植物端粒DNA结合蛋白及端粒酶活性调控研究

植物衰老和种子劣变机理的研究一直是农业科学领域关注的热点。植物衰老会对农业产生巨大的负面影响,牧草提前衰老也会导致草地生产力下降,限制草产业的发展。由于种子劣变,全球每年约有25%的种子失去活力,导致巨额的经济损失,严重影响农业的健康发展。深入揭示植物衰老特性和调控机制,不仅对于阐明植物生态适应性及种群稳定性具有重要价值,而且对于延缓衰老技术和调控措施的选择具有重要实践意义。在模式植物拟南芥研究中发现,染色体端粒与植物衰老以及种子活力密切相关。端粒是染色体末端的重复DNA序列,由端粒DNA和结合蛋白组成。端粒结合蛋白是一组与端粒DNA结合的蛋白质,主要是帮助稳定端粒结构并保护端粒免受DNA修复系统的干扰,其次还参与了基因表达、DNA复制和染色体结构调节等许多生物学过程。端粒酶由端粒酶逆转录酶(TERT)和端粒酶RNA(TER)两个亚单位组成,端粒酶逆转录酶亚基参与线粒体功能以及相关基因表达调控,通过对端粒酶新功能的探索,有助于提高植物的抗逆性,从而延缓植物的衰老进程,为提高作物产量提供一条新的途径。近年来在植物中研究发现,端粒的动态变化与植物衰老存在相关性,植物端粒内稳态的维持机制仍存在许多问题,端粒长度以及端粒酶活性的动态变化与植物衰老以及种子老化的关系尚不清楚。基于此,本研究综述了端粒和端粒结合蛋白在植物生物学中的作用,重点论述了端粒和端粒结合蛋白调控端粒长度以及端粒酶活性的模式,为后续解析植物衰老以及种子劣变机理提供理论参考依据。

链霉菌中一类同源非典型端粒的克隆及分析

采用自连接-PCR的方法克隆和测序了Streptomyces cattleya DSM46488、Streptomyces mobaraensisDSM40847及Streptomyces davawensisJCM4913的端粒,序列比对发现,这3种端粒具有较高的序列相似性,前60个核苷酸的序列相似性达到了80%以上;在二级结构水平,这些端粒含有多个回文序列,其中,包含相同的回文序列I和II,但并不能通过折返形成超级发夹结构;Streptomyces cattleya DSM46488、StreptomycesmobaraensisDSM40847及Streptomyces davawensis JCM4913的端粒与线性质粒pSHJG1端粒及Streptomyces albus J1074染色体端粒均具有较高的序列相似性;系统发育分析显示它们与典型端粒及其他非典型端粒处于不同的进化分支,S.cattleyaDSM46488、S.mobaraensis DSM40847、S.davawensisJCM4913、S.albus J1074及S.hydroscopicussubsp.Jinggangensis 5008都编码同源的潜在末端蛋白-端粒相关蛋白,暗示了这类同源的非典型端粒系统广泛存在于链霉菌中。

不同运动方式对人体DNA损伤、DNA甲基化和端粒长度的影响

背景:运动不仅是改善身体健康和心理健康的有效手段,还对代谢性和心脑血管等疾病的发生、发展具有良好的干预效果,其原因与表观遗传因素有关。目的:总结不同运动方式对人体DNA损伤、DNA甲基化和端粒长度的影响,并分析运动调控表观遗传修饰的可能机制,以期为运动改善机体功能提供参考。方法:以“运动,有氧训练,急性运动,无氧训练,抗阻训练,DNA损伤,DNA甲基化,端粒”为中文检索词,以“exercise,sport,aerobic exercise,anaerobic exercise,resistance training,acute exercise,DNA methylation,DNA damage,telomere”为英文检索词。在PubMed、Embase、Web of Science、中国知网数据库中进行检索,并根据纳入与排除标准筛选文献,最终纳入70篇文献。结果与结论:①长期有氧、抗阻和无氧运动均能改善DNA损伤,其原因与运动可以提高机体的抗氧化能力有关。而急性运动则会通过上调活性氧和活性氮氧化物的表达进而加剧DNA损伤程度;②急性运动、长期抗阻运动和无氧运动在降低DNA甲基化方面具有积极作用,其关键机制可能是运动诱导的活性氧使氧化型谷胱甘肽/还原型谷胱甘肽比值和DNA甲基化转移酶、10-11易位酶的表达发生了改变,进而对DNA甲基化产生调控作用;③与其他运动形式相比,长时间有氧运动可能更具有增加端粒长度的潜在价值,其中的生物学机制涉及炎症、氧化应激、DNA甲基化和微小RNA的表达调控;④基于当前文献可知,有氧运动持续2年以上可以增加端粒长度,未来的研究也应进一步明确最佳的运动持续时间。

