氯唑沙宗杂质的遗传毒性研究

目的:本试验在体外条件下研究氯唑沙宗杂质是否具有遗传毒性,为临床用药安全提供依据。方法:采用Derek和Sarah方法,从定量构效关系(Q)SAR的角度对氯唑沙宗杂质进行分类和评价。对于软件预测结果为阳性的杂质,进一步采用细菌回复突变试验验证上述结果。结果:氯唑沙宗杂质6(CAS:889884-60-0)、杂质7(CAS:28443-50-7)的Derek和Sarah软件预测结果为阳性。细菌回复突变试验中,杂质6、杂质7在15~1250μg/皿剂量范围内,在代谢活化系统S9存在或不存在的情况下,五种菌株的回变菌落数均未超过自发回变菌落数2倍以上,试验结果为阴性。结论:氯唑沙宗杂质6、杂质7体外细菌回复突变试验结果均为阴性,可以按照非遗传毒性杂质进行控制。

基于渗透速率及溶出曲线初步预测国产氯唑沙宗片的生物等效性

目的:从氯唑沙宗原料药的生物药剂学分类系统(BCS)分类出发,结合氯唑沙宗片的渗透速率及溶出曲线,对国产氯唑沙宗片仿制药与参比制剂的生物等效性进行初步预测。方法:采用人工仿生膜测定氯唑沙宗原料药渗透性,结合其在不同介质中的溶解度,对氯唑沙宗进行BCS分类判断。选择水、pH 1.2盐酸溶液、pH 4.0磷酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质,分别采用相似因子(f2)法、AV值法及非模型依赖多变量置信区间法,对参比制剂与4家企业的国产氯唑沙宗片在不同介质中的溶出曲线进行相似性评价。计算仿制制剂与参比制剂在空腹肠及饱腹肠模拟液溶出介质中的渗透速率及总渗透量的90%置信区间,进行生物等效性预测。结果:氯唑沙宗为BCSⅡ类,低溶解度高渗透性药物。体外溶出试验显示国产氯唑沙宗片与参比制剂的相似性较低。渗透速率试验显示,在空腹肠模拟液溶出介质中,与参比制剂渗透速率的90%置信区间分别为101.05%~107.12%、116.57%~120.13%、99.36%~105.72%、130.17%~139.62%之间,其中3家在80%~125%的生物等效接受标准范围内,1家不在范围内。在饱腹肠模拟液溶出介质中,与参比制剂渗透速率的90%置信区间分别为103.62%~115.49%、116.99%~134.85%、131.70%~141.93%、122.37%~127.23%,其中1家在80%~125%的生物等效接受标准范围内,3家不在范围内。结论:基于溶出曲线结合渗透速率可在一定程度上较好地模拟药物在人体内的吸收转运过程,该联合应用方法可用于国产氯唑沙宗片与参比制剂生物等效性的初步预测。

HPLC-MS/ESI同时测定人血浆中氯唑沙宗及其代谢物的浓度

目的建立高效液相色谱质谱联用测定人血浆中氯唑沙宗及其代谢物6-羟基氯唑沙宗的方法。方法采用Thermo C18色谱柱（4.6 mm×150 mm,5μm）,Phenomenex C18保护柱,柱温40℃,流动相：乙腈-30 mmol·L^-1醋酸铵溶液（34∶66）,流速：1mL·min^-1,进入MS检测器的分流比3∶1。质谱采用电喷雾电离源负离子模式（ESI^-）,选择性监测质荷比（m/z）168.3,170.2（氯唑沙宗）,444.7（内标）,184.4,186.2（6-羟基氯唑沙宗）的准分子离子峰。血浆样品孵化后,经叔丁基甲醚提取,内标法定量。结果氯唑沙宗及6-羟基氯唑沙宗分别在25-10 000,10-3 000μg·L^-1内线性关系良好（r≥0.999 8）;最低检测质量浓度分别为2.5和2μg·L^-1;两个化合物的方法回收率在90%-110%之间;日间和日内RSD均小于15%。结论该方法灵敏度高,快速,简便,可用于氯唑沙宗药动学及药物相互作用的研究。

