白细胞介素-1受体拮抗剂与骨关节炎及亚型的孟德尔随机化研究

目的 采用双样本孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)的研究方法,评估白细胞介素-1受体拮抗剂(interleukin-1 receptor antagonist, IL-1RA)与骨关节炎及亚型骨关节炎的因果关系。方法 IL-1RA与骨关节炎、膝骨关节炎、髋骨关节炎的单核苷酸多态性位点(single nucleotide polymorphism, SNP)来自公开的全基因组关联研究汇总数据集,选取密切相关的SNP作为工具变量(instrumental variable, IV)。筛选敏感度试验,MR多效性残差和采用离群值检验来验证所识别的IV的异质性和多效性。采用5种不同的模型,包括逆方差加权模型(inverse-variance weighted, IVW)、加权中值估计模型、基于加权模型的方法、MR-Egger回归和简单众数法进行MR分析。结果 研究不存在异质性。固定效应模型的IVW显示,IL-1RA与骨关节炎(OR=1.06,95%CI:1.01~1.11)、膝骨关节炎(OR=1.07,95%CI:1.01~1.13)之间有显著的因果关系,与髋骨关节炎之间具有相关性,因果关系不显著。敏感度分析显示,研究结果具有稳健性。结论 MR研究支持IL-1RA水平与骨关节炎、膝骨关节炎的发病风险具有因果关系。

白细胞介素-1受体拮抗剂对新生鼠窒息后肾损伤保护作用的动态研究

目的观察重组人白细胞介素1受体拮抗剂(rhIL1ra)对窒息后肾损伤的保护作用及其机制。方法检测对照组及rhIL1ra(+rhIL1ra组)或生理盐水(+NS组)处理新生鼠窒息后复氧2、24和48h肾组织炎症反应及肾损伤指标的变化。结果与对照组(13只)比较,窒息后复氧2h(10只)、24h(11只)、48h(10只)+NS组的白细胞数(WBC)、白细胞介素1(IL1)、IL8、IL6、一氧化氮(NO)、内皮素1(ET1)、左肾系数(LRC)、肾小管损伤评分均升高,差异均有显著性(P<0.05或P<0.01)。与窒息后复氧+NS组比较,窒息后复氧2h(10只)、24h(10只)、48h(11只)+rhIL1ra组上述指标除IL6外均降低,差异也均有显著性(P<0.05或P<0.01);而窒息后复氧24h、48h+rhIL1ra组IL6均降低,差异均有显著性(P<0.05或P<0.01)。结论rhIL1ra对窒息后肾损伤具有保护作用,其机制可能与抑制窒息后肾组织炎症反应有关。

白细胞介素-1受体拮抗剂对兔椎间盘髓核前列腺素和5-羟色胺代谢的影响

目的:研究白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)对兔椎间盘髓核前列腺素E2(PGE2)、前列腺素F1琢(PGF1琢)和5-羟色胺(5-HT)代谢的影响。方法:取日本大白兔椎间盘髓核,制成匀浆后进行髓核组织的体外培养,观察不同浓度IL-1Ra和同一浓度IL-1Ra不同培养时间培养液中PGE2、PGF1琢和5-HT的含量。结果:IL-1Ra(100、200、400ng/ml)实验组较对照组培养液中PGE2、PGF1琢和5-HT的含量显著减少(P<0.01),呈现明显的浓度依赖性;IL-1琢(2.0ng/ml)组和IL-1Ra(200ng/ml)组随培养时间延长,PGE2、PGF1琢和5-HT的含量增加,每个时间段实验组与对照组浓度之差的差异有显著性意义(P<0.01)。结论:IL-1Ra可以拮抗IL-1琢对椎间盘髓核细胞PGE2、PGF1琢和5-HT合成的促进作用,呈现明显的浓度依赖性。IL-1Ra可以较长时间拮抗IL-1琢生物学作用,但本实验未能证明此作用具有时间依赖性。

白细胞介素-1受体拮抗剂基因多态性与牙周炎及糖尿病的相关性

目的在一个中国汉族人群中研究白细胞介素-1受体拮抗剂基因(IL-1RN)多态性与2型糖尿病和牙周炎三者之间的相关性。方法通过病例对照模式,所有受试者被分成4组:单纯慢性牙周炎组151例、单纯2型糖尿病组84例、慢性牙周炎伴2型糖尿病组106例以及健康对照组129例。采用多聚酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)法测定IL-1RN多态性位点的基因型,并作质量检测。用x2检验来检验等位基因频率、基因型分布的差异。结果单纯慢性牙周炎组及慢性牙周炎伴2型糖尿病组的A2A2基因型频率(8.0%及10.4%)比健康对照组及单纯2型糖尿病组(4.7%及2.4%)高,但差异无统计学意义。结论没有发现IL-1RN的多态性与慢性牙周炎和(或)糖尿病的遗传易感性相关。

