三唑类杀菌剂对斑马鱼生殖毒性的综合评述

三唑类杀菌剂在全球农业领域被广泛应用,大量使用后残留在水环境中,对水生生物造成潜在生殖毒性危害。目前研究主要集中在下丘脑-垂体-性腺(Hypothalamic-pituitary-gonadal,HPG)轴、类固醇合成和DNA甲基化等方面,但其相互作用与生殖毒性关系缺乏系统研究,导致作用靶点及三唑类杀菌剂毒性差异机制尚不清晰。因此,本文从斑马鱼组织病理学损伤、HPG轴分子效应、性类固醇激素及行为异常角度,系统分析三唑类杀菌剂对斑马鱼的生殖毒性潜在作用机制,揭示亲代斑马鱼DNA甲基化与后代发育异常的相互关系;明确三唑类杀菌剂对斑马鱼生殖毒性的影响,为其合理使用及生态风险控制提供基础数据和理论依据。

硫辛酸对全氟辛酸所致大鼠生殖毒性效应的保护作用

目的探讨成年雄性大鼠经全氟辛酸(PFOS)染毒后,硫辛酸(LA)对大鼠生殖毒性效应的保护作用。方法选取40只成年雄性SD大鼠随机分为正常对照组、LA对照组、PFOS染毒组、低剂量LA组、高剂量LA组。各分组处理如下:正常对照组给予玉米油,LA对照组给予100 mg/kg LA,PFOS染毒组给予10 mg/kg PFOS,低剂量LA组给予10 mg/kg PFOS+50 mg/kg LA,高剂量LA组给予10 mg/kg PFOS+100 mg/kg LA。采用灌胃法连续给药28 d,成模后精确测定大鼠体质量并麻醉处死大鼠。检测大鼠体质量、睾丸质量、附睾质量、睾丸及附睾脏器系数、精子计数。采用苏木精-伊红染色观察大鼠睾丸组织结构的病理学变化。结果PFOS染毒组、低剂量LA组、高剂量LA组大鼠体质量低于正常对照组和LA对照组,差异均有统计学意义(P<0.05);PFOS染毒组、低剂量LA组大鼠附睾质量低于正常对照组和LA对照组,差异均有统计学意义(P<0.05);PFOS染毒组、低剂量LA组、高剂量LA组大鼠睾丸脏器系数高于正常对照组和LA对照组,差异均有统计学意义(P<0.05);PFOS染毒组、高剂量LA组大鼠附睾脏器系数高于正常对照组,差异均有统计学意义(P<0.05);LA对照组大鼠附睾质量、睾丸脏器系数高于正常对照组,大鼠体质量低于正常对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。苏木精-伊红染色结果显示,PFOS染毒处理后,大鼠睾丸生精小管形态结构不完整,间质细胞数量减少,紧密连接结构破坏,各级生精细胞排列紊乱,生精上皮空泡化改变。结论PFOS可导致大鼠生殖系统损伤,LA干预对PFOS所致的生殖毒性效应具有保护作用。

孕妇生殖毒性药品暴露及知信行现状调查

目的调查孕妇生殖毒性药品暴露及“知识-态度-行为”(knowledge attitude practice,KAP)现状,为开展妊娠期药学门诊及健康教育提供依据。方法在枣庄地区调查孕妇KAP、社会支持和自我效能水平,并用SPSS软件分析。结果共收集有效调查问卷109份,其中6位(5.50%)孕妇存在生殖毒性药品暴露。文化程度、人均月收入不同的孕妇,KAP存在统计学差异(P<0.05)。数据相关性分析发现,KAP和社会支持、自我效能呈正相关(P<0.01)。结论枣庄地区孕妇存在生殖毒性药品暴露现象,文化程度低、收入低者KAP水平较低。应成立健康教育小组,制定KAP提升计划,加强健康宣教。建议开设妊娠期药学门诊。