端粒酶抑制剂在胶质瘤治疗中的研究现状和发展前景

端粒(telomere)是人类染色体末端一段富含TTAGGG/AATCCC碱基对和3'单链的特殊结构,其末端由Shelterin蛋白复合体封闭。细胞每次分裂后,端粒都会缩短一部分,直到到达临界值,而此时将触发双链断裂(double-strand break,DSB),引起细胞死亡。为了保障细胞的长期生存,必须具备延长端粒的机制。在正常情况下,这个机制主要存在于人类干细胞中,涉及一种名为端粒酶(telomerase)的酶,端粒酶主要由催化亚基(hTERT)和RNA(hTR)两个部分组成。大多数肿瘤细胞中都检测到了端粒酶的表达,在胶质母细胞瘤中甚至高达80%的细胞都表现出高端粒酶活性,表明以端粒酶为肿瘤治疗的靶点是极具有前景的。该文主要讨论近年来出现的端粒酶抑制剂在胶质瘤治疗中的应用。

端粒-端粒酶在神经退行性疾病中的研究进展

神经退行性疾病多以β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)、α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)作为生物标记物来辅助临床进行诊断。近年来,人们发现染色体末端的端粒能够作为衡量生物衰老程度的指标,并发现端粒长度、端粒酶活性可能作为评估老年神经退行性疾病发病风险、疾病进展、不良预后的血液标记物,但目前相关国内外研究结果并不具有一致性。了解端粒相关生物标记物在年龄相关疾病中的作用,是可以帮助临床医生更好地了解疾病的发生发展机制。现就端粒-端粒酶系统在神经退行性疾病中的最新研究进展综述如下,以介绍端粒长度、端粒酶活性对神经退行性疾病的影响以及潜在作用机制。

靶向端粒的天然产物抗衰老研究进展

我国已步入老龄化社会,探讨延缓衰老方法、防治衰老相关疾病已成为医学领域的研究热点。端粒是真核生物细胞染色体末端的重复序列和蛋白质复合物组成的特殊结构,端粒缩短会导致细胞进入衰老或凋亡,因此维持端粒正常长度与对细胞行使正常功能至关重要,也与衰老的发生密切相关。近年来研究发现多种天然产物影响端粒长度和端粒酶活性,在延缓衰老、防治老龄化相关疾病方面有独特的疗效和巨大的潜力,与西药相比有作用温和、副作用小等优点,因此,该文从端粒角度对天然产物干预衰老和与衰老相关疾病进行综述,并结合相关研究的最新进展,为研究天然产物抗衰老提供理论依据。

