用比较分子力场和比较分子相似性指数分析方法对氮蒽类化合物抗癌活性的三维定量构效关系研究(英文)

用比较分子力场(CoMFA)和比较分子相似性指数分析方法(CoMSIA)对一系列与DNA结合的氮蒽类化合物的潜在抗癌活性进行了3D定量构效关系的研究,对模型中的一些参数进行了优化以期得到最好的三维定量构效关系模型,优化结果显示用CoMSIA构建的模型优于用CoMFA构建的模型．通过CoMSIA分析,用训练集所建立的模型有较好的统计性(20个化合物,q2=0．666,r2=0．916),测试集化合物的预测活性与实验值有很好的一致性．本文还给出了主要分子力场的等势线图．

比较分子相似性指数分析(CoMSIA)用于皮质类固醇化合物的研究

比较分子相似性指数分析(CoMSIA)方法用于皮质类固醇类化合物的3D-QSAR研究,较系统地分析了立体场、静电场、疏水场、氢键受体场与氢键配体场及其协同作用对皮质类固醇化合物与人体CBG亲合力的贡献,并建立相应的3D-QSAR模型.研究结果表明,使用静电场与立体场协同作用建立的3D-QSAR模型(r2=0.995,q2=0.882),对该类化合物具有良好预测能力.通过静电场、立体场等值面可直观分析到叠合分子周围的各种作用对化合物与CBG间亲合力的影响,对皮质类固醇类化合物的结构改造具有指导作用.

家蝇GABA受体抑制剂的比较分子相似性指数分析模型研究

目的:寻找家蝇GABA 受体抑制剂的化学结构与生物活性之间的关系,为设计合成新的更高活性的家蝇GA-BA 受体抑制剂提供理论依据,从而为新农药的创制提供线索。方法:选择三类29个家蝇GABA 受体抑制剂,在SGI 工作站上,用SYBYL6.9软件,进行比较分析相似性指数分析。结果:模型的传统相关系数r^2=0.929,交叉验证系数q^2=0.713,F(4,24)=78.392,标准偏差S=0.273。结论:在CoMSIA 模型中,影响抑制剂活性的主要因素包括立体场,静电场和疏水场,对抑制剂的这些属性的合理设计可能增加抑制剂的生物活性。

分子对接结合比较分子相似性指数分析用于雌激素类化合物活性预测和分子机理研究

雌激素类化合物通过干扰人和野生动物正常内分泌的功能,对人和野生动物的健康产生严重的负面影响.对雌激素类化合物雌激素活性的分子机理和活性预测一直受到广泛的关注.以44个结构差异较大的化合物为研究对象,发展了基于雌激素受体(α亚型)结构的比较分子相似性指数分析方法(COMSIA),研究雌激素类化合物结构与活性的关系,对雌激素化合物活性进行预测,建立了相关性显著、预测能力强的定量模型(R2=0.965,Q2LOO=0.599,R2pred=0.825).并且阐明了影响化合物雌激素活性的分子结构特征,揭示了受体结合腔中起关键作用的氨基酸残基以及这些氨基酸残基与配体化合物作用的具体方式。

利用CoMFA和CoMSIA对氟乐灵抗体识别特异性进行3D-QSAR分析

为了探究氟乐灵多克隆抗体PcAb-2C识别特异性与药物分子三维结构的定量关系,利用PcAb-2C的交叉反应数据,选取比较分子力场分析法(CoMFA),比较分子相似指数法(CoMSIA)进行三维定量构效关系(3D-QSAR)研究,并建立相应的模型。结果表明:CoMFA模型的交叉验证系数(r_(cv)^(2))为0.497,非交叉验证系数(r_(ncv)^(2))为0.999;CoMSIA模型的交叉验证系数(r_(cv)^(2))为0.498,非交叉验证系数(r_(ncv)^(2))为0.979。CoMFA模型中立体场和静电场的贡献值分别为63.10%和36.90%,CoMSIA模型中疏水场、静电场和立体场的贡献值分别为54.90%、38.40%和6.70%。各力场的贡献比例表明基团的疏水作用对化合物影响较大,推测出抗原疏水性的增强特别是N,N-二丙基部位的疏水性增强,有利于诱导出亲和力更强的抗体,为设计氟乐灵半抗原提供了信息。

基于球极坐标划分的蛋白质结构相似性比较

为了指导新药探索,减少耗费过高的实验次数,需要有一个准确、快速的分子相似性判定方法来选择待比较的分子.为此提出一种蛋白质结构相似性比较方法,使用空间球极坐标3个分量划分蛋白质所在区域,得到蛋白质基本组成元素的空间密度特征,进而判定2个蛋白质结构的相似性.实验结果表明,该方法可作为各种结构蛋白质相似性比较的辅助手段,不仅能较好地反映蛋白质分子的空间结构特征,而且还有令人满意的时间复杂性,对大分子的相似性比较及进一步分类将有重要意义.