重组人白细胞介素-1受体拮抗剂对甲苯-2,4-二异氰酸酯诱发豚鼠变应性鼻炎的治疗作用

目的 利用甲苯-2,4-二异氰酸酯（TDI）诱发的变应性鼻炎豚鼠模型,评价重组人白细胞介素-1受体拮抗剂（rh IL-1ra）的治疗效果。方法 以TDI作为致敏剂,通过致敏和激发两步法制作变应性鼻炎模型,同时设置正常对照组,仅给予致敏剂溶媒。豚鼠随机分为6组,即正常对照组、模型组、阳性药物（布地奈德鼻喷雾剂25.6μg/kg）组和rh IL-1ra 50、100和200μg/kg剂量组,每组10只动物。各给药组动物从激发前1 d（第8天,d 8）开始鼻腔给药,1次/d,连续14 d,正常对照及模型组动物相同方法给予rh IL-1ra溶媒。实验期间,按照临床评分标准对动物进行动态记录评分。待最后一次给药且临床评分结束后,麻醉并活杀动物,快速制备血清用于Ig E水平测定;分离鼻黏膜组织用于组胺含量测定及组织病理学观察。结果 与正常组比较,模型组豚鼠表现出典型的变应性鼻炎症状;与模型组比较,rh IL-1ra给药组动物的临床评分、喷嚏数、血清Ig E水平、鼻黏膜组胺含量均显著降低（P〈0.05）,且鼻黏膜组织病理学变化有显著改善。阳性药物组的表现与rh IL-1ra给药组基本相同,二者无显著性差异。结论 成功建立了TDI诱发的变应性鼻炎豚鼠模型;在（50~200）μg/kg剂量范围内,rh IL-1ra显示出肯定的治疗效果,提示rh IL-1ra有望成为变应性鼻炎的新型防治药物。

自发性荨麻疹患者外周血中白细胞介素-1β、白细胞介素-1受体拮抗剂和单核细胞计数的变化及意义

目的:探讨自发性荨麻疹患者外周血中白细胞介素(IL)-1β、IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)及单核细胞计数的变化及意义。方法:收集急性自发性荨麻疹患者106例(组1),包括显效者81例(组1a)和迁延者25例(组1b),同时收集慢性自发性荨麻疹患者75例(组2),包括发作期患者33例(组2a)和缓解期患者42例(组2b)。采集患者的一般信息、IL-1β和IL-1Ra水平、单核细胞和淋巴细胞计数进行统计分析,并与42例健康对照者(组3)相比较。结果:三组IL-1β和IL-1Ra表达分别依次递减:组1 [(2.84±1.86)ng/L,(350.87±217.99)ng/L]、组2 [(1.81±1.30)ng/L,(180.29±113.34)ng/L]和组3 [(1.21±0.99)ng/L,(116.52±57.18)ng/L],且各组间比较差异均有统计学意义(P<0.05)。进一步比较IL-1β显示,组1a[(2.86±1.81)ng/L]和组1b[(2.77±2.06)ng/L]比较差异无统计学意义(P>0.05);组2a[(2.16±1.54)ng/L]高于组2b[(1.54±1.00)ng/L],差异有统计学意义(P<0.05)。比较IL-1Ra显示,组1a[(376.82±230.27)ng/L]高于组1b[(266.81±146.71)ng/L],差异有统计学意义(P<0.05);组2a[(185.21±91.17)ng/L]和组2b[(176.43±129.08)ng/L]比较,差异无统计学意义(P>0.05)。比较单核细胞计数显示,组1a[(0.42±0.17)×10^(9)/L]高于组3[(0.35±0.11)×10^(9)/L],差异有统计学意义(P<0.05)。各组间淋巴细胞计数比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论:IL-1β和IL-1Ra在自发性荨麻疹发病和转归中可能发挥重要的作用。急性自发性荨麻疹患者外周血中高水平的IL-1Ra和单核细胞计数可能提示预后较好,慢性自发性荨麻疹患者外周血中IL-1β的高表达可能与病情活动度相关。

