基于鸟枪法脂质组学研究环氧酶-2抑制剂对关节炎模型血清脂代谢的干预作用

心血管疾病(CVD)是类风湿关节炎(RA)患者死亡的重要原因之一,脂代谢紊乱与CVD发生有密切关联,因而有必要对RA和药物治疗导致的脂代谢改变进行探讨。该研究采用胶原诱导法(CIA)构建关节炎模型,引入多维质谱鸟枪法开展血清脂质分析,检测了血清中105种脂质分子,发现模型大鼠体内7种磷脂酰肌醇、15种鞘磷脂、5种神经酰胺、10种磷脂酰胆碱和2种溶血磷脂酰胆碱异常上调,环氧酶-2(COX-2)抑制剂可部分修复紊乱的脂代谢,但对5种磷脂酰胆碱和1种溶血磷脂酰胆碱具有异常调控作用。该研究从脂质分子水平探讨了RA及COX-2抑制剂对脂代谢的干预作用,可以为RA的心血管风险研究提供信息。

高选择性环氧酶-2抑制剂依托考昔在疼痛应用中的进展——依托考昔药学专家顾问会议纪要

伴随由花生四烯酸-环氧酶-前列腺素致炎的理论日趋成熟,具有高选择性的非甾体抗炎药——依托考昔(安康信)于2002年首次上市后,已在全球66个国家获准应用。其为一种速效、强效和长效镇痛药,对环氧酶-2选择性高,生物利用度几近100%,血浆达峰速度快,血浆半衰期和作用持续时间长,已广泛用于痛风、痛经、术后疼痛、骨关节炎、类风湿关节炎和强直性脊柱炎,成为管理急、慢性疼痛的重要药物,无疑是临床治疗中的巨大突破。但其安全性包括潜在心血管风险、出血、贫血、消化道不良事件(溃疡、穿孔)和肝毒性等,仍需临床密切地关注,认真权衡患者获益/风险比,同时期盼着大样本、系统的临床研究结论以待证实。

环氧酶-2抑制剂的选择性及安全性

目的 :了解环氧酶 - 2抑制剂的作用特点及其临床的用药安全性。方法 :综合国内外一些文献资料 ,阐述环氧酶 - 2抑制剂的作用方式、作用特点及分类方法 ,并通过总结临床研究及药物流行病学的研究报道 ,对临床用药安全性作了初步评价。结果 :环氧酶 - 2抑制剂通过对环氧酶 - 2的选择性抑制作用 ,而起到抗炎镇痛作用 ,而对环氧酶 - 1的抑制作用较少或甚少 ,与传统的非甾类抗炎药相比 ,减少了胃肠道等的毒副作用 ,提高了用药的安全性。结论 :环氧酶 - 2抑制剂特别是高选择性 (特异性 )抑制剂 ,由于安全有效 。

环氧酶-2抑制剂的临床应用及研究进展评价

目的:介绍环氧酶-2抑制剂药物的临床应用进展,以期为临床医师、药师提供参考。方法:查阅国内、外近年来相关文献,对环氧酶-2抑制剂进行分析、评价。结果及结论:近年来对环氧酶-2抑制剂药物的研究比较广泛,使得COX的作用机制逐渐被了解,除了具有解热、镇痛、抗炎等作用外,在肿瘤治疗领域也有了新的进展。

新的选择性环氧酶-2抑制剂-美洛昔康

自1897年阿司匹林问世以来,非甾体类抗炎药历经了百年的发展,目前仍广泛应用于治疗急性和慢性炎症及疼痛。近年的研究发现,该类药物的作用机理是通过抑制环氧酶(COX)

环氧酶-2抑制剂美洛昔康的合成

报道新型抗炎药物美洛昔康 (1)的合成方法。以市售糖精钠为起始原料 ,通过缩合、扩环、甲基化等三步反应制备关键中间体 (4 )。采用丙醛为原料经过溴代、缩醛和硫脲环合后得到了关键试剂 2 氨基 5 甲基噻唑 (7)。 (4 )和 (7)进行胺解反应合成得到目的产物 (1)。该药的化学结构通过元素分析、红外光谱和核磁共振氢谱得到证实。以糖精钠计算产品总收率为 4 5 .6%。

