磷酸二酯酶4抑制剂在中枢神经系统疾病中的作用研究进展

磷酸二酯酶(PDE)通过催化细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)的水解参与调节神经元可塑性、突触发生、突触传递、记忆形成和认知功能等细胞生理过程及功能发挥。大量基础和临床研究证明PDE4抑制剂主要通过抑制cAMP水解、提高cAMP含量,增强其下游效应,从而改善中枢神经系统疾病的发生和发展。PDE4抑制剂可提高长时程增强效应、海马神经元cAMP反应元件结合蛋白(CREB)的磷酸化和记忆相关Arc基因的表达,从而改善认知和记忆障碍以及阿尔茨海默病样症状;通过减轻α-突触核蛋白诱导的细胞毒性,增加miR-124-3p对细胞活性的作用而抵抗帕金森病的发生发展;可激活cAMP/PKA/CREB通路,从而减弱神经炎症和氧化应激,增强神经可塑性,改善精神分裂症;通过抑制海马的晚期糖基化终末产物受体(RAGE)、Toll样受体4和NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3通路降低小胶质细胞激活和IL-1β产生,下调HMGB1/RAGE信号通路和抑制炎症因子,在抑郁症中发挥作用;通过减少小脑神经胶质细胞损伤,增加伤害性感受阈值,改善相互学习和记忆缺陷,从而在孤独症谱系障碍的治疗中发挥作用;通过调节cAMP含量影响脆性X智力低下蛋白表达,有望应用于脆性X染色体综合征治疗;促进少突胶质祖细胞分化并增强髓鞘形成而影响多发性硬化症治疗。PDE4与双向情感障碍也有关,可能作为治疗靶点之一。目前还有不少PDE4抑制剂处于中枢神经系统疾病的临床试验阶段。本文综述了PDE4抑制剂治疗中枢神经系统疾病的基础研究和临床试验进展,以期为中枢神经系统疾病的预防和治疗提供新的思路,为中枢神经系统药物的研发提供新策略。

磷酸二酯酶4抑制剂治疗银屑病的研究进展

银屑病是一种遗传、环境、免疫等多种因素共同作用下发生的炎症性皮肤疾病,白细胞介素-23(IL-23)/T辅助细胞17(T helper cell 17,Th17)通路是当前临床有关银屑病发病机制的一项重要研究成果。磷酸二酯酶4(phosphodiesterase 4,PDE4)抑制剂对环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)水解过程有良好的阻断作用,有效影响IL-23的分泌。本文对银屑病的发病机制、PDE4抑制剂治疗银屑病的机制及相关PDE4抑制剂药物治疗银屑病的进展进行简单总结。

磷酸二酯酶4抑制剂Hemay005对人白细胞趋化活性的影响

目的体外研究磷酸二酯酶4抑制剂Hemay005对人白细胞趋化活性的影响。方法体外分离和培养人外周血白细胞,用甲酰三肽(fMLP)作诱导剂,通过48孔微量趋化小室检测Hemay005人白细胞趋化功能的影响。结果 Hemay005与同类PDE4抑制剂CC-10004对fMLP诱导的人白细胞迁移均有明显抑制,抑制作用呈剂量依赖性,IC50值分别为0.188μg/ml和0.253μg/ml。结论 Hemay005可通过抑制炎性反应的中心环节-白细胞趋化而发挥抗银屑病作用。

磷酸二酯酶4抑制剂Hemay005对角质形成细胞炎性因子产生的影响

目的为了探讨磷酸二酯酶4抑制剂Hemay005对体外培养的角质形成细胞株HaCaT细胞炎性因子产生的影响。方法分别用重组人肿瘤坏死因子-α(rhTNF-α)、重组人干扰素-γ(rhIFN-γ)和312 nm窄波UVB诱导,采用MTT法检测Hemay005对HaCaT细胞增殖的影响,用ELISA法检测其对HaCaT细胞白细胞介素(IL)-8、sICAM-1和肿瘤坏死因子(TNF)-α产生的影响。结果 Hemay005对HaCaT细胞增殖及25μg/L rhTNF-α诱导的IL-8产生无明显影响,但能剂量依赖性地抑制1 000 U/mL rhIFN-γ诱导的HaCaT细胞产生sICAM-1和124.2 mJ/cm2窄波UVB照射引起的HaCaT细胞产生TNF-α。结论 Hemay005可通过抑制角质形成细胞炎症因子的表达发挥抗炎作用。