莱姆病螺旋体端粒解离酶的表达纯化及其晶体衍射分析

【目的】对莱姆病螺旋体(Borrelia burgdorferi)端粒解离酶(telomere resolvase,ResT)进行原核可溶性表达纯化,并筛选高衍射度的ResT-DNA复合物晶体,为探究ResT-DNA复合物的结构和功能奠定基础。【方法】合成pET28 b-ResT表达质粒,构建原核表达载体pSUMO-ResT,分析ResT可溶性蛋白在BL21(DE3)、BL21(DE3)pLysS、BL21 Gold(DE3)pLysS、BL21 Codon Plus(DE3)、Rosetta(DE3)和Rosetta(DE3)pLysS中的表达量,获得最优的ResT原核表达菌株。基于AlphaFold预测的ResT蛋白模型,利用定点突变及ResT可溶性蛋白表达分析,获得高效可溶性表达ResT突变体。经Ni-NTA亲和层析、HiTrap Heparin HP亲和层析及分子筛层析对ResT突变体ResT(W94H)进行蛋白纯化。利用EMAS检测ResT(W94H)与DNA的结合能力。使用蛋白晶体接种(seeding)和交叉接种(cross-seeding)方法,利用多种商业化结晶试剂盒筛选并优化ResT-DNA复合物的结晶条件,对复合物晶体进行X射线衍射分析。【结果】BL21 Gold(DE3)pLysS菌株是ResT最佳的高效可溶性表达菌株,W94H突变体比野生型具有更强的可溶性表达。获得了高纯度(95%)且高质量浓度(15 mg/mL)的ResT(W94H),其能够与底物DNA形成稳定的ResT-DNA复合物。在18℃下,ResT-DNA最佳结晶条件是:PEG3350150 g/L、二甲苯二酸钠0.1 mol/L(pH 6.6)、NaCl 0.15 mol/L,ResT-DNA晶体分辨率最高为3.52,晶体空间群为P4。【结论】得到了高纯度ResT(W94H)蛋白,获得了ResT-DNA复合物晶体。

生殖细胞减数分裂端粒挂膜分子机制概述

减数分裂是生殖细胞形成配子的分裂方式,染色体端粒正确锚定在核膜上是这一重要生理过程顺利进行的前提。蛋白与蛋白的相互作用使端粒悬挂在生殖细胞的核膜上,以保证减数第一次分裂前期中染色体配对、联会和同源重组的正确进行。本文对目前已知的减数分裂端粒挂膜相关蛋白及复合物,包括端粒保护蛋白复合物(Shelterin)、减数分裂特异的核骨架和细胞质骨架连接复合物(LINC)、内核膜相关的TERB1-TERB2-MAJIN(TTM)复合物,以及SPDYA-CDK2复合体的结构和功能方面进行概括及综述。

颅内动脉瘤模型大鼠端粒长度与端粒结合蛋白基因表达变化

目的探讨颅内动脉瘤(IA)大鼠外周血端粒长度及其结合蛋白基因表达变化,初步探讨IA的潜在机制。方法将24只SD雌性大鼠随机等分为两组,即对照组和IA模型组(以下简称模型组)。模型组结扎左侧颈总动脉、结扎双侧肾动脉后支、切除双侧卵巢,并于造模后1周喂同时含8%氯化钠和3%L-甲硫氨酸的饲料。对照组则仅暴露左侧颈总动脉和双肾20 min后缝合皮肤,喂常规饲料。两组大鼠分别于造模前和造模后6个月时进行眶下静脉丛取血并提取外周血基因组DNA,检测相对端粒长度。造模后6个月时处死前测量血压及检测血清中雌二醇、同型半胱氨酸(Hcy)水平,提取外周血总RNA并检测6种端粒结合蛋白[端粒重复序列结合因子1(TRF1)、端粒重复序列结合因子2(TRF2)、端粒保护蛋白1(POT1)、肾上腺皮质增生蛋白同源异构体(TPP1)、TRF1相互作用核蛋白2(TIN2)、阻滞活化蛋白1(RAP1)]基因表达水平的变化。处死后通过血管铸型观察IA形成情况。结果造模后6个月时,模型组大鼠收缩压和血清Hcy水平均高于对照组(P<0.05),雌二醇水平低于对照组(P<0.05)。模型组与对照组大鼠初始(0个月时)外周血端粒长度比较,差异无统计学意义(P>0.05);造模后6个月时,模型组大鼠端粒长度明显短于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。造模后6个月时,模型组大鼠外周血的TRF2和TPP1基因表达水平明显高于对照组(P<0.05),而TRF1、POT1、TIN2和RAP1基因表达水平与对照组相比,差异均无统计学意义(P>0.05)。结论IA模型大鼠造模后6个月时,外周血端粒长度明显缩短,端粒结合蛋白TRF2和TPP1基因表达水平上调,这可能与IA的病因机制相关。