ERIC-PCR分子杂交技术分析大熊猫肠道菌群结构

目的 了解大熊猫肠道微生物区系结构的相似性和稳定性,并找出大熊猫肠道微生物群落结构的变化与健康状况的关系。方法 对上海动物园及上海野生动物园所饲养的3只大熊猫2次采集的粪便样品进行微生物群落总DNA的抽提,并以此为模板获得反映肠道微生物群落结构特征的ERIC- PCR和Southern杂交指纹图谱,比较各DNA样品指纹图谱的相似性指数。结果 除国庆(大熊猫)的第1次采集的样品(当时处于腹泻状态) ,其他各DNA样品的ERIC- PCR及Southern杂交指纹图谱的相似性都达到85 %～10 0 % ;佳斯及川川(大熊猫) 2个个体2次采集的样品之间ERIC指纹图谱的相似性分别为93%和87% ,而国庆腹泻时的样品与健康时的样品之间则为71%。结论 大熊猫不同个体之间肠道微生物群落结构比较相似,而且同一个体在不同时期表现出比较高的稳定性,但当个体的健康出现问题时肠道优势菌菌群结构有一定波动。所采用的DNA提取方法、ERIC- PCR和Southern杂交指纹图谱的高度重复性证明了之一分子生态学技术在大熊猫肠道微生物区系动态监测中的可行性。

HLA-A*0201限制性CTL表位肽的分子力场分析

运用比较分子力场(CoMFA)和比较相似性指数分析(CoMSIA)方法研究了50个HLA-A* 0201限制性CTL表位九肽结构与亲和性间的关系,另外15个表位九肽作为预测集用于检验模型的预测能力。结果表明,采用CoMSIA得到的构效关系模型(q2 =0.608,r2 =0.987,F=440.4,SD=0. 111)要明显优于采用CoMFA得到的构效关系模型。在CoMSIA计算中,当引入疏水场时,三维构效关系模型得到明显改善,通过该三维构效关系模型,可较精确地估算预测集中15个CTL表位肽与HLA-A* 0201间的亲和力(r2pred=0. 703,SD=0. 368)。通过分析分子场等势面图在空间的分布,可以观察到表位肽分子周围的立体及疏水特征对表位肽与HLA-A* 0201间结合亲和力的影响,从而为进一步对CTL表位肽进行结构改造并基于此进行治疗性疫苗分子设计提供理论基础。

新磺酰脲类化合物除草活性的3D-QSAR分析

用比较分子力场分析(CoMFA)方法和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)方法对所合成的新磺酰脲类化合物的除草活性进行了较为系统的3D-QSAR分析.两种方法所建立的模型对化合物的除草活性预测能力均较好,所得三维等值线图为合成高活性的化合物能提供指导作用.

五元杂环并嘧啶类胸苷酸合成酶抑制剂的构效关系和分子对接

用比较分子场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)研究了38个五元杂环并嘧啶衍生物类胸苷酸合成酶抑制剂的三维定量构效关系(3D-QSAR),建立了相关预测模型.CoMFA和CoMSIA模型的交互验证相关系数q^2分别为0.662和0.672、非交互验证相关系数R^2分别为0.921和0.884、外部交互验证相关系数Q_(ext^2)分别为0.85和0.81.分子对接得到的结合模式与三维定量构效关系得到的结果一致.结果表明这两种模型都具有良好的预测能力,可应用于指导化合物的设计和结构修饰,为进一步设计新型胸苷酸合成酶抑制剂提供了理论依据.