环氧酶-2抑制剂对关节炎大鼠小肠黏膜的影响

目的探讨环氧酶-2抑制剂对关节炎大鼠小肠黏膜的影响。方法将32只雄性SD大鼠随机分为空白对照组、造模对照组、空白给药组和造模给药组,造模对照组、造模给药组给予弗氏完全佐剂右后足跖注射,空白对照组、空白给药组注射等量生理盐水。1周后造模给药组、空白给药组给予选择性环氧酶-2抑制剂塞来昔布(溶于1%甲基纤维素)灌胃28 d,空白对照组、造模对照组给予等量溶剂。处死大鼠后观察小肠黏膜大体损伤、病理评分,酶联免疫吸附试验检测末段小肠前列腺素浓度。结果造模对照组与造模给药组模型复制第7天的足周径比较,差异无统计学意义(P>0.05),但两组分别与空白对照组和空白给药组比较,差异有统计学意义(P<0.05),空白对照组与空白给药组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。空白对照组与造模对照组小肠黏膜损伤面积比较,差异有统计学意义(P<0.05),空白给药组与空白对照组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。造模对照组、空白给药组和造模给药组组间小肠黏膜病理评分比较,差异无统计学意义(P>0.05),且空白对照组与其他3组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。造模对照组、造模给药组小肠前列腺素浓度较空白对照组降低(P<0.05),造模对照组较空白给药组降低(P<0.05)。结论塞来昔布可致大鼠小肠黏膜损伤;佐剂性关节炎大鼠存在小肠黏膜损伤,塞来昔布可增加其小肠黏膜损伤面积,但不增加损伤程度;塞来昔布对关节炎大鼠与正常大鼠的小肠黏膜损伤相似;小肠黏膜前列腺素浓度下降可能与全身炎症所致小肠损伤有关,但可能不是COX-2抑制剂小肠损伤的主要或起始事件。

环氧合酶-2抑制剂对佐剂性关节炎大鼠胃黏膜的影响

目的 探究选择性环氧合酶(COX)-2抑制剂是否加重佐剂性关节炎大鼠胃黏膜损伤及其机制。方法 将32只雄性SD大鼠随机分为空白对照组、关节炎组、正常给药组和关节炎给药组,给予选择性COX-2抑制剂塞来昔布灌胃4 w,取大鼠胃组织行苏木素-伊红(HE)染色损伤评分,酶联免疫吸附试验(ELISA)检测前列腺素(PG)E2,实时荧光定量-聚合酶链式反应(RT-PCR)检测COX-1、COX-2 mRNA。结果 与空白对照组比较,关节炎组、关节炎给药组胃黏膜PGE2均显著降低(P<0.05),胃黏膜损伤评分均显著增加(P<0.05);正常给药组胃黏膜PGE2、胃黏膜损伤评分与空白对照组比较无显著差异(P>0.05);关节炎组胃黏膜COX-1、COX-2均较空白对照组显著增加(P<0.05),正常给药组胃黏膜COX-1、COX-2与空白对照组相比均无显著差异(P>0.05);与关节炎组比较,关节炎给药组胃黏膜PGE2、COX-1、COX-2及胃黏膜损伤评分均无显著差异(P>0.05)。结论 在治疗剂量下,塞来昔布不会造成正常大鼠胃黏膜损伤,也不会加重佐剂性关节炎大鼠胃黏膜的损伤;佐剂性关节炎大鼠存在胃黏膜损伤;佐剂性关节炎大鼠胃黏膜损伤可能与黏膜局部PGE2下降相关,COX-1、COX-2表达增加可能与关节炎所致全身慢性炎症有关。

第二代环氧酶-2特异性抑制剂的研究进展

为降低NSAIDs类药物的典型胃肠道不良反应 ,人们开发了选择性更高的第二代环氧酶 2 (COX 2 )特异性抑制剂。已开发的代表性化合物有戊地昔布、帕瑞昔布、依地昔布和氯美昔布等。临床试验证实 ,这些药物具有可靠的抗炎和止痛作用 ,其中帕瑞昔布作为第一个注射用NSAIDs类药物 ,可用于治疗手术后疼痛。本文综述该领域的研究进展。