多波长线性回归法测定复方氯唑沙宗片中两组分的含量

用多波长线性回归法测定复方氯唑沙宗片中氯唑沙宗和对乙酰氨基酚的含量。计算程序用 BASIC语言编制。方法简便、快速 。

复方氯唑沙宗片的两种测定方法

同时采用CPA-矩阵法和双波长倍增差示法测定复方氯唑沙宗片剂中氯唑沙宗和对乙酰氨基酚的含量。方法简便易行、快速,测定结果一致。

吸光度比值分光光度法测定复方氯唑沙宗片中氯唑沙宗和对乙酰氨基酚

根据吸光度比-光谱曲线,选定215.7 nm及264.1 nm作为测定氯唑沙宗(CRXZ)和对乙酰氨基酚(ACAP)的波长对。制备标准曲线时,首先配制由CRZX和ACAP基准物配制的标准溶液和由两者配成的混合标准系列,并在上述两波长处分别测得各试液的吸光度,再用文中提供的公式计算吸光度比值R和吸光度之差ΔR,最后建立ΔR对CRZX或ACAP浓度之间的线性回归方程。分析试样时,取复方氯唑沙宗片适量溶于溶剂中并定量稀释。分取部分试液按制备标准曲线的方法测得试液的吸光度并计算其比值R和ΔR。根据相应回归方程计算相应组分的含量。精密度及回收率试验所得结果的RSD(n=7)值为1.28%(CRXZ)及0.84%(ACAP),两者的平均回收率均为100.0%。

复方氯唑沙宗片中氯唑沙宗与对乙酰氨基酚含量测定

目的研究复方氯唑沙宗片剂中氯唑沙宗和对乙酰氨基酚的含量测定方法。方法采用双波长倍增差示法。结果氯唑沙宗和对乙酰氨基酚的平均回收率与相对标准偏差分别为９９．５９％，０．８２％和１００．６％，０．６６％（ｎ＝５）。

系数倍率法测定复方氯唑沙宗片中两组分的含量

【目的】建立复方氯唑沙宗片中氯唑沙宗和对乙酰氨基酚的系数倍率测定法。【方法】用BASIC语言编制程序选择最佳测定波长对 ,以消除二组分的相互干扰 ,不经提取分离同时测定复方氯唑沙宗片中二组分的含量。【结果】氯唑沙宗和对乙酰氨基酚的平均回收率和相对标准偏差分别为 1 0 0 0 %,0 70 %和 1 0 0 1 %,0 88%。【结论】该方法简便、快速、结果满意。

毛细管区带电泳法快速测定复方氯唑沙宗片中两组分含量

目的：建立毛细管区带电泳快速测定复方氯唑沙宗片中2组分含量的方法。方法：采用熔融石英毛细管柱，以0．05mol·L^-1Tris(1mol·L^-1磷酸调pH7．3）为运行缓冲液，分离电压为24．0kV，检测波长220nm，柱温40℃，真空进样1s。以苯巴比妥为内标，在5min内完成复方氯唑沙宗片中氯唑沙宗和对乙酰氨基酚含量测定。结果：2组分线性范围分别为0．1－0．6mg·mL^-1(r=0.9989)和0．12－0．72mg·mL^-1(r=0.9993)，平均回收率分别为98．5％和101．5％，RSD为1．0％和1．7％。结论：该方法可用于控制复方氯唑沙宗片的质量，具有快速、准确、简便等优点。

帕罗西汀合用复方氯唑沙宗治疗伴抑郁或焦虑状态的紧张型头痛

目的：了解帕罗西汀合用复方氯唑沙宗治疗紧张型头痛的临床疗效。方法：60例紧张型头痛均在服用复方氯唑沙宗基础治疗下,治疗组加服帕罗西汀20～40 mg·d^(-1),对照组加服多塞平25～75 mg·d^(-1),疗程均为12 wk,进行头痛程度、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)和副反应量表(TESS)评定。结果：治疗组和对照组头痛改善比较无统计学意义(P>0．05)。治疗后4,12 wk,头痛程度评分2组间比较差异均有显著意义(P<0．05)。治疗4 wk和12 wk后的HAMD,HAMA评分治疗组低于对照组(P<0．05,P<0．01)。治疗组的不良反应比对照组少而轻,治疗后2 wk,TESS评分(6±s 3,9±3)2组间比较有非常显著差异(P<0．01)。而治疗后4 wk,12 wk,2组间比较无显著差异(P> 0．05)。结论：帕罗西汀、复方氯唑沙宗联合治疗紧张型头痛的临床疗效较好,不良反应轻。

