带状疱疹后遗神经痛免疫机制及相关治疗靶点的研究进展

带状疱疹后遗神经痛是带状疱疹后一种严重影响患者生活质量的持续疼痛后遗症,病程可持续多年且治疗效果差。目前带状疱疹后遗神经痛发病机制尚不完全清楚,越来越多的研究表明其与免疫系统密切相关。本文重点概述了神经免疫系统及外周免疫系统在带状疱疹后遗神经痛发病机制中的作用并进一步探讨相关治疗靶点,为带状疱疹后遗神经痛的治疗提供新的理论思路。

TL1A作为炎症性肠病治疗靶点的研究进展

肿瘤坏死因子超家族成员(TNF superfamily member,TNFSF)和肿瘤坏死因子受体超家族蛋白由多种分子组成,对免疫系统的发育和功能起着关键作用.TNFSF15基因编码的肿瘤坏死因子样配体1(tumor necrosis factor-like ligand 1 aberrance,TL1A)是一种Ⅱ型跨膜蛋白,有可溶性或膜结合两种存在形式,通过结合其功能性受体-死亡受体3[(death receptor 3,DR3)或TNFFRSFf25]为下游信号通路提供刺激信号,调节效应细胞的增殖、激活、凋亡以及细胞因子、趋化因子的产生.TL1A/DR3细胞因子系统已成为黏膜免疫的重要模块,参与维持肠道稳态,促进慢性炎症反应的发生和发展,因此,在炎症性肠病的发生发展过程中也发挥重要作用.

Nav1.7调节软骨细胞并作为骨关节炎的治疗靶点

骨关节炎(osteoarthritis,OA)是常见的关节疾病。目前还没有能够同时防止关节退化和减少疼痛的治疗方法。有证据表明软骨细胞中存在电压门控钠通道(voltage gated sodium channels,VGSCs),但它们在软骨细胞和OA中的表达和功能仍不清楚。该研究发现,Nav1.7作为一个与OA相关的VGSCs,人OA软骨细胞以0.1~0.15个/μm2和350~525个通道/细胞的密度表达功能性Nav1.7。在通过基因操作抑制Nav1.7的一系列小鼠模型上发现,表达在背根神经节(dorsal root ganglion,DRG)神经元中的Nav1.7参与疼痛的调控,而表达在软骨细胞中的Nav1.7调节OA进程。使用选择性或临床常用的泛Nav通道阻断剂,可显著改善结构性关节损伤,并减轻OA疼痛。Nav1.7阻断剂调节细胞内Ca2+信号和软骨细胞的分泌组,进而影响软骨细胞生物学和OA进程。该研究证实,Nav1.7为一个新发现的、在软骨细胞表达的OA相关VGSCs,可作为具有双重靶点特性的用于治疗OA和镇痛的非阿片类镇痛药。

肝纤维化发病的分子机制及其相关治疗靶点的研究进展

肝纤维化(HF)是一种临床上较为常见的肝脏受损后的病理性修复反应,是慢性肝病转向肝硬化的核心环节。HF发病的分子机制复杂,肝脏受损引起多种细胞释放一系列细胞因子,进而启动下游通路进行信号转导,活化肝星状细胞(HSCs)并使其向肌成纤维细胞(MFBs)转化。MFBs可释放大量细胞外基质(ECM),进而破坏肝脏正常结构,导致HF的发生发展。HF相关治疗靶点仍处于动物实验阶段,尚未应用于临床。现对HF发病机制中HSCs和ECM所涉及的信号通路及相应因子,如转化生长因子β (TGF-β)/Smad相关信号通路、血小板衍生生长因子(PDGF)、基质金属蛋白酶(MMPs)、金属蛋白酶组织抑制因子(TIMPs)和结缔组织生长因子(CTGF)等进行综述,分析相关的治疗靶点,为治疗HF的新药研发提供理论依据。