番茄红素缓解双酚A致小鼠生殖毒性的研究

【目的】研究番茄红素对双酚A(bisphenol A,BPA)致小鼠生殖毒性的缓解作用。【方法】将30只昆明鼠孕鼠随机分为3组,每组10只。对照组孕鼠妊娠第1~7天灌胃生理盐水同时正常饲喂;BPA处理组孕鼠妊娠第1~7天灌胃生理盐水,妊娠第8~14天混饲500 mg/kg BPA;番茄红素处理组孕鼠妊娠第1~7天灌胃20 mg/kg番茄红素,妊娠第8~14天混饲500 mg/kg BPA,待孕鼠自然分娩,观察记录F1代小鼠存活数。F1代小鼠正常饲喂至8周剖杀,采集睾丸、卵巢组织,通过HE染色观察睾丸、卵巢组织结构变化,利用ELISA法检测F1代小鼠血清睾酮(T)、促卵泡素(FSH)、雌二醇(E 2)及黄体生成素(LH)水平;使用免疫组化法和免疫荧光法检测F1代小鼠睾丸及卵巢中B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)和B淋巴细胞瘤-2相关X蛋白(Bax)的表达。【结果】BPA处理后,F1代小鼠存活率为62.50%,明显低于对照组(83.65%)和番茄红素处理组(81.25%)。与对照组相比,BPA处理组F1代小鼠血清中生殖激素T、FSH、LH水平均显著降低(P<0.05),E 2水平显著升高(P<0.05);小鼠睾丸组织曲细精管中细胞排列疏松、紊乱,间质细胞数量减少、管腔变大、管壁变薄;卵巢组织中颗粒细胞过度凋亡,细胞排列疏松。与BPA处理组相比,番茄红素处理组F1代小鼠血清中T、FSH、LH水平显著升高(P<0.05),E 2水平显著降低(P<0.05);小鼠睾丸组织结构完整,生精小管内各级生精细胞排列紧密、整齐有序;卵巢组织中可见不同发育阶段的卵泡,颗粒细胞排列整齐,少量颗粒细胞发生调亡。免疫组化和免疫荧光检测结果显示,Bax、Bcl-2蛋白表达于睾丸间质细胞及卵巢颗粒细胞中。与对照组相比,BPA处理组F1代小鼠卵巢组织中Bax蛋白表达量显著升高(P<0.05),睾丸和卵巢组织中Bcl-2蛋白表达量均显著降低(P<0.05)。与BPA处理组相比,番茄红素处理组F1代小鼠卵巢组织中Bax蛋白表达量显著降低(P<0.05),睾丸和卵巢组织中Bcl-2蛋白表达量均显著升高(P<0.05)。【结论】番茄红素通过缓解BPA引起的生殖激素水平紊乱,改善睾丸及卵巢结构,平衡凋亡与抗凋亡水平,从而颉颃BPA对小鼠的生殖损伤,研究结果为番茄红素的临床应用提供了试验依据。

雷公藤多苷生殖毒性及其可逆性的研究进展

雷公藤多苷具有免疫抑制、抗动脉粥样硬化、抗肿瘤等诸多功效。但由于其对生殖、内分泌、消化、血液、泌尿、皮肤黏膜等均具有毒性,致使临床应用受限。此药物相关的生殖毒性表现突出,易引起性欲减退、睾丸和卵巢功能损伤,受到广泛关注。文章对雷公藤制剂产生生殖毒性的可能机制、在不同人群中的生殖毒性表现、防治手段等进行归纳分析,以期减轻该类药物的生殖毒性,促进该类药物的临床合理使用。

环境内分泌干扰物生殖毒性检测方法研究进展

环境内分泌干扰物分布广泛,严重威胁人体健康。过去几十年中,人类发现和合成了大量化合物,至今仍有许多化合物的生殖系统内分泌干扰效应不能明确。如何快速筛选识别环境内分泌干扰物并评估其生殖毒性,是需要重点关注的问题。本文对环境内分泌干扰物生殖毒性的筛选检测方法进行综述,总结其优势与局限性,为相关研究中方法选取提供参考。