复方氯唑沙宗分散片的相对生物利用度研究

目的考祭复方氯唑沙宗分散片在健康人体内的药动学过程及相对生物利用度方法18名健康男性受试者交叉单剂量口服复方氯唑沙宗分散片和鲁南贝特参比制剂后,采用高效液相色谱法,分别测定血浆中氯唑沙宗和对乙酰氨基酚的浓度结果健康志愿者服用供试制剂和参比制剂后,氯唑沙宗的cmax分别为(19.7±5.9)和(19.4±5.9)μg·mL 1;t1/2分别为(1.3±0.5)和(1.1±0.2)h;AUC分别为(50.6±18.3)和(52.8±19.8)μg·h·mL-1;对乙酰氨基酚的cmax分别为(8.4±2.6)和(9.9±2 1)μg·mL-1;t1/2分别为(2.9±0.6)和(2.9±0.6)h;AUC分别为(28.9±5.3)和(31.0±4.4)μg·h·mL-1 供试制剂相对于参比制剂的生物利用度为(96.6±8.8)%(氯唑沙宗)和(93.3±11.5)%(对乙酰氨基酚)

复方氯唑沙宗胶囊人体生物等效性研究

目的:比较复方氯唑沙宗胶囊与片剂的生物等效性。方法:20名男性健康志愿者,双交叉于试验当日晨空腹一次口服试验制剂复方氯唑沙宗胶囊、参比制剂复方氯唑沙宗片各2粒/片,于给药前及给药后0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0、12.01、5.0 h取肘静脉血,剂间间隔为1周。高效液相色谱法同时测定复方氯唑沙宗中氯唑沙宗和对乙酰氨基酚的血药浓度。血药浓度-时间数据经DAS 2.0处理,对主要药动学参数进行方差分析、双单侧t检验和(1-2α)置信区间分析,并计算相对生物利用度评价两种制剂的生物等效性。结果:复方氯唑沙宗胶囊中的对乙酰氨基酚和氯唑沙宗与片剂中同种成分的相对生物利用度分别为(109.1±30.9)%和(114.0±50.5)%。结论:复方氯唑沙宗胶囊与片剂为生物等效制剂。

HPLC 法测定氯唑沙宗胶囊含量

用ＯＤＳ柱、甲醇∶水（４∶６）为流动相，以非那西丁为内标，测定氯唑沙宗胶囊中氯唑沙宗和扑热息痛的含量．结果为氯唑沙宗和扑热息痛线性范围分别是０．１２～０．６０ｍｇ，０．１０～０．５０ｍｇ；回收率分别为９７．１％，９６．４％，标准差为１．３％，１．２％．

氯唑沙宗在不同溶剂中溶解度的测定与关联

氯唑沙宗是一种口服有效的中枢性骨骼肌松弛剂,通过固液相平衡实验可为其合成及纯化工艺中溶剂的选择提供基础数据。采用动态平衡法测定了288.15—318.15 K温度范围内氯唑沙宗在甲醇、乙醇、正丙醇、二氧六环、乙酸乙酯、四氢呋喃和乙腈中的溶解度。结果表明:氯唑沙宗在这7种溶剂中的溶解度均随温度的升高而增大,其中在四氢呋喃中的溶解度最大、乙腈中最小。采用Apelblat方程、λh方程、NRTL和Wilson模型对溶解度数据进行了关联,数据表明实验中的二元体系的关联结果都较好地与实验值相吻合,对比平均相对标准偏差,Wilson模型(平均RSD=0.69%)的关联结果是4种模型中最佳的。