Claudin18.2分子特征概述及其作为治疗靶点在胃癌中的研究进展

作为紧密连接蛋白(Claudin,CLDN)家族成员之一,Claudin18.2(CLDN18.2)在正常情况下仅在正常胃黏膜上皮细胞中表达,以维持细胞正常功能。但在异常情况下,CLDN18.2在包括胃癌在内的多种恶性肿瘤中呈高表达状态,使其成为治疗前景非常高的新靶点。目前,靶向CLDN18.2的抗肿瘤新药研发如火如荼,药物类型和治疗策略呈现多样化。本文旨在概述CLDN18.2的分子特征,并对胃癌中靶向CLDN18.2的新药/新技术研发现状进行梳理,包括单克隆抗体、双特异性抗体、抗体药物偶联物、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法、纳米抗体等。

JAK/STAT信号通路在类风湿关节炎致病机制及治疗靶点中的作用进展

类风湿关节炎(RA)是一种以滑膜炎及骨破坏为特征的全身炎症性自身免疫性疾病,若未及时治疗,最终会发展为关节畸形、功能障碍,甚至残疾。Janus激酶(JAK)转录活化子(STAT)信号通路在RA的发生发展中扮演关键角色,针对该通路的治疗靶点使RA疾病缓解成为现实,故成为近年来研究的热点。本文就JAK/STAT信号通路的结构与功能,对该通路参与RA滑膜炎症、软骨及骨侵蚀的作用机制进行阐释,总结基础实验和临床药物对该通路治疗靶点的最新研究成果,重点对目前全球批准的14种JAK抑制剂最新研究现状进行综述,为更多RA治疗药物的研发提供新思路。

前列腺癌潜在治疗靶点研究进展

前列腺癌是全球男性第二大常见恶性肿瘤,也是第5大癌症死亡原因。前列腺癌为威胁男性生命安全的重要因素之一。本文对前列腺癌潜在治疗靶点进行综述,以掌握前列腺癌的治疗现状,为前列腺癌治疗提供新方向。

Nav1.7作为软骨细胞调节因子和骨关节炎的治疗靶点

骨关节炎(OA)是最常见的关节疾病。目前还没有有效的方法可以既防止关节退化又减轻疼痛。虽然有些证据表明软骨细胞中存在电压门控钠通道(VGSCs),但它们在软骨细胞和OA中的表达和功能仍然基本未知。研究人员鉴定了Nav1.7为OA相关的VGSCs,并证明人类OA软骨细胞能表达功能性的Nav1.7通道,密度为每1µm2有0.1~0.15个通道,每个细胞350~525个通道。在多种小鼠模型中,对Nav1.7的系列基因消融表明,在背根神经节神经元中表达的Nav1.7与疼痛有关,而软骨细胞中表达的Nav1.7调节OA的进展。

AMP活化的蛋白激酶作为心力衰竭治疗靶点的相关研究

心力衰竭是近年导致死亡的主要原因之一,其发病原因与心肌的能量代谢有重要联系。AMP活化的蛋白激酶(AMPK)作为重要的能量代谢激酶,广泛存在于真核生物中。AMPK在能量代谢调控中发挥重要作用,是调节心肌代谢的重要角色。肝激酶B1、钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶β以及胞内ATP水平的变化均可激活AMPK。激活的AMPK可调控糖脂代谢,并调节线粒体及自噬等,以改善心力衰竭患者的预后。此外,部分AMPK激动剂类药物具有通过激动AMPK改善心力衰竭的潜力。因此,对AMPK作为心力衰竭治疗靶点的研究有重要意义。

Wnt信号通路在骨关节炎致病机制及治疗靶点的研究进展

骨关节炎(osteoarthritis,OA)是一种在中老年群体中发病率较高的慢性退行性关节疾病,以慢性疼痛为主要表现,缓解OA疼痛也是临床治疗的关键,然而目前治疗效果普遍欠佳。近年来,关于OA的致病机制及治疗靶点的研究逐渐丰富,越来越多的研究发现OA的发病、疼痛与Wnt信号通路密切相关,Wnt不同配体可通过规范信号通路或非规范信号通路两种途径,最终影响软骨、软骨下骨、滑膜等,在骨关节炎发病中发挥网络调节作用。本文就近年来Wnt信号通路参与OA发生发展以及与该通路相关的治疗靶点研究现状进行综述,以期为缓解OA疼痛提供新的治疗思路。

射血分数保留心力衰竭患者治疗靶点的新视角

心力衰竭(heart failure,心衰,HF)是一种临床综合征,其症状和/或体征由心脏结构和/或功能异常引起,并由脑钠肽水平升高和/或肺部或全身充血的客观证据所证实^([1])。《中国心血管健康与疾病报告2020概要》^([2])推算我国心血管病现患人数3.30亿,其中HF占890万.