磷酸二酯酶4抑制剂对人巨噬细胞噬菌能力的影响

目的：探讨磷酸二酯酶4抑制剂对人肺泡巨噬细胞（AM）吞噬非生物性颗粒及革兰阳性菌、阴性菌能力的影响。方法使用 Ficolll-Hypaque 密度梯度法将外周血单核细胞分离的静脉血，在含有2 ng／m GM-CSF 的培养液中经12天诱导培养成 AM替代细胞模型—单核细胞源性巨噬细胞（MDM）。用酶标仪检测 MDM经磷酸二酯酶4抑制剂 Rolipram 预处理过夜（16～18 h）后吞噬荧光标记的非生物颗粒 Beads 和热灭活的流感嗜血杆菌（H.influenzae）、金黄色葡萄球菌（S.aureus）量的改变，另使用 MTT 法检测细胞活性。结果成功建立的 MDM细胞模型对 Beads 和细菌的吞噬呈时效关。Rolipram 在实验浓度（10～8～10-5 M）下对 MDM吞噬 Beads、H.influenzae 和S.aureus 能力无明显促进或抑制作用，也不影响 MDM的活性。结论磷酸二酯酶4抑制剂不会因升高巨噬细胞内cAMP 水平而影响其吞噬非生物颗粒和细菌的能力。

磷酸二酯酶4抑制剂治疗特应性皮炎的研究进展

目前特应性皮炎的治疗主要是外用糖皮质激素(激素)和钙调磷酸酶抑制剂,重症患者可以联合口服免疫抑制剂和光疗。尽管糖皮质激素外用制剂的疗效显著且不良反应少,但患者的恐激素心理限制了其临床应用。临床需要一种更安全、不良反应更小的外用非激素类抗炎药物来治疗特应性皮炎。磷酸二酯酶4(phosphodiesterase 4,PDE4)抑制剂通过降解环磷酸腺苷参与调控促炎性细胞因子的释放。特应性皮炎患者炎性细胞中PDE4的活性增加,导致促炎性细胞因子和趋化因子的产生增加。靶向PDE4治疗可减少促炎症递质的产生。局部外用和口服PDE4抑制剂均已被证实安全性较好。2%crisaborole软膏,已被美国食品和药物管理局批准用于治疗2岁以上儿童和成人特应性皮炎。其他PDE4抑制剂正处于临床试验阶段,已经公布的有效性和安全性结果提示其用于特应性皮炎的治疗具有良好前景。

外用磷酸二酯酶4抑制剂软膏治疗斑秃一例附文献复习

斑秃既往治疗包括局部外用药物治疗(糖皮质激素、米诺地尔等)、系统药物治疗(口服糖皮质激素、甲氨蝶呤、环孢素等)以及物理疗法(如光化学疗法PUVA、308 nm准分子激光等)。磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制剂通过增加细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平,进而调节一系列细胞因子发挥免疫调节作用。国外曾有口服PDE-4抑制剂治疗斑秃的动物模型研究和病例报道,但存在较多的不良反应。克立硼罗软膏是近年来新研发的外用磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制剂,曾报道用于特应性皮炎、银屑病和白癜风等皮肤病的治疗,其治疗斑秃的二期临床试验正在开展,目前国内外尚无治疗斑秃的正式报道。我们报道一例外用磷酸二酯酶4抑制剂治疗斑秃的患者,取得良好治疗效果,未见明显不良反应。

选择性磷酸二酯酶4抑制剂对哮喘小鼠肺内树突状细胞影响的研究

大量实验证明,选择性磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂具有抗炎、免疫调节、舒张支气管平滑肌痉挛等作用.肺内树突状细胞(DC)是最强的抗原递呈细胞,是机体免疫反应的始动者,在免疫应答中具有独特地位,在哮喘病的发生与发展中有重要作用.选择性PDE4抑制剂对树突状细胞的作用目前研究较少.我们观察了选择性PDE4抑制剂(咯利普兰)对哮喘小鼠气道树突状细胞的作用,旨在为哮喘的治疗提供更安全、有效的药物.