SGLT2抑制剂的生殖毒性:基于美国FDA不良事件报告系统的信号挖掘与分析

目的利用美国FDA不良事件报告系统(FAERS)对钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂的生殖系统药物毒性进行全面分析,挖掘潜在的生殖系统不良事件信号,以期为临床合理用药提供参考。方法采用压缩估计的不相称测定分析,选取报告比值比法(ROR)和成分信息法(IC)对FAERS中2013年第1季度至2021年第2季度有关SGLT2抑制剂的数据进行挖掘,借助重要医疗事件(IME)列表筛选出生殖系统IME。所有的不良事件及IME均由《国际医学用语词典》(MedDRA)24.0版编码。分析患者的临床特征、预后、信号检测结果及指定不良事件的事件发生时间(TTO)。结果将SGLT2抑制剂作为“首要怀疑”和“次要怀疑”的生殖系统不良事件报告纳入分析,共获得2700条记录。男性生殖系统不良事件发生频率(57.59%,1555/2700)高于女性(35.70%,964/2700),单药治疗与生殖不良事件的关联强度高于联合用药(IC的95%CI下限:1.40 vs 1.21;ROR的95%CI下限:2.65 vs 2.37)。在单药治疗中共检测出56个信号,出现8个强信号和13个IME。常见的生殖系统不良事件是Fournier坏疽、生殖器真菌感染、龟头包皮炎等。说明书中未提及的IME共10个,包括男性外生殖器蜂窝织炎、乳腺癌、阴茎癌等。结论除了已知的生殖系统不良事件,SGLT2抑制剂还存在其他重要的生殖系统不良事件信号。不同SGLT2抑制剂的生殖毒性存在差异性,临床医师应充分考量用药的风险与收益,对严重不良事件进行重点监测。

双酚A对啮齿动物生殖毒性的研究进展

双酚A(BPA)是一种新型环境污染物,具有内分泌干扰作用,对动物的健康产生严重的威胁。该文从BPA暴露对啮齿动物生殖器官的损伤和神经行为毒性方面的研究文献进行总结和展望,为进一步研究BPA这种新型污染物的生殖毒性提供理论依据。

可的松慢性暴露对雌性斑马鱼的生殖毒性

为了评估可的松暴露对成年雌性斑马鱼的生殖毒性作用以及跨代效应,将成年雌性斑马鱼暴露于5、50和500 ng/L的可的松环境中,以未添加可的松的溶剂处理为对照,从形态学、病理组织学、行为学等方面评估糖皮质激素可的松对成年雌性斑马鱼以及子一代胚胎的毒理风险。结果表明:高浓度(500ng/L)暴露下的成年雌鱼性腺中卵泡发育明显被抑制,且此浓度下的成年雌鱼无法产卵;中浓度(50 ng/L)下的成年雌鱼产卵量以及胚胎孵化率都极显著低于对照,但从形态学上看,5~50 ng/L可的松处理对孵化出的子一代无明显的畸变现象。

重金属暴露与生殖毒性的相关研究进展

重金属是影响环境的最主要的污染物之一。该类金属元素的密度高于水,广泛存在于自然环境中。微量元素如锌、铜、镍和铬,在正常水平下介导重要的生理功能和代谢调节,其摄入不足将导致相关疾病。镉、铅和汞等重金属不参与人体正常代谢,即使在体内剂量极低,也会对人体产生损害。重金属污染主要来源于工业废水、化石燃料燃烧、废水、冶炼、采矿、汽车尾气、有害垃圾倾倒和化肥滥用。重金属不能被生物降解,因此在自然界中具有较长的生物半衰期,进而导致生物富集、放大。食用受污染的蔬菜是接触重金属的途径之一。重金属能够穿过胎盘屏障,因此,这些重金属不但会对人体生殖系统产生不利影响,还会对胎儿产生影响。重金属还会对下丘脑-垂体-性腺轴产生负面影响,从而影响性成熟和生殖功能。目前环境中的重金属水平急剧上升,对重金属的生殖毒性及其拮抗药物的研究具有重要临床意义。