端粒长度与10种常见肌肉骨骼疾病的关系孟德尔随机化分析

背景:多项观察性研究表明,端粒长度与肌肉骨骼疾病之间存在潜在的关联,然而它们之间的潜在机制仍不清楚。目的:利用两样本孟德尔随机化分析来探索端粒长度与肌肉骨骼疾病之间的遗传因果关系。方法:从英国生物银行中获得端粒长度的全基因组关联研究汇总数据。从FinnGen财团中获得了关于10种常见肌肉骨骼疾病(骨坏死、骨髓炎、骨质疏松、类风湿关节炎、腰痛、椎管狭窄、痛风、肩周炎、强直性脊柱炎和下肢深静脉血栓)的全基因组关联研究汇总数据。使用逆方差加权、孟德尔随机化-Egger和加权中位数方法评估端粒长度与10种肌肉骨骼疾病的因果关系,逆方差加权作为主要的孟德尔随机化分析方法,并进行敏感性分析探讨结果稳健性。结果与结论:①逆方差加权法结果表明,遗传预测的端粒长度与类风湿关节炎(OR=0.78,95%CI:0.64-0.95,P=0.015)和骨坏死(OR=0.56,95%CI:0.36-0.90,P=0.016)风险之间存在负向因果关系,但未发现端粒长度与其他8种肌肉骨骼疾病之间存在因果关系(P均>0.05)。②敏感性分析结果表明因果关系稳健,孟德尔随机化-Egger截距分析未检测到潜在的水平多效性(P均>0.05)。③此项孟德尔随机化研究支持端粒长度对类风湿关节炎和骨坏死的保护作用的结论,然而,未来将需要更多的基础和临床研究来验证。

端粒酶、γ-干扰素、腺苷酸脱氨酶及结核感染T细胞斑点试验在诊断结核性和恶性胸腔积液中的作用分析

目的 评价端粒酶、γ-干扰素(IFN-γ)、腺苷酸脱氨酶(ADA)及T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)检测在诊断结核性和恶性胸腔积液中的价值。方法 纳入40例早期结核性胸膜炎患者(结核组)和40例恶性胸腔积液患者(肿瘤组),分别在治疗前抽取患者胸腔积液及空腹血液,应用酶联免疫吸附分析法检测端粒酶的含量和IFN-γ的浓度,应用比色分析法检测ADA的活性,采用Elispot斑点计数检测T-SPOT.TB阳性率。结果 结核组和肿瘤组的端粒酶含量分别为(1.46±0.73)×10~(-3) nmol/L和(3.34±1.72)×10~(-3) nmol/L,结核组端粒酶含量低于肿瘤组(P<0.01);结核组和肿瘤组的IFN-γ含量分别为(137.44±38.93) U/L和(27.94±8.46) U/L,ADA含量分别为(68.42±9.58) U/L和(15.39±4.43) U/L,2组患者IFN-γ含量和ADA含量比较,差异有统计学意义(P<0.01)。结核组IFN-γ浓度、ADA活性及T-SPOT.TB阳性率均高于肿瘤组(P<0.01)。联合应用端粒酶、IFN-γ、ADA及T-SPOT.TB 4个诊断指标的诊断试验鉴别诊断结核性和恶性胸腔积液的敏感度为0.974,特异度为0.974。结论 联合应用端粒酶、IFN-γ、ADA及T-SPOT.TB 4个诊断指标的诊断试验在结核性胸腔积液和恶性胸腔积液的鉴别诊断中具有重要意义。

端粒酶与肿瘤相关性研究进展

端粒是一段存在于真核细胞染色体末端,随着细胞分裂而缩短的特殊结构。端粒酶可延长端粒,但在正常人体细胞内活性较低或无活性。大多数肿瘤细胞通过激活端粒酶活性,延伸端粒达到细胞无限增殖的可能。端粒酶的活性与肿瘤的发生密切相关。本文以近年来临床常见的恶性肿瘤为出发点,综述了其与端粒酶活性关系及端粒酶抑制剂的最新研究。