新型磷酸二酯酶4抑制剂ZL-n-91对白血病细胞增殖抑制作用的研究

目的:研究新型高选择性磷酸二酯酶4抑制剂ZL-n-91对白血病细胞L1210和K562增殖抑制的作用。方法:采用CCK-8法检测ZL-n-91对L1210和K562细胞增殖的影响,并计算增殖抑制率、半数抑制浓度(IC50);PE单染法检测ZL-n-91对L1210和K562细胞周期的影响;PE/7AA-D双染法检测ZL-n-91对L1210和K562细胞凋亡的影响;Western blot检测ZL-n-91对K562细胞凋亡相关蛋白表达水平的影响;构建急性淋巴细胞白血病L1210裸鼠皮下移植瘤模型,观察口服ZL-n-91对白血病L1210体内增殖抑制的效果。结果:ZL-n-91对白血病细胞L1210和K562具有显著的增殖抑制效果(P<0.001),且抑制作用呈剂量依赖性。ZL-n-91处理后,白血病细胞L1210和K562细胞周期中S期的细胞减少,与对照组相比具有显著的统计学差异(P<0.01)。ZL-n-91诱导L1210和K562白血病细胞发生凋亡(P<0.001),凋亡相关蛋白BAX的表达显著增加。动物实验中,ZL-n-91可显著抑制白血病L1210皮下移植瘤的增殖(P<0.05)。结论:新型磷酸二酯酶4抑制剂ZL-n-91能有效抑制白血病细胞L1210和K562的增殖,具有抗白血病药物开发的潜力。

01048 Glenmark和Forest公司就磷酸二酯酶4抑制剂达成协议

印度Glenmark制药公司的一家子公司Glenmark Pharmaceuticals SA和美国Forest制药公司已经就磷酸二酯酶4抑制剂GRC 3886的合作达成协议。

磷酸二酯酶4抑制剂临床及安全性研究进展

磷酸二酯酶4(phosphodiesterase 4,PDE4)是磷酸二酯酶家族中重要成员之一,可特异性水解环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP),通过改变cAMP浓度引发下游磷酸化级联反应,与多种疾病密切相关。靶向PDE4的抑制剂临床研究包括呼吸系统疾病、自身免疫性疾病、中枢神经系统疾病及皮肤病等多种疾病领域。但是在已上市的PDE4抑制剂临床研究中发现,大多数药物的恶心、呕吐等胃肠道不良反应发生率较高,限制了其临床应用。因此本综述总结了已上市PDE4抑制剂的临床进展及安全性问题,结合PDE4蛋白结构分析、PDE4抑制剂的作用机制及相关不良反应机制研究,阐述了PDE4抑制剂产生不良反应的主要原因,旨在为开发安全有效的PDE4抑制剂提供参考。

磷酸二酯酶4及其抑制剂在创伤性脑损伤中的研究进展

创伤性脑损伤(TBI)患者的数量日益剧增,造成了严重的经济负担,寻找其新型、有效的治疗方式一直是研究的热点。近年来,由于可以有效减轻实验动物脑外伤后的炎症反应,并改善神经元之间的突触功能障碍,逆转其学习及记忆缺陷,选择性磷酸二酯酶4抑制剂(PDE4I)得到越来越多的关注。本文回顾了磷酸二酯酶4(PDE4)的生物学特性,TBI后cAMP和PDE4的变化及联系,以及靶向PDE4治疗TBI的研究进展,为TBI的治疗提供新思路。