环氧酶-2抑制剂抗肿瘤活性及其机制研究进展

目的:综述环氧酶-2抑制剂在肿瘤治疗作用机制的研究进展。方法:以近几年国外该领域有代表的文献为根据,进行归纳、总结。结果:环氧酶-2抑制剂可有效地抑制肿瘤的生长、繁殖和转移。结论:环氧酶-2抑制剂对肿瘤预防和治疗发挥重要作用,但其作用机制尚需进一步讨论。

选择性环氧合酶-2抑制剂Celebrex对胰腺癌血管内皮生长因子表达的影响

背景与目的:有研究证实,环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)与肿瘤,特别是与消化系统肿瘤形成的关系较为密切,而其抑制剂则具有抗肿瘤作用。本研究观察选择性COX-2抑制剂Celebrex对裸鼠胰腺癌PC-3细胞移植瘤血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)表达的影响。方法:观测Celebrex对裸鼠移植瘤生长的影响,并采用免疫组织化学、逆转录-聚合酶链反应(reversetranscriptionpolymerasechainreaction,RT-PCR)、蛋白免疫印迹(Westernblot)以及酶联免疫吸附测定(enzyme-linkedimmunosorbentassay,ELISA)检测裸鼠移植瘤组织中VEGF的表达。结果:给药组移植瘤生长曲线较对照组明显低平。对照组移植瘤体积为0.438cm3,给药组为0.212cm3(抑瘤率为51.6%,P<0.05)。给药组与对照组相比,VEGF表达明显减弱,ELISA显示,对照组VEGF表达量为(1.11±0.11)μg/g,给药组为(0.66±0.11)μg/g,VEGF抑制率为40.6%,两组间有显著性差异(P<0.05)。结论:COX-2可能参与了肿瘤新生血管的生成;选择性COX-2抑制剂Celebrex具有抑制肿瘤生长和对抗肿瘤新生血管生成的作用。

3种选择性环氧合酶-2抑制剂对胰腺癌生长的影响

目的 比较 3种不同选择性的环氧合酶 - 2 (COX - 2 )抑制剂———美洛昔康、塞来昔布、罗非昔布对人胰腺癌细胞生长及凋亡的影响 ,观察罗非昔布对人裸鼠胰腺癌移植瘤生长的抑制作用。方法 采用3 H -胸腺嘧啶核苷掺入 ,了解细胞DNA合成 ;用免疫组化检测增殖细胞核抗原 (proliferatingcellnuclearantigen ,PCNA)及细胞COX - 2的表达 ;用TUNEL染色法检测细胞凋亡。建立裸鼠胰腺癌移植瘤模型 ,给予罗非昔布 8周 ,观察肿瘤大小、肿瘤组织的COX - 2及PCNA的表达情况。结果 3种COX - 2抑制剂均能抑制体外培养的胰腺癌细胞株BxPC - 3的3 H -胸腺嘧啶核苷掺入 ,其抑制效应与药物浓度呈显著正相关。COX - 2抑制剂的选择性越高 ,对胰腺癌细胞生长的抑制作用越强。COX - 2抑制剂均能诱导胰腺癌细胞的凋亡、降低胰腺癌细胞的COX - 2、PCNA的表达。罗非昔布对裸鼠胰腺癌移植瘤的抑瘤率为 87.7% ;肿瘤组织的COX - 2、PCNA表达均较对照组明显下降。结论 3种选择性COX - 2抑制剂均能抑制人胰腺癌细胞的生长 ,并诱导其凋亡 ,对COX - 2的选择性越高 ,对胰腺癌的抑制作用越强。