脓毒症相关急性肾损伤机制及治疗靶点的研究进展

脓毒症是重症监护病房患者发生急性肾损伤(AKI)的主要病因之一,发生AKI的脓毒症患者的重症监护病房住院时间更长、预后更差,其原因可能与脓毒症相关AKI(SA-AKI)复杂的发病机制相关,这也导致临床难以针对其病因进行治疗。而目前所知SA-AKI机制可能与微循环障碍、炎症失调、代谢重编程以及细胞自噬、细胞焦亡、线粒体损伤和铁死亡等程序性细胞死亡过程相关。现有研究也发现了脓毒症潜在的治疗靶点,这些研究有望为脓毒症的临床治疗提供帮助,并改善脓毒症患者的预后。目前对于SA-AKI的发病机制及靶向治疗仍存在许多问题,未来仍需不断深入研究。

有关脑卒中后运动功能障碍重复经颅磁刺激治疗靶点定位的研究进展

脑卒中后的患者常伴有运动功能障碍。重复经颅磁刺激虽已广泛用于脑卒中后运动功能障碍治疗,但许多相关研究在治疗靶点定位上并不精确,导致研究结果异质性较高。本文通过查阅重复经颅磁刺激治疗脑卒中后运动功能障碍的中外文献,总结各种重复经颅磁刺激治疗靶点定位的方法。

慢性肾脏病微炎症反应新型治疗靶点研究进展

随着时代的发展与科学的进步,人们对健康的需求及生活质量的提高日益增加,近年慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)的发生发展已成为社会各界关注的热点话题,CKD患者体内长期伴随轻微且持续的炎症状态,而这一状态又进一步导致CKD病情进展。临床上针对CKD患者微炎症反应目前尚无明确统一的治疗方案,本文基于近期实验及临床研究,针对微炎症反应路径,减缓肾脏功能减退的新型治疗靶点的最新进展做一梳理和总结,以期能为CKD患者微炎症反应靶点治疗提供新的临床思路。

肝内胆管癌治疗靶点的研究进展

肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)约占所有原发性肝癌的10%,是第二常见的原发性肝恶性肿瘤,东亚地区是发病率最高的地区之一[1-2].ICC发病隐匿,侵袭性强,易转移,并且术后复发率高,1年和5年的总生存率分别约30%和18%[3].因此,探究ICC的分子发病机制,探索有效的辅助治疗方案对ICC的临床治疗意义重大.既往研究较成熟的治疗靶点主要包括血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)、异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)等[4].目前,多种针对以上靶点的靶向药物正处在临床前或临床研究阶段,部分药物已在ICC治疗中取得进展并且已获批上市.在此,我们系统地回顾了近年来ICC相关研究成果,对ICC治疗靶点的研究进展介绍如下.

抗凋亡蛋白BCL-XL作为胃癌治疗靶点的可行性研究

我国是胃癌的高发大国,其中进展期胃癌具有治疗效果差、治疗方案少且复发率高的特点。因此寻找新的治疗靶点有助于改善进展期胃癌患者的预后。凋亡逃逸是肿瘤细胞的主要标志之一,通过靶向促存活BCL2家族蛋白直接诱导细胞凋亡是一种很有前途的癌症治疗策略。因此,了解支持癌细胞存活的分子机制可以为潜在的靶向治疗提供分子基础。