白细胞介素-1受体拮抗剂抑制大鼠高危角膜移植免疫排斥反应的实验研究

目的观察白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1ra)抑制大鼠高危角膜移植后免疫排斥反应、促进植片存活的作用。方法对40只SD大鼠(40眼)用缝线法诱导角膜新生血管增生,选取其中的30只大鼠(30眼)并随机分为实验Ⅰ、Ⅱ组及对照组Ⅲ组,每组均接受同种异系(Wistar大鼠)供体角膜,行穿透性角膜移植术。实验组于术后第1日起分别滴用50 μg/ml的IL-1ra滴眼液(Ⅰ组)和1%的CsA滴眼液(Ⅱ组),每日3次。受试动物术后均每日滴用典必殊滴眼液及托品卡胺滴眼液3次,连续14 d。术后比较各组大鼠免疫排斥反应发生的时间,对角膜植片存活情况进行评分,观察其效果。结果两实验组角膜植片平均存活时间分别为(12.00±1.50) d和(10.44±1.13) d,明显高于对照组(8.00±1.25) d,差异有显著性(P<0 01);两实验组间比较,差异亦有显著性(P<0 01)。结论IL-1ra可抑制高危角膜移植后的免疫排斥反应,减少新生血管的生成,减轻免疫性炎性反应,延长角膜植片的存活时间。

白细胞介素-1受体拮抗剂等位基因2串联重复多态性与原发性膝骨关节炎易感性的关系

目的分析白细胞介素-1受体拮抗剂等位基因2(IL-1RN*2)串联重复多态性与原发性膝关节骨关节炎(PKOA)易感性的关系。方法PKOA患者244例(观察组),其中变异型者65例(含有IL-1RN*2型等基因)、野生型者179例(含有IL-1RN*1型等位基因),另选233例健康查体者作对照(对照组),比较IL-1RN各个基因型、等位基因的出现频率及与PKOA高发生率的相关性。结果观察组1/1基因型176例(72.1%)、1/2基因型53例(21.7%)、2/2基因型12例(4.90%)、1/4基因型3例(1.30%),对照组分别为169例(72.5%)、50例(21.5%)、10例(4.30%)、4例(1.70%),两组比较,P均>0.05。观察组1等位基因408例(83.6%)、2等位基因77例(15.8%)、4等位基因3例(0.6%),对照组分别为392例(84.1%)、70例(15.0%)、4例(0.9%),两组比较,P均>0.05。风险性非条件Logistic回归分析发现,IL-1RN基因变异型(1/2和2/2)发生PKOA的风险是非变异基因型(1/1+1/3+1/4)的1.955倍(OR=1.955,95%CI=0.635~5.437),其中携带IL-1RN*2基因位点发生PKOA的风险是IL-1RN*1基因位点的1.589倍(OR=1.589,95%CI=0.791~3.016)。结论IL-1RN*2基因串联重复多态性与胶东地区PKOA易感性无明显相关性。

人白细胞介素-1受体拮抗剂基因转染人颞颌关节软骨细胞的基因表达

目的研究人白细胞介素-1受体拮抗剂(hIL-1ra)基因转染人颞颌关节软骨细胞的基因表达情况。方法hIL-1ra基因以阳离子脂质体介导转染体外培养的人颞颌关节软骨细胞,描记细胞生长曲线,计算细胞群体倍增时间,并采用酶联免疫吸附法检测瞬时转染和稳定转染细胞中hIL-1ra蛋白的表达。结果转染细胞与正常细胞的增殖率有一定差异,转染细胞胞浆内和培养基上清液中均有hIL-1ra蛋白的表达。在细胞转染结束后48h,细胞内hIL-1ra蛋白的表达量最高,稳定转染细胞中基因表达最长时间达72d以上。结论经阳离子脂质体介导hIL-1ra基因转染人颞颌关节软骨细胞后,目的基因在细胞内有一定数量的表达。

白细胞介素-1受体拮抗剂与骨性关节炎的关系

骨性关节炎(OA)是以关节软骨的合成与降解失衡导致软骨丢失为特点的慢性疾病。白细胞介素-1(IL-1)在其发病过程中发挥了重要作用,而作为IL-1特异性的天然拮抗物白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)越来越受到广泛的重视。作者对IL-1Ra与OA的关系作一综述。