氰基吡咯烷类FAP抑制剂的分子对接及3D-QSAR研究

成纤维细胞激活蛋白(FAP)与肿瘤微血管的形成和肿瘤的生长密切相关,是药物设计的理想靶点。本文运用分子对接分析51个(4-喹啉)-甘氨酰-氰基吡咯烷衍生物与FAP受体的相互作用,研究结果表明吡咯烷衍生物与FAP受体ASP46、THR51、GLN721等氨基酸残基形成氢键和立体作用。采用比较分子力场分析(Co MFA)和比较分子相似性指数分析(Co MSIA)组合场进行3D-QSAR研究。Co MFA和Co MSIA模型的q2及r2分别为0.821,0.967和0.710,0.951,3D-QSAR结果表明模型具有较强的预测能力。3D-QSAR等势图显示小分子的立体、静电、疏水、氢键等性质影响生物活性,与分子对接结果一致,为设计出更高活性吡咯烷类抑制剂提供借鉴。

苯并噁嗪酮衍生物的3D-QSAR分析

苯并噁嗪酮衍生物是近年来发现的一类抗血小板聚集化合物,在前人研究的基础上利用比较分子场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)对23个苯并噁嗪酮衍生物进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究.其中CoMFA模型交叉验证系数Q2=0.703,回归系数R2=0.994,计算值与实验值的平均方差SEE=0.053,统计方差比F=184.773;CoMSIA模型Q2=0.847,R2=0.992,SEE=0.058,F=171.670.两种方法得到的模型都具有较好的预测能力.结果表明,标题化合物中8-位取代基R1静电效应起主要作用;2-位取代基R2立体效应占主导作用,但官能团大小要适中.根据研究结果设计了六种活性较高的化合物.

香水百合香气成分的气相色谱保留指数三维定量构效关系研究

采用比较分子场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)方法,研究了香水百合中38种香气成分分子结构与气相色谱保留指数值之间的定量构效关系。用外部测试集验证法和留一交叉验证法对模型的稳健性和预测能力进行了检验,并通过CoMSIA模型和CoMFA模型的分子场三维等势图研究了这些化合物分子中不同化学结构对保留指数值的影响。检验结果表明,所建立的CoMSIA模型和CoMFA模型都具有较好的稳健性和预测能力,且能够合理解释结构对保留指数值的影响,可应用于对香水百合香气成分的色谱保留指数值的预测。与CoMFA模型相比,CoMSIA模型的预测准确度更高,在香水百合香气成分的色谱定量构效关系研究中,显然有更好的应用前景。

CCR5小分子拮抗剂结构与抗HIV活性构效关系的研究

目的本文针对51个具有CCR5拮抗剂作用的咪唑并吡啶衍生化合物进行构效关系研究,希望能够为设计此类小分子药物提供依据。方法运用比较分子力场分析(Co MFA)和比较分子相似性指数分析(Co MSIA)这2种经典的三维定量构效关系(3D-QSAR)方法,分别建立了相应的模型,进行分子结构和抗病毒活性彼此关系的分析。结果 Co MFA模型的交叉验证系数q^2和相关系数r^2分别为0.617和0.825,立体场和静电场对活性的贡献为62%和38%;Co MSIA模型的交叉验证系数q^2和相关系数r^2分别为0.599和0.810,立体场、静电场、疏水场、氢键供体场和受体场对活性的贡献分别为9.8%、12.5%、33.8%、30.8%和13.1%。结论这2种模型都显示出了较好的预测性和稳定性,其三维等势图也证实了这些化合物拮抗CCR5的构效关系。

马来酰胺类糖原合成酶激酶-3β抑制剂的分子对接和三维定量构效关系(英文)

通过分子对接和三维定量构效关系(3D-QSAR)两种方法来确定两类马来酰胺类的糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)抑制剂的结合方式.首先,用分子对接确定抑制剂与GSK-3β的结合模式及其相互作用;然后用比较分子力场分析法(CoMFA)与比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)对48个化合物做三维定量构效关系的分析.两种方法得出的交互验证回归系数分别为0.669(CoMFA)和0.683(CoMSIA),证明该模型具有很好的统计相关性,同时也说明该模型具有较高的预测能力.根据该模型提供的信息,设计出9个预测活性较好的分子.

基于对接的植物激素3D-QSAR和分子动力学模拟

采用分子对接和分子动力学(MD)模拟方法研究植物雌激素类化合物与雌激素受体的相互作用机制,对接结果表明,雌激素受体活性位点的疏水和氢键作用是影响植物雌激素化合物活性的主要原因,植物雌激素类化合物主要与氨基酸残基GLU353、ARG394、HIS524和LEU525之间形成氢键.然后以对接后的分子构象进行分子结构叠合,结合比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)方法建立了3D-QSAR模型.CoMFA模型的交叉验证相关系数(Q2)和非交叉验证相关系数(R2)值分别为0.676和0.994,标准估计误差SEE和F统计量分别为0.143和342.115;CoMSIA模型的Q2=0.565,R2=0.972,SEE=0.286和F=111.480.结果表明,CoMFA和CoMSIA模型具有良好的稳定性和预测能力,可为植物雌激素的雌激素效应研究提供有力的支持.采用MD模拟研究了小分子和受体蛋白的动力学情况,为对接结果的合理性提供了验证.

噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺类SIRT1~3抑制剂的3D-QSAR模型建立及初步分析

目的选取33个噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺类SIRT1~3抑制剂,进行三维定量构效关系（3D-QSAR）研究,为筛选高活性SIRT1~3抑制剂的研究奠定基础。方法通过2种经典的比较分子力场分析（Co MFA）法和比较分子相似性指数分析（Co MSIA）法,针对SIRT1~3抑制剂依次建立3组3D-QSAR模型,进行构效关系研究。结果 Co MFA模型交叉验证系数q2分别为0.814、0.833、0.726,相关系数r2分别为0.999、1.000、0.981;Co MSIA模型q2分别为0.716、0.785、0.608,r2分别为0.924、0.990、0.962。结论 3组3D-QSAR模型均具有较好预测能力和较强稳定性,可为SIRT1~3抑制剂的设计和筛选提供可靠的理论依据。

EB病毒表位肽三维定量构效关系的建模与初步分析

目的建立EBV抗原表位的三维定量构效关系模型,为表位的设计与改造提供理论基础。方法从表位数据库中收集67条EBV表位抗原,采用比较分子场分析(Co MFA)和比较分子相似性指数分析(Co MSIA)方法研究EBV抗原表位平衡解离常数(KD)和半数抑制浓度(IC50)的三维定量构效关系(3D-QSAR),并建立了相应的3D-QSAR模型。结果使用Co MFA与Co MSIA方法针对KD和IC50所建立的3D-QSAR模型均有良好的预测能力,定量预测模型的复相关系数:KD(Co MFA:Q2=0.731,R2=0.996;Co MSIA:Q2=0.723,R2=0.979),IC50(Co MFA:Q2=0.463,R2=0.992;Co MSIA:Q2=0.485,R2=0.998)。结论 3D-QSAR建模方法具有较强的稳定性和较好的预测能力,而且能够通过等值面图为EBV表位的设计提供可视化信息,为进一步的抗肿瘤多肽疫苗开发提供指导。

含磷嘧啶类CDK9抑制剂的分子对接、3D-QSAR和分子动力学模拟

选取64个具有潜力的含磷嘧啶类细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK9)小分子抑制剂,采用分子对接方法研究了该类小分子与CDK9的结合作用,结果表明,分子构象、氢键形成、疏水性和氨基酸残基Cys106在此类抑制剂与CDK9的结合过程中具有重要作用.在配体叠合的基础上,运用比较分子力场分析(Co MFA)、比较分子相似性指数分析(Co MSIA)和Topomer Co MFA(T-COMFA)研究了分子结构与抑制活性的关系,发现由训练集立体场、静电场和疏水场组合的Co MSIA模型为最优模型,其内部交叉验证相关系数(Q2=0.557)、非交叉验证相关系数(R2=0.959)和外部预测相关系数(r2=0.863)具有统计学意义,该模型的三维等值线图直观显示了化合物的活性与其三维结构的关系.根据这些结果设计了10个具有新结构的含磷嘧啶类化合物,分子对接和分子动力学模拟结果表明,新化合物和CDK9的结合模式与原化合物64相同,自由能分析从理论上证明了新化合物64d的CDK9抑制活性优于化合物64,并且显示含磷基团与残基Asp109的静电场能在化合物与CDK9作用过程中有重要作用.

亲电酮类HDAC抑制剂的3D-QSAR和分子对接研究

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACi)是近年来治疗癌症的重要靶向药物,其中羟氨酸类,苯甲酰胺类多种药物已进入临床试验阶段,但对于亲电酮类HDACi还有待于进一步研究,本研究应用比较分子力场分析法(comparative molecular field analysis,CoMFA),比较分子相似性指数法(compara-tive similarity indices analysis,CoMSIA)对29个亲电酮类HDAC抑制剂分子进行了定量构效关系分析,CoMFA模型的q2=0.668,r2=0.999;CoMSIA模型的q2=0.686,r2=0.995,所建模型预测能力较好。分子对接(sur-flex-dock)研究也进一步揭示出抑制剂分子与蛋白酶的作用模式,结合其作用模式比较合理地探讨了这类抑制剂的活性原因,为设计新型高效的亲电酮类HDACi提供了理论依据。