基于稳健排序整合算法对胃癌治疗靶点及相关免疫细胞浸润分析

目的采用稳健排序整合算法(RRA)筛选胃癌潜在的治疗和预后靶点,为胃癌的早期诊断、预后评估和诊断试剂盒的开发提供依据。方法挖掘高通量基因表达数据库(GEO)中7套胃癌基因表达谱数据(GSE54129、GSE63089、GSE65801、GSE66229、GSE79973、GSE118897、GSE118916),筛选差异表达基因,并对差异表达基因进行基因本体论(GO)和京都基因和基因组百科全书(KEGG)功能富集分析,得到胃癌相关生物学过程和细胞信号通路。对差异表达基因结果进行蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络分析,构建蛋白互作网络,使用RRA法筛选网络核心基因。通过CIBERSORT算法进行免疫细胞浸润分析,使用R语言Survival包分析核心基因与总生存率的相关性。结果通过生物信息学分析,共筛选得到12个网络核心基因(CHGB、COL4A1、THBS1、COL3A1、COL1A1、COL1A2、SPP1、LUM、FGG、TIMP1、VCAN和SPARC基因)。免疫细胞浸润分析显示,与胃癌组织相比,22种免疫细胞中CD4 T细胞在正常胃组织中占主导地位。生存分析结果表明,CHGB、COL4A1、THBS1、COL3A1、COL1A1、COL1A2、SPP1、LUM、FGG、TIMP1、VCAN和SPARC在高、低表达组中P均小于0.05,这些基因表达量与胃癌患者的总生存期显著相关。结论CD4 T细胞在胃癌的发生发展中起重要作用,CHGB、COL4A1、THBS1、COL3A1、COL1A1、COL1A2、SPP1、LUM、FGG、TIMP1、VCAN和SPARC可能成为胃癌的早期诊断和预后评估的关键靶点。

抗凋亡蛋白BCL-XL作为胃癌治疗靶点的可行性研究

我国是胃癌的高发大国,其中进展期胃癌具有治疗效果差、治疗方案少且复发率高的特点。因此寻找新的治疗靶点有助于改善进展期胃癌患者的预后。凋亡逃逸是肿瘤细胞的主要标志之一,通过靶向促存活BCL2家族蛋白直接诱导细胞凋亡是一种很有前途的癌症治疗策略。因此,了解支持癌细胞存活的分子机制可以为潜在的靶向治疗提供分子基础。来自中国医学科学院医学实验动物研究所肿瘤课题组的研究人员首先报道了BCL2L1基因和其编码的促存活蛋白BCL-XL在胃癌中的作用以及BCL-XL靶向药物作用于胃癌的可行性。结果显示,部分胃癌细胞系的存活依赖于BCL-XL且BCL-XL抑制剂A1155463、A1331852药物活性显著高ABT-263,说明ABT-263不是BCL-XL的最佳抑制剂;基于VHL的PROTAC-BCL-XL DT2216在胃癌细胞中具有药物活性且DT2216通过蛋白酶体途径以时间和剂量依赖的方式降解BCL-XL诱导胃癌细胞凋亡;BCL-XL蛋白水平可以有效预测胃癌细胞对BCL-XL抑制剂的药物敏感性;BCL2L1基因拷贝数变异不能可靠地预测BCL-XL的表达。

凋亡通路及caspases在阿尔茨海默病中作为治疗靶点的研究

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种神经退行性疾病。根据近年来的研究,AD的可能致病因素主要是由tau、APP以及Aβ引起神经元退化以及神经细胞凋亡。tau经caspases切割后会发生聚集,进而发生神经纤维缠结使神经元退化及死亡。细胞凋亡途径都需要caspases的活化,并且是凋亡的启动者、执行者。APP经β-、γ-分泌酶作用产生sAPPβ、Aβ_(40/42),其中Aβ_(42)经DR4/5激活下游凋亡信号以及经caspase切割形成的C31片段,可促进细胞凋亡。sAPPβ水解后产生的N-APP可经DR6促进神经元的异常发展,但水解位点及机制并不清楚。其中,caspase可以通过作用于γ-分泌酶激活蛋白调节Aβ_(40/42)以及C31的生成,进而影响AD的发生。目前关于AD的治疗还没有针对caspase的药物。在这篇综述中,我们就神经细胞凋亡机制及其通路中caspases在AD发生过程中的相关作用进行阐明,为药物研发以及临床治疗提供一些可能的治疗靶点。

酒精性肝病的发病机理和新的治疗靶点

酒精性肝病是世界范围内慢性肝病的一个主要原因,但是其发病机制尚不完全清楚,因此缺少靶向治疗的方法。总结了最近一些阐述酒精性肝病发病机制和诊断的研究,并且讨论了酒精性肝炎的几个新的治疗靶点。认为迫切须要将这些靶点转化为酒精性肝病患者的治疗方法。