用包涵体复性的方法制备重组人白细胞介素-1受体拮抗剂

通过大肠杆菌将IL-1ra表达成包涵体,将包涵体用8M尿素溶解后,稀释4倍后直接用离子交换柱层析进行复性和纯化,复性后得到的IL-1ra纯度大于95%,生物活性大于1×105IU/mg,内毒素含量也比较低。Western-Blotting印迹也表明重组蛋白具有IL-1ra的抗原活性。

白细胞介素-1受体拮抗剂对脂多糖诱导的奶牛乳腺上皮细胞氧化损伤的保护作用

本试验以脂多糖(LPS)作为应激源,诱导奶牛乳腺上皮细胞(BMEC)氧化损伤,旨在探究白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)对LPS诱导的BMEC氧化损伤的保护作用,并确定抑制细胞氧化损伤的适宜IL-1Ra浓度。第3代贴壁生长的BMEC被随机分为12个组:对照组(无LPS,无IL-1Ra)、LPS组(1.0μg/mL LPS)、单独添加IL-1Ra(0.25、0.50、1.00、5.00和10.00 ng/mL)组、同时添加IL-1Ra与LPS(0.25 ng/mL IL-1Ra+1.0μg/mL LPS、0.50 ng/mL IL-1Ra+1.0μg/mL LPS、1.00 ng/mL IL-1Ra+1.0μg/mL LPS、5.00 ng/mL IL-1Ra+1.0μg/mL LPS、10.00 ng/mL IL-1Ra+1.0μg/mL LPS)组,每组设6个重复。不同处理的工作液作用于细胞6 h后,测定细胞相对增殖率(RGR),并且收集细胞和培养液测定抗氧化指标和炎性因子含量。结果显示:与对照组相比,单独添加不同浓度的IL-1Ra对RGR、谷胱甘肽过氧化物酶1(GPx1)、硫氧还蛋白还原酶1(TrxR1)、过氧化氢酶(CAT)活性与总抗氧化能力(T-AOC)以及丙二醛(MDA)、活性氧(ROS)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、诱导性一氧化氮合酶(iNOS)、一氧化氮(NO)含量均无显著影响(P>0.05);但是,单独添加不同浓度IL-1Ra对白细胞介素-1(IL-1)的生成有显著的抑制效果(P<0.05)。与LPS组相比,同时添加LPS和1.00 ng/mL IL-1Ra能显著提高RGR(P<0.05),显著增加GPx1和超氧化物歧化酶(SOD)活性与T-AOC,并显著降低IL-1、IL-6、TNF-α、MDA、ROS、iNOS、NO含量(P<0.05)。结果提示,单独添加IL-1Ra可以专一性的抑制BMEC内IL-1的产生,对细胞氧化应激的影响不显著;LPS加速了BMEC氧化还原水平的失衡,IL-1Ra可有效抑制LPS诱导的细胞氧化损伤,且IL-1Ra的适宜作用浓度为1.00 ng/mL。

人重组白细胞介素-1受体拮抗剂对豚鼠离体气管平滑肌的影响

目的 观察人重组白细胞介素 1受体拮抗剂 (IL 1ra)对豚鼠离体气管平滑肌 (TSM)的影响。方法 用离体器官装置、张力换能器、MedLab记录系统测定TSM张力。结果 IL 1ra对正常TSM和卵白蛋白致敏TSM有直接舒张作用 ,EC50 分别为 8 0 6× 1 0 -8和 5 88× 1 0 -7mol·L-1 。IL 1ra可剂量依赖性抑制或拮抗His,ACh和 5 HT引起的气管收缩。但低浓度却增强ACh收缩作用。IL 1ra亦能显著抑制或对抗卵白蛋白致敏豚鼠的气管收缩 ,IC50 为 4 48×1 0 -7mol·L-1 。结论 在一定浓度范围内 ,IL 1ra对正常。