胚胎干细胞试验在生殖毒性替代试验中的研究进展

药物生殖毒性评估是药物安全性评价中必不可少的部分。传统生殖毒性试验周期长,动物使用量大,投入资金多,随着“减少、优化、替代(3R)”原则的实施,胚胎干细胞试验(EST)逐渐成为研究和应用的热点。EST是经欧洲替代方法验证中心验证并推荐的生殖毒性全体外替代试验,可在药物研发早期阶段通过全体外检测和快速高通量检测药物的胚胎毒性类型。近年来,为解决EST在体外替代试验中遇到的问题,研究者们对其进行了优化和改进,包括增加化合物验证数量及种类,代谢体系及体内外浓度的选择,增加除心脏以外的分化检测终点(如神经、成骨和血管内皮等);增加定量检测方法,从基因和蛋白水平对分化情况进行分析(如流式细胞荧光分选技术等);增加EST衍生模型(如ReProGlo模型和BeWo运输模型等)以提高EST预测可靠性、模拟代谢活化过程、考虑体内外浓度一致性、对靶器官的毒性、增加定量分析终点。但目前有些检测方法还未明确其判断标准,有待进一步研究。EST更新及优化后,其评价范围不断扩大,风险评估准确性增加,有可能实现自动化、快速且高通量筛选潜在化合物。

微塑料生殖毒性的研究进展

目前对微塑料的毒理学研究处于初步阶段,诸多对低等生物、水生生物和哺乳动物等微塑料毒性效应的研究表明,微塑料可以通过胚胎、配子和子代诱导产生生殖毒性,可能对人体生殖健康造成影响。本文通过对国内外相关文献的归纳总结,综述了微塑料的生殖毒性效应和作用机制,为相关研究提供理论基础和依据,并为微塑料生殖毒性的毒理学研究提供参考建议。

双酚A生殖毒性及胚胎毒性的研究进展

通过对双酚A的生殖毒性,包括雄性生殖毒性、双酚A雄性生殖毒性机制和雌性生殖毒性;对双酚A的胚胎毒性的研究,涉及双酚A对雌鼠的胚胎毒性和双酚A对子一代雄鼠的遗传毒性;为临床建立有效的预防及治疗体系将具有极其重要意义。

邻苯二甲酸丁基苄酯的生殖毒性及其作用机制

为评价邻苯二甲酸丁基苄酯在体内的慢性毒性 ,以 10 0 0mg/kg、5 0 0mg/kg、2 5 0mg/kg剂量连续染毒大鼠 6周、2 0周 .结果表明 :邻苯二甲酸丁基苄酯能引起雄鼠睾丸 (p <0 0 1)、附睾和前列腺重量的减少 (p <0 0 5 )和肝脏肿大 (p <0 0 1) ,改变睾丸 (p <0 0 1)、前列腺 (p <0 0 5 )、肝脏 (p <0 0 1)的组织病理学 ,尤其引起睾丸曲细精管萎缩、变性 ,各级生精细胞减少 ,生精上皮内生精细胞和Sertoli细胞结构明显紊乱 ,细胞间连接结构消失 .降低血清中γ G(p <0 0 1)、ALP(p <0 0 5 )活性、睾酮水平 (p <0 0 1) ,增加LDH活性 (p <0 0 1)和FSH水平 (p <0 0 1) ,呈一定的量 效和时 效关系 .结合组织病理和性激素及酶活性的改变 ,揭示该化合物睾丸毒性的靶细胞是支持细胞 ,其次是生精细胞 ,作用的靶点是细胞内的线粒体 .邻苯二甲酸丁基苄酯对雌鼠的损害只引起子宫的增大和轻微炎症表现及血清ALP酶活性的降低 (p <0 0 5 ) .充分说明了邻苯二甲酸丁基苄酯对动物的干扰有明显的性别差异 ,对雄性的危害要远远大于对雌性的损害 .

