7.1%)完全缓解,28例(32.9%)部分缓解,客观应答率可达40.0%,中位无进展生存期为5.8个月(95%CI:4.0~7.7),中位总生存期为25.8个月(95%CI:16.4~35.2)。单因素分析显示年龄<55岁、Child-Pugh B~C级、有血管侵犯、CNLC分期Ⅲ~Ⅳ期患者的中位总生存期明显低于年龄≥55岁、Child-Pugh A级、无血管侵犯、CNLC分期Ⅰ~Ⅱ期的患者(P<0.05)。总体安全性良好,≥3级不良事件发生率为32.9%。结论免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药治疗uHCC可延长患者的生存期,安全性良好。

6例免疫检查点抑制剂相关性结肠炎的临床特征分析

目的收集并总结免疫检查点抑制剂(ICI)相关性结肠炎的临床特征。方法收集2021年1月至2022年2月上海中医药大学附属曙光医院收治的6例ICI相关性结肠炎患者的临床资料,分析并总结ICI相关性结肠炎的病程特点、临床表现、内镜及组织学特点、治疗方法以及患者预后转归情况。结果6例患者中男性5例,女性1例,ICI相关性结肠炎诊断年龄为48~70岁。6例患者在接受2~6次抗程序性死亡受体-1(Programmed death-1,PD-1)及其配体(Programmed death-ligand 1,PD-L1)疗程后,出现ICI相关性结肠炎,中位疗程为4.1个;首次抗PD-1/PD-L1治疗后,ICI相关性结肠炎起病时间为14~84 d,中位时间为53 d。6例患者中,4例为2级ICI相关性结肠炎,且病变在左半结肠,3级、4级各1例,病变范围均为全结肠。患者的症状主要为腹泻、腹痛、黏液血便。结肠镜下主要表现为弥漫而连续性的黏膜糜烂、充血和水肿,2例3~4级ICI相关性结肠炎患者结肠镜下可见多发不规则溃疡。黏膜活检病理均表现为黏膜活动性炎症伴隐窝炎、隐窝脓肿。6例患者完成结肠镜后,均接受了糖皮质激素治疗,其中2例3~4级ICI相关性结肠炎患者静脉使用甲基泼尼松龙3 d临床应答不佳,升级为英夫利昔单抗(IFX)治疗。6例患者均未重启ICI治疗。结论ICI相关性结肠炎有其相应的ICI治疗史以及临床、内镜、组织学特征,应根据患者症状予以分级治疗。糖皮质激素是最常用的治疗药物,应答不佳时,应尽早开启生物制剂治疗。

肿瘤免疫检查点抑制剂相关皮肤毒性管理的证据总结

目的评价并总结免疫检查点抑制剂相关皮肤毒性管理的相关证据,为医护人员对肿瘤免疫检查点抑制剂相关皮肤毒性患者进行管理提供依据。方法系统检索国内外相关网站和数据库,查询关于肿瘤免疫检查点抑制剂相关皮肤毒性管理方面的指南、专家共识、证据总结、系统评价等证据。检索时间为建库至2024年4月30日,由2名具有循证护理知识的研究人员独立对文献进行质量评价和证据级别评定。结果共纳入19篇文献,包括指南7篇、专家共识10篇、系统评价1篇、临床决策1篇,从预防、评估、检查、治疗与护理、监测5个方面形成19条最佳证据。结论有效管理免疫检查点抑制剂相关皮肤毒性可改善皮肤症状,提高患者的生活质量。医护人员需考虑患者的意见,结合临床情境,为肿瘤免疫检查点抑制剂相关皮肤毒性患者提供个性化的指导。

晚期非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗的研究进展

近年来,免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)及其与传统化疗、放疗等治疗方式的结合为晚期非小细胞肺癌(non‐small cell lung cancer,NSCLC)患者带来了重要突破,提供了新的治疗选择和希望。本综述主要阐述ICIs在晚期NSCLC中的不同治疗策略及其疗效和安全性。