选择性环氧合酶-2抑制剂对胃癌细胞生长的影响

目的 观察选择性环氧合酶 - 2 ( COX- 2 )抑制剂 (美洛昔康、塞来昔布、罗非昔布 )对人胃癌细胞株SGC790 1生长的影响以及罗非昔布对人胃癌裸鼠移植瘤生长的抑制效应。方法 采用 3H-胸腺嘧啶核苷 ( 3H- Td R)掺入法了解细胞的增殖 ;用免疫组化检测细胞增殖核抗原 ( PCNA)及细胞 COX- 2的表达 ;用 TUNEL 染色法检测细胞凋亡。建立人胃癌裸鼠原位移植瘤模型 ,给予罗非昔布 8周 ,观察肿瘤大小、COX- 2及 PCNA表达情况。结果三种选择性 COX- 2抑制剂均较阿司匹林更有效抑制体外培养的胃癌细胞 3H- Td R掺入 ,3H-胸腺嘧啶掺入值与药物浓度呈负相关。美洛昔康、塞来昔布、罗非昔布对胃癌细胞 3H-胸腺嘧啶掺入的 IC50 分别为 1.18× 10 - 7mol/ L、1.68× 10 - 8mol/ L、4.3 9× 10 - 9mol/ L。经 1× 10 - 5m ol/ L 的上述三种药物作用 2 4h,SGC790 1细胞凋亡指数分别为 19.8%± 1.8%、2 4.6%± 1.2 % 3 1.2 %± 2 .2 %。 COX- 2抑制剂的选择性越高 ,凋亡指数也显著升高 ( P<0 .0 1)。罗非昔布对裸鼠胃癌原位移植瘤的抑瘤率为 93 .9% ;肿瘤组织的 COX- 2、PCNA表达均较对照组明显下降。结论 COX- 2抑制剂的选择性越高 ,对胃癌生长抑制作用越强。

环氧合酶-2抑制剂对盐酸诱导大鼠胃粘膜损伤后上皮细胞增殖和愈合的影响

目的 :探讨特异性和非特异性环氧合酶 - 2 (COX - 2 )抑制剂 ,对盐酸诱导胃粘膜损伤后上皮细胞增殖和损伤愈合的影响。方法 :大鼠胃内给予 0 6mol/LHCl 1mL后 ,胃内给予NS - 398或吲哚美辛 ,Westernblot和免疫组化法分析盐酸灌胃前、后胃粘膜COX - 2表达 ,免疫组化检测增殖细胞核抗原 (PCNA)评价上皮细胞的增殖状态 ,小格图纸法计算胃损伤指数 (LI)。结果 :盐酸灌胃后 ,COX - 2在胃粘膜表层上皮细胞和腺颈部成体干细胞高表达。盐酸灌胃后 2 4h ,NS - 3984 0mg/kg组及吲哚美辛组PCNA标记指数 (PCNA -LI)分别为 (2 2 72± 4 33) %和(2 1 98± 5 18) % ,明显低于对照组 (34 4 6± 3 6 1) % (P <0 0 5 ) ;NS - 3984mg/kg组和 4 0mg/kg组LI分别为 (1 2 8±0 5 8) %和 (1 16± 0 5 6 ) % ,显著高于对照组 (0 5 8± 0 2 4 ) % (P <0 0 5 )。结论 :COX - 2抑制剂抑制胃粘膜上皮细胞增殖 ,延迟大鼠胃粘膜损伤的愈合 ,提示COX - 2表达在胃粘膜再生过程中起重要作用。

选择性环氧合酶-2抑制剂体外筛选模型的建立

目的:建立选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂筛选模型。方法:以脂多糖(LPS)为刺激剂刺激大鼠腹腔巨噬细胞产生前列腺素E2(PGE2),采用放免法确定最佳刺激浓度和时间,以选择性COX-2抑制剂戊地昔布和达布非隆(darbufelone)为阳性对照药验证实验模型。结果:达布非隆和戊地昔布对COX-2和COX-1的半数抑制浓度(IC50)的比值分别为3．175×10-4和3．576×10-3。结论:本实验建立的COX-2抑制剂筛选模型比较灵敏,可靠,可用于选择性COX-2抑制剂的筛选。

选择性环氧合酶2-抑制剂Celebrex对胰腺癌新生血管生成的影响

探讨选择性环氧合酶 2 (COX 2 )抑制剂Celebrex对裸鼠胰腺癌PC 3细胞移植瘤生长和肿瘤组织新生血管生成的影响 ,为Celebrex的临床应用提供依据。本文采用体外观测Celebrex对移植瘤生长的影响 ,并选用Ⅳ型胶原作为肿瘤微血管标记物 ,测定移植瘤中微血管密度 (MVD)。结果显示 ,治疗组移植瘤生长曲线较对照组明显低平 ,对照组移植瘤近似体积为 0 4 38cm3 ,治疗组为 0 2 12cm3 (抑瘤率为 5 1 6 % ,P <0 0 5 )。对照组肿瘤组织MVD为 6 3 87± 13 6 7,治疗组 32 2 5± 12 99,两组间差异有非常显著性 (P <0 0 1)。表明COX 2可能参与了肿瘤新生血管的生成 ,选择性COX 2抑制剂Celebrex则具有抑制肿瘤生长和对抗肿瘤新生血管生成的作用。