血清lncRNA ATP1A1-AS1对胰腺癌的诊断价值及其对细胞增殖、凋亡和端粒酶活性的影响

目的探讨血清长链非编码RNA Na+/K+ATP酶A1亚基的反义RNA1(ATP1A1-AS1)对胰腺癌的诊断价值及其对胰腺癌细胞增殖、凋亡和端粒酶活性的影响。方法选取2020年4月至2023年10月在安徽省宣城市人民医院就诊的65例胰腺癌患者为研究对象,并选取同时期60例健康体检者作为对照,qRT-PCR检测两组患者血清中ATP1A1-AS1表达水平,受试者工作特征(ROC)曲线分析血清ATP1A1-AS1对胰腺癌的诊断价值。体外培养胰腺癌细胞PANC-1,通过转染ATP1A1-AS1过表达载体上调PANC-1细胞中ATP1A1-AS1表达,MTT检测上调ATP1A1-AS1表达对PANC-1细胞增殖的影响,流式细胞术检测上调ATP1A1-AS1表达对PANC-1细胞凋亡的影响,Western blotting检测上调ATP1A1-AS1表达对PANC-1细胞中细胞周期蛋白D1(CyclinD1)、细胞增殖抗原Ki-67、B淋巴细胞瘤2(Bcl-2)和B淋巴细胞瘤2相关蛋白(Bax)蛋白表达的影响,端粒酶重复序列扩增法检测上调ATP1A1-AS1表达对PANC-1细胞端粒酶活性的影响。结果与对照组比较,胰腺癌患者血清中ATP1A1-AS1的表达水平显著降低(P<0.05)。ROC曲线分析结果显示,血清ATP1A1-AS1诊断胰腺癌的灵敏度为83.08%,特异度为86.67%,ROC曲线下面积为0.900。ATP1A1-AS1表达上调,PANC-1细胞增殖能力、端粒酶活性及细胞CyclinD1、Ki-67、Bcl-2蛋白表达水平降低(P<0.05),凋亡率和Bax蛋白表达水平升高(P<0.05)。结论ATP1A1-AS1在胰腺癌患者血清中呈低表达,可能是胰腺癌诊断的潜在生物学标志物。上调ATP1A1-AS1表达可抑制胰腺癌细胞增殖并诱导细胞凋亡,这可能与调控CyclinD1、Ki-67、Bcl-2和Bax蛋白表达及抑制细胞端粒酶活性有关。

环形泰勒虫亚端粒编码可变分泌蛋白家族部分基因的研究进展

环形泰勒虫作为一种转化型泰勒虫,可感染牛单核巨噬细胞,并使其发生转化。目前,仅知环形泰勒虫通过劫持宿主细胞信号通路完成转化,但其转化机制尚未阐明。环形泰勒虫亚端粒编码可变分泌蛋白(SVSP)家族作为环形泰勒虫基因组的最大多基因家族,其在虫体-宿主相互作用中的功能尚不清楚。因此,本文通过对环形泰勒虫SVSP家族中部分基因的结构、表达特征、与宿主相互作用和可能发挥的功能进行总结,以期为环形泰勒虫-宿主相互作用机制和致病机理研究提供思路,同时也为癌症基础生物学研究提供借鉴。

空气污染混合暴露与相对端粒长度对非吸烟女性肺癌的影响研究

目的分析空气污染混合暴露与相对端粒长度(relative telomere length,TL)对非吸烟女性肺癌(non-smoking female lung cancer,NFLC)患病风险的影响,及其对NFLC患病风险的交互作用。方法自2017年8月至2021年8月,在我国安徽、江苏、辽宁和青海省收集18~79岁NFLC及对照组,通过结构化问卷收集研究对象的一般人口学特征、暴露因素、家庭史等,并根据问卷信息计算空气污染暴露(包括被动吸烟、煤烟油烟暴露、燃香暴露、职业暴露、户外作业等)情况;采用实时定量聚合酶链式反应相对定量法检测TL。利用加权分位数和回归(WQS)评估空气污染混合暴露水平对NFLC患病风险的影响,利用多因素Logistic回归评估空气污染及TL对NFLC患病风险的交互作用。结果最终纳入1315例研究对象(对照组634人,病例组681人)。病例组和对照组间的地区、体质指数、妊娠次数、癌症家族史、被动吸烟等差异有统计学意义(P<0.05);病例组和对照组间的年龄、民族、最高学历水平、TL等差异无统计学意义(P>0.10)。肺鳞癌、小细胞肺癌患者和对照组的TL差异有边缘统计学意义(P<0.10)。WQS显示空气污染混合暴露对NFLC、肺腺癌和非小细胞肺癌患病风险存在统计学意义(P<0.001),空气污染混合暴露每增加1个10分位数,NFLC、肺腺癌和非小细胞肺癌患病风险分别增加60%(校正OR=1.60,95%CI:1.17~2.22)、82%(校正OR=1.82,95%CI:1.21~2.75)和121%(校正OR=2.21,95%CI:1.39~3.56)。多因素Logistic回归分析显示空气污染混合暴露与TL对NFLC患病风险影响无相乘、无相加交互作用。结论空气污染混合暴露及TL均与NFLC患病风险相关,本研究未发现空气污染与TL对NFLC患病风险存在交互作用。