氯唑沙宗在SC-CO2中的溶解及微粒制备

用静态法测定氯唑沙宗在超临界C02中的溶解度，考察温度（308～328K）和压力（10～30MPa）对溶解度的影响，并用经验关联方程对其进行关联。研究结果表明：氯唑沙宗的溶解度可达到10～mol／mol，满足超临界流体快速膨胀（RESS）的实验要求；经验方程Chrastil及其修正式的关联效果比Mendez-Santiago-Teja方程好，特别是Adachi和Lu-Chrastil修正式，平均值绝对相关偏差（AARD）为O．0170。另外，通过超临界流体快速膨胀技术制备长度为0．5～5μm，宽度为0．1～1μm的氯唑沙宗棒状颗粒，体积为原料的1／20，甚至更小。实验证明，粒子的具体大小和形状与平衡温度（308～328K）、平衡压力（10～30MPa）、喷嘴温度（343～383K）、喷嘴直径（0．1～0．4mm）和喷射距离（10～30mm）等操作参数密切相关。因为这些操作参数影响着超临界流体的溶解度、过饱和度和扩散情况等，从而决定了晶核的形成和生长。

复方氯唑沙宗的药理和临床应用

复方氯唑沙宗片是由氯唑沙宗和对乙酰氨基酚组成的中枢骨骼肌松弛剂,已被列入美国21版药典。氯唑沙宗和对乙酰氨基酚有镇痛协同作用。临床验证表明:复方氯唑沙宗片疗效优于氯唑沙宗片。 1 药理作用研究 1.1 肌肉松弛作用:以小鼠攀网法肌松作用比较,复方氯唑沙宗片与氯唑沙宗片都具有肌肉松弛作用,且呈剂量依赖性,ED_(50)复方氯唑沙宗片为195.72±37.83mg/kg,氯唑沙宗片为187.50±34.40mg/kg,若将复方制剂的ED_(50)以其中所含氯唑沙宗的剂量计算,其ED_(50)仅88.97mg/kg,低于单方应用氯唑沙宗。

光纤药物原位溶出度/释放度监测仪实时监测复方氯唑沙宗片体外溶出度

研制了光纤-光学传感-药物溶出监测仪并应用于复方氯唑沙宗片的实时-原位体外溶出度。分支光纤的一端与光源相接,另一端与检测器连接,其公共端部探头浸入于盛于溶出杯中的溶解液中。借联机的计算机进行数据记录及处理,对复方氯唑沙宗片的组分对乙酰氨基酚和氯唑沙宗的回收率在低、中、高三个浓度水平进行了试验,结果依次为98.3%,102.3%和103.1%及108.6%,98.7%和97.7%,其相应的RSD值为1.0%,1.4%和0.4%及1.7%,1.6%及1.3%。应用此监测仪对药片的溶出全过程进行了监控,并显示了药物的溶解曲线,相关的溶出参数可随时提取。试验证明,使用该仪器可获得药物溶出全过程的真实情况的信息。

HPLC法同时测定大鼠血浆中CYP450酶探针药物氯唑沙宗、甲苯磺丁脲和咪达唑仑浓度

目的建立同时测定大鼠血浆中细胞色素P450（CYP450）酶探针药物氯唑沙宗、甲苯磺丁脲和咪达唑仑浓度的高效液相色谱法。方法色谱柱采用Diamonsil C18（250 mm×4.6 mm,5μm）,流动相为甲醇与磷酸二氢铵缓冲液（61∶39,V/V）,流速1 m L·min^-1,检测波长230 nm,带宽4 nm,柱温35℃,以地西泮为内标,同时检测氯唑沙宗、甲苯磺丁脲和咪达唑仑的大鼠血浆药物浓度。结果氯唑沙宗、甲苯磺丁脲和咪达唑仑均在0.1-50 mg·L^-1（r=0.999 5）的范围内线性关系良好;低、中、高3个浓度下,3种探针药物精密度试验中相对标准偏差为4.78%-9.78%,回收率为92.71%-109.79%。结论该方法操作简便,灵敏度高,重现性好,符合生物样品分析要求,适用于同时测定3种CYP450酶亚型探针药物氯唑沙宗、甲苯磺丁脲和咪达唑仑的大鼠血浆药物浓度,可为CYP450酶活性测定提供分析方法学参考。