白细胞介素-1受体拮抗剂与气道高反应性关系的研究

目的 :探讨白细胞介素 1受体拮抗剂 (IL 1ra)与哮喘的气道高反应性 (AHR)的关系。方法 :正常豚鼠 ,先腹腔注射卵清蛋白 (OA)致敏而后雾化吸入OA激发豚鼠哮喘 (哮喘组 ) ,激发前 30min静脉注射IL 1ra 1mg·kg-1(哮喘 +IL 1ra组 ) ,测定豚鼠的气道反应性 (组胺的PC2 0 值 ) ,并收集支气管肺泡灌洗液 (BALF)进行细胞总数计数及分类记数。结果 :哮喘 +IL 1ra组PC2 0 值与对照组无显著性差异 (P >0 .0 5 ) ,显著高于哮喘组 (P <0 .0 1) ;BALF中的中性粒细胞 (NES)的百分比显著低于哮喘组 (P <0 .0 1)。所有豚鼠均存在 IgPC2 0 值与BALF中的NES的百分比呈正相关 (r =0 .95 ,P <0 .0 0 1)。结论 :IL 1ra能降低AHR ,其机制可能与IL

白细胞介素-1受体拮抗剂对角膜碱烧伤治疗的实验研究

目的 系统观察研究白细胞介素－１受体拮抗剂（ＬＩ－１ｒａ）对角膜碱烧伤的治疗作用。方法 采用日本大耳白兔及Ｗｉｓｔａｒ大鼠，制成角膜碱烧伤模型。通过裂隙灯与病理组织学观察，进行角膜ＯＤ值与角膜上皮细胞活性测定，烧伤斑图像分析，以及ＩＬ－１酶联免疫吸附测定（ＩＬ－１ ＥＬＩＳＡ）。结果 应用ＩＬ－１ｒａ后兔角膜水肿程度减轻，角膜ＯＤ值较大，角膜上皮细胞活性恢复较好。并能明显抑制大鼠角膜中的ＩＬ－１水平。结论 ＩＬ－１ｒａ能抑制炎症反应，有利于角膜透明度和上皮细胞活性恢复。

白细胞介素-1受体拮抗剂在糖尿病治疗中的作用

目前认为糖尿病的发病与机体的炎症过程密切相关,已形成糖尿病的炎症发病学说。作为炎症过程的重要调节因子,细胞因子与糖尿病的关系日益引起重视。白细胞介素-1β（IL-1β）是由巨噬细胞、脂肪细胞和内皮细胞等产生和分泌的。IL-1β独立或介导的炎症过程所引起的β细胞功能损伤,是胰岛β细胞衰竭的重要原因。

白细胞介素-1受体拮抗剂在心肌再灌注损伤中的保护作用

缺血-再灌注损伤(IRI)一直是威胁急性心机梗死(AMI)IR后心肌存活和手术成功的关键因素,是一个包括细胞代谢紊乱,水电解质失调和细胞凋亡坏死等多种病理变化的复杂现象。Ca2+超载,活性氧族(ROS)的产生和炎症反应被认为是IRI相关的主要机制。白细胞介素-1(IL-1)作为炎症反应中的主要炎症因子在IRI中发挥了重要的作用,大量研究表明,IL-1的受体拮抗剂(IL-1Ra)在IRI中有很好的预防和保护作用,通过阻断IL-1介导的炎症反应和凋亡通路的激活,减轻局部IR诱导的的炎症反应和细胞凋亡坏死,从而减小了心肌梗死范围。

白细胞介素-1及白细胞介素-1受体拮抗剂与经皮腔内血管成形术后再狭窄的关系

炎性反应是经皮腔内血管成形术后再狭窄的主要发病机制之一。炎性反应通过刺激内膜增生在支架置入术后再狭窄的过程中发挥重要作用。支架置入术后局部和系统炎性反应的强度和持续时间直接与患者的预后有关。白细胞介素(IL)-l在其发病过程中发挥了重要作用,而作为IL-1特异性的天然拮抗物IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)也越来越受到广泛的重视。本文就IL-1和IL-1Ra与再狭窄的关系作一综述。

白细胞介素-1受体拮抗剂治疗激光角膜灼伤的图像分析

目的 应用图像分析法观察白细胞介素 1受体拮抗剂 (Interleukin 1receptorantagonist,IL 1ra)对激光角膜灼伤的治疗作用。方法 用CO2 激光造成日本大耳白兔角膜灼伤斑。将实验兔分为 5个实验组 ,每组 5只 ,分别为灼伤组、IL 1ra 2 5 μg/ml治疗组、5 0 μg/ml治疗组、10 0 μg/ml治疗组和地塞米松 (dexamethasone,DM)治疗对照组。分别于角膜灼伤后 1、2、3周取角膜做图像分析。结果 图像分析结果表明 ,应用IL 1ra滴眼治疗有利于角膜灼伤斑面积的缩小和角膜透明度的恢复。结论 IL