6种苯系物对虾夷扇贝的生殖毒性作用

采用半静水式毒性试验,研究了6种苯系物(苯、甲苯、乙基苯、邻–二甲苯、间–二甲苯、对–二甲苯)对虾夷扇贝的生殖毒性作用。在水温(16±0.5)℃、盐度30.0、p H 8.0条件下,用0.5、2.5、12.5 mg·L-1的苯、甲苯、乙基苯、邻–二甲苯、间–二甲苯、对–二甲苯处理虾夷扇贝的精子、胚胎和幼体,观察6种苯系物对虾夷扇贝的精子活力、卵子受精率、胚胎延滞率、胚胎畸形率、孵化率、幼体畸形率的影响。同时通过透射电镜观察6种苯系物(2.5 mg·L-1)对虾夷扇贝精子超微结构的损伤作用。结果发现:不同浓度苯系物处理组与对照组(0.0 mg·L-1)相比,虾夷扇贝精子的运动时间、卵子受精率及胚胎孵化率显著降低;胚胎发育延滞率、胚胎畸形率和幼体畸形率显著增加为并与处理浓度之间存在显著的剂量—效应关系。以上结果表明实验浓度下,6种苯系物对虾夷扇贝具有较强的胚胎毒性和生殖毒性作用。通过电镜切片发现,2.5 mg·L-1的苯、甲苯、乙基苯、邻–二甲苯、间–二甲苯、对–二甲苯导致虾夷扇贝精子超微结构损伤,表现为:精子质膜断裂、部分溶解,线粒体质膜和内嵴断裂、部分溶解。苯系物对虾夷扇贝精子超微结构的损伤可能是影响其精子活力和降低卵子受精率的主要原因之一。上述结果为苯系物对海洋贝类的生殖毒性评价提供基础数据。

高效氯氰菊酯对雄兔睾丸及精液的生殖毒性研究

[目的]观察高效氯氰菊酯是否对雄兔睾丸及精液产生损害。[方法]用高效氯氰菊酯乳油喷洒饲草,然后以自由采食的方式使家兔染毒。实验时将家兔,按0、1.5、3.0、4.5mg/(kg·d)4个剂量组连续饲喂高效氯氰菊酯8周。饲喂实验结束后,检测精液质量和睾丸组织学变化。[结果]与对照组相比,3.0、4.5mg/(kg·d)剂量组精子密度、精子活力、精子畸形率以及睾丸组织结构均发生显著变化(P<0.05),而1.5mg/(kg·d)剂量组与对照组相比差异不明显(P>005)。[结论]当高效氯氰菊酯染毒量达到3.0mg/(kg·d),可导致雄兔睾丸组织结构受损和精液质量下降。

低剂量毒死蜱重复染毒诱发雄性大鼠生殖毒性及其机制

目的探讨毒死蜱(CPF)低剂量重复染毒对雄性大鼠生殖功能的影响及其可能作用机制。方法健康雄性Wistar大鼠ig给予CPF 1,5和10 mg.kg-1,每日1次。连续染毒12周后取大鼠附睾和睾丸称重计算脏器系数,进行组织病理学、精子数量以及活力及畸形率等检查,测定睾丸碱性磷酸酶(AKP)、酸性磷酸酶(ACP)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)和乳酸脱氢酶(LDH)的活性;TUNEL法检测细胞凋亡,免疫组化及Western印迹法检测胱天蛋白酶和Fas,FasL蛋白的表达。结果与正常对照组相比,CPF染毒大鼠睾丸脏器系数显著升高,精子数及精子活力降低,精子畸形率显著升高(P<0.05),睾丸AKP和γ-GT活性抑制明显。组织病理检查显示,睾丸曲细精管疏松和生精细胞减少。CPF染毒组生精细胞凋亡增加(P<0.05)。Fas/FasL蛋白表达量升高。结论 CPF低剂量重复染毒能够诱导雄性大鼠生殖毒性,其作用机制可能与激活Fas/FasL受体途径而引起睾丸生精细胞凋亡有关。

钼对小鼠生殖毒性研究

为了探讨高剂量钼的生殖毒性作用,选择40只雌性和20只雄性小鼠(60日龄),随机分成4组,每组10只雌性和5只雄性小鼠,分别为空白对照组、低钼组(100 mg/L)、中钼组(200 mg/L)和高钼组(400 mg/L)。试验处理4周后,雌雄合笼饲养,进行生殖毒性试验。记录产仔数,计算分娩率和每胎产仔数。取F1代小鼠,检测雄鼠睾丸细胞微核率、精子畸形率、精子数量、雄鼠卵泡刺激素和睾酮水平,以及雌鼠卵泡刺激素和雌激素水平。试验结果显示:高钼可显著地降低小鼠的繁殖性能,F1代时,高钼组小鼠分娩率显著低于对照组(P<0.01),而F1代雄性小鼠睾丸细胞微核率、精子畸形率显著高于对照组(P<0.01),精子数量、睾酮水平显著低于对照组(P<0.01)。长期高钼暴露对小鼠有一定的生殖毒性。