磷酸二酯酶4抑制剂在风湿免疫性疾病治疗中的应用

目的:综述磷酸二酯酶4(phosphodiesterase 4,PDE4)抑制剂在风湿免疫性疾病中的应用及其最新研究进展。方法:通过对近年来的相关文献和指南进行综述,探讨PDE4抑制剂在风湿免疫性疾病如银屑病关节炎、白塞综合征、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、系统性硬化症的临床疗效、安全性以及作用机制等方面的研究进展。结果:PDE4抑制剂在风湿免疫性疾病中具有显著的临床疗效,常伴随可耐受的恶心、腹泻等不良反应。结论:PDE4抑制剂是一类安全、有效的药物,在控制风湿免疫性疾病病情和改善生活质量方面发挥了重要作用,具有良好的临床应用前景。

磷酸二酯酶-4抑制剂治疗白癜风的研究进展

白癜风是一种自身免疫性皮肤病,目前主要以药物治疗为主。磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂是一种抑制PDE-4活性的药物,主要用于治疗银屑病、特应性皮炎等。目前有临床报道PDE-4抑制剂可通过作用于相关细胞及通路治疗白癜风,且其有容易吸收,不良反应极少等特点,在临床应用中有良好前景。本文通过归纳PDE-4抑制剂在白癜风治疗中作用机制、临床数据及研究进展,为皮肤科医生治疗白癜风提供参考。

磷酸二酯酶4抑制剂Ro20-1724对反复氯胺酮麻醉后幼年大鼠学习记忆障碍的改善作用

目的探讨磷酸二酯酶4抑制剂Ro20-1724对反复氯胺酮麻醉后幼年大鼠学习记忆障碍的作用及对环磷酸腺苷(cAMP)/蛋白激酶A (PKA)-cAMP应答元件结合蛋白(CREB)-脑源性神经营养因子(BDNF)信号通路的调控。方法 6周龄SD大鼠80只,随机选取20只为正常对照组,剩余60只随机分为模型组和观察组(均n=30),每日给予氯胺酮(50 mg·kg^(-1))麻醉30 min后,模型组腹腔注射生理盐水2 mL,观察组给予Ro20-1724腹腔注射0.5 mg·kg^(-1),均连续注射7 d。Morris水迷宫观察各组大鼠的记忆能力。取大鼠海马组织,采用放射免疫法检测cAMP的含量, Western-blot法和荧光定量PCR来检测PKA、 CREB、 BDNF蛋白和m RNA的相对表达量。结果与正常对照组比较,模型组的水迷宫逃避潜伏期和第一次穿环时间延长(P <0.05),穿环次数减少(P <0.05), c AMP含量降低(P <0.05);与模型组相比,观察组的水迷宫逃避潜伏期缩短,第一次穿环时间减少且穿环次数增多(P <0.05),与正常对照组差异不显著(P> 0.05)。观察组的cAMP含量高于模型组(P <0.05),但是低于正常对照组(P <0.05)。观察组PKA、 CREB、 BDNF蛋白和m RNA相对表达量均高于模型组(P <0.05),与正常对照组差异不显著(P> 0.05)。结论 Ro20-1724可能通过调控cAMP/PKA-CREB-BDNF信号通路而改善由于反复氯胺酮麻醉造成的幼年大鼠学习记忆障碍。

磷酸二酯酶4抑制剂治疗慢性阻塞性肺疾病的个性化选择

罗氟司特是首个成功在欧美等地上市的口服治疗用于慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)的选择性磷酸二酯酶4抑制剂。体内外实验显示其能抑制多种炎症细胞,调节慢阻肺疾病相关的关键环节。循证医学研究证实,其能有效减少慢阻肺的急性加重、改善肺功能。罗氟司特耐受性一般良好,常见不良事件主要为胃肠道反应。由于气道和肺部炎症是慢阻肺的重要发病机制,在强调个体化治疗的今天,罗氟司特更适用于以慢支炎或合并慢支炎为主要临床表型的慢阻肺患者。对于轻症慢阻肺患者的有效性有待进一步探讨。