3种选择性环氧合酶-2抑制剂对肝细胞癌生长的影响

背景:肝细胞癌(HCC)中有环氧合酶(COX)鄄2表达,非甾体抗炎药阿司匹林可能通过抑制COX鄄2的表达而抑制HCC生长。目的:比较3种选择性COX鄄2抑制剂美洛昔康、赛来昔布和罗非昔布对人肝癌细胞株SMMC鄄7721生长的影响,观察高选择性COX鄄2抑制剂罗非昔布对裸鼠HCC原位移植瘤生长的影响。方法:采用3H鄄胸腺嘧啶核苷(3H鄄TdR)掺入检测SMMC鄄7721细胞的DNA合成情况;采用免疫细胞化学染色检测增殖细胞核抗原(PCNA)的表达;采用DNA原位末端标记(TUNEL)染色检测细胞凋亡。给予HCC原位移植瘤裸鼠罗非昔布每日30mg/kg8周,测量肿瘤体积和重量。结果:美洛昔康、赛来昔布和罗非昔布均能显著抑制SMMC鄄7721细胞的3H鄄TdR掺入,其抑制作用呈剂量依赖性,50%抑制浓度(IC50)分别为8.55×10-8mol/L、1.22×10-8mol/L和6.27×10-9mol/L。3种选择性COX鄄2抑制剂(1×10-5mol/L)作用24h均可明显降低SMMC鄄7721细胞的PCNA表达,使细胞凋亡指数较对照组显著增高(14.6%±2.8%、21.6%±3.6%和27.1%±3.5%对1.0%±0.7%,P<0.01),COX鄄2抑制剂的选择性越高,凋亡指数也越高(P<0.01)。罗非昔布组裸鼠的HCC原位移植瘤显著小于对照组,体积抑瘤率和重量抑瘤率分别为73.2%和78.1%。结论:3种选择性COX鄄2抑制剂均能在体外有效抑制SMMC鄄7721细胞的生?

选择性环氧合酶-2抑制剂PC407对TNBS诱导的大鼠溃疡性结肠炎的治疗作用

目的:观察新型选择性环氧合酶-2抑制剂PC407对2,4,6-三硝基苯磺酸(2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid,TNBS)诱导的大鼠溃疡性结肠炎的疗效并探讨其机制.方法:应用TNBS/乙醇灌肠复制大鼠溃疡性结肠炎模型.实验设正常对照组、模型对照组、塞来昔布阳性对照组(18mg/kg)和PC407治疗组(9,18mg/kg),ig给药,每天1次,共6d,观察稀便出现情况.实验第7天,麻醉大鼠,分离大鼠结肠、脾脏、胸腺,观察各组实验动物体质量变化及结肠组织病理学改变,选用稀便率、结肠指数、溃疡比、胸腺指数和脾脏指数作为衡量治疗效果的指标.采用免疫组织化学方法检测结肠黏膜环氧合酶-2(COX-2)和肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactor-alpha,TNF-α)的变化.结果:与模型组相比,18mg/kgPC407治疗可明显阻止结肠炎大鼠的体质量下降(258.9gvs223.6g,P<0.05),降低稀便发生率(30%vs80%,P<0.01),改善大鼠结肠组织损伤及病理学改变,包括降低结肠指数(5.03±1.26mg/gvs7.60±2.07mg/g,P<0.01)及溃疡比(24.69%±2.83%vs36.13%±9.64%,P<0.01);同时,PC407治疗可对抗结肠炎症引起的胸腺萎缩(1.96±0.48mg/gvs1.08±0.32mg/g,P<0.01)和脾脏肿大(2.85±0.33mg/gvs3.87±0.96mg/g,P<0.01),显著降低结肠炎大鼠结肠黏膜COX-2和TNF-α的阳性表达率(30.6%±7.0%vs67.4%±1.2%,19.5%±3.0%vs52%±4.7%,P<0.01).9mg/kgPC407也可以改善以上指数,只是作用没有18mg/kg明显.结论:PC407对TNBS/乙醇诱导的大鼠溃疡性结肠炎治疗作用良好,其机制可能通过下调COX-2及TNF-α的表达,从而缓解结肠炎症.