新型磷酸二酯酶4抑制剂罗氟普兰对炎性因子的影响

目的观察新型磷酸二酯酶抑制剂罗氟普兰是否具有抗炎作用。方法提取健康人外周血单核细胞(PBMCs细胞),在体外培养后将细胞分为罗氟普兰组、罗氟司特组、地塞米松组和生理盐水、二甲基亚砜对照组,ELISA法检测脂多糖(LPS)刺激和各药物干预后PBMCs细胞分泌的肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素6(IL-6)的情况,并与对照组比较。结果 LPS刺激PBMCs细胞后TNF-α和IL-6的分泌明显升高,罗氟普兰可降低脂多糖刺激后的TNF-α和IL-6分泌(P<0.05)并呈浓度依赖型,抑制程度与罗氟司特相似。结论新型磷酸二酯酶抑制剂罗氟普兰具有抗炎作用。

新型磷酸二酯酶4抑制剂氯比普兰改善阿尔茨海默病动物认知障碍及其机制研究

目的应用海马微量注射Aβ25-35建立的大鼠学习记忆障碍模型,研究新型磷酸二酯酶4抑制剂氯比普兰对学习记忆的改善作用及机制。方法大鼠随机分为假手术组、Aβ25-35微量注射组(模型组)、氯比普兰低剂量组(0.05 mg·kg-1)、高剂量组(0.15 mg·kg-1)、咯利普兰组及多奈哌齐组。大鼠双侧海马CA1区注射10μg Aβ25-35造成认知障碍模型,24 h后给予相应的药物处理。采用水迷宫、避暗实验检测大鼠的学习记忆能力,敞箱实验测试大鼠的自主活动能力。行为学实验结束后采用蛋白质印迹法检测海马蛋白激酶A、c AMP应答元件结合蛋白磷酸化水平以及脑源性神经营养因子蛋白水平,利用实时定量聚合酶链反应分析海马组织脑源性神经营养因子mRNA水平。结果水迷宫结果显示,与模型组比较,高剂量氯比普兰、咯利普兰及多奈哌齐给药后均能显著性增加大鼠穿越平台次数及目标象限停留时间百分比。避暗实验中,模型组大鼠的逃避潜伏期显著短于假手术组,氯比普兰和多奈哌齐均能显著延长大鼠的逃避潜伏期。敞箱实验中,无论是垂直方向得分还是水平得分,各组之间均未见显著性差异;蛋白质印迹法结果表明,与模型组比较,氯比普兰低剂量、高剂量、咯利普兰和多奈哌齐组均能显著性逆转Aβ25-35引起的蛋白激酶A、c AMP应答元件结合蛋白磷酸化水平的下降,增加脑源性神经营养因子mRNA及蛋白表达水平。结论氯比普兰有显著改善阿尔迪海默病动物学习记忆障碍的作用,该效应可能与激活蛋白激酶A/c AMP应答元件结合蛋白信号通路,促进脑源性神经营养因子的表达有关。

磷酸二酯酶-4抑制剂在支气管哮喘和慢性阻塞性肺病中的临床研究进展

目的选择性磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂通过增加细胞内的环腺嘌呤核糖核酸(cAM P)的浓度来发挥其在哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)中的抗炎作用。现在认为PDE-4抑制剂的治疗作用取决于它们对磷酸二酯酶受体亚型的选择性,PDE-4抑制剂与PDE-4B亚型结合发挥的主要作用是抗炎作用。C ilom ilast和R oflum ilast是近期正在进行Ⅲ期临床试验的两个主要的PDE-4抑制剂的口服剂型。R oflum ilast具有较高的选择性和较强的治疗效果。现有的药物临床试验结论不一,但均能明显减少COPD急性发作频率和改善患者的生活质量,在肺功能的指标上也有轻微的改善,PDE-4抑制剂能减少过敏原和运动所诱发的哮喘急性发作。R oflum ilast比cilom ilast有较高的安全性和耐受性,其不良反应轻微。对于PDE-4抑制剂在COPD和哮喘的临床试验结果应持谨慎的乐观,现有的临床试验资料还有待完善。随后的研究重点应突出解决PDE-4抑制剂作为口服的非甾体类的抗炎药物对COPD和哮喘的治疗作用及其在COPD和哮喘防治中的地位。