运动调控端粒长度机制与健康促进

背景:随着年龄增长,人体各系统功能逐渐下降,位于染色体末端的端粒随之缩短,导致多种慢性年龄性疾病的发生与发展。作为一种低经济高效益的干预手段,科学运动已被证明可降低端粒磨损速率、维持端粒长度,延缓人体衰老进程与降低疾病发生概率。同时,较好的健康水平对于实现健康老龄化有着重要意义。目的:通过分析端粒与身体素质、整理促进端粒长度缩短与慢性疾病发生的共同不利因素以及端粒长度对心血管疾病、癌症、糖尿病、肥胖及心理疾病等常见慢性病发生与发展的影响调控,梳理端粒在健康促进中的作用。总结运动调控端粒长度的可能调节机制,在此可能调节机制的基础上,以健康促进为目的,探讨端粒在运动调控上述相关慢性疾病中的作用。方法:以“运动,端粒,有氧能力,肌肉力量,衰老”为中文检索词;以“exercise,telomere,Aerobic capacity,Muscle strength,aging”为英文检索词,分别在中国知网、PubMed数据库检索相关文献,对最终纳入的108篇文献进行综述。结果与结论:①在身体素质与健康促进方面,人体最大有氧运动能力与肌肉力量的强弱与端粒长度有较强的相关性,长期坚持体育运动可增强身体素质水平以对端粒长度起到维持作用,从而促进人体健康。②在慢性疾病与健康促进方面,端粒长度的异常可促进心血管疾病、癌症、糖尿病、肥胖和心理疾病等部分慢性病的发生,而氧化应激、炎症和端粒酶活性等加速端粒长度的缩短因素亦对上述疾病的发展具有不利影响。③运动对端粒长度的调控具有降低氧化应激与炎症水平、提高端粒酶活性、增强端粒蛋白复合体稳定性的作用,而运动可通过这些调节机制来延缓端粒磨损速率、保持端粒长度一致,从而降低与端粒长度异常有关的心血管疾病、癌症、糖尿病、肥胖及心理疾病等部分慢性病的发病风险;因此,端粒在运动调控相关疾病、促进人体健康方面具有积极作用。

射血分数保留的心力衰竭小鼠端粒缩短的研究

目的:探讨端粒缩短与射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)间的关系。方法:野生型C57BL/6J小鼠、第二代端粒酶敲除(mTRG2)和第三代mTRKO(mTRG3)小鼠简单随机抽样法分为对照组和HFpEF组,每组各8只。对照组给予标准饲料和饮水,HFpEF组给予60%高脂饲料和含0.5 g/L N-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)的饮水,造模16周。造模开始后每2周检测小鼠左室射血分数(LVEF)、二尖瓣口舒张早期和晚期血流速度峰值的比值(E/A)、舒张早期二尖瓣口血流速度峰值和二尖瓣环运动速度峰值的比值(E/e')、左室整体纵向应变(GLS)、舒张末期左室前壁厚度(LVAWd)和舒张末期左室后壁厚度(LVPWd),评估左室收缩与舒张功能及心室重构情况。造模16周后,评估小鼠收缩期血压(SBP)、舒张期血压(DBP)和血脂水平。结果:高脂饮食和L-NAME饮水诱导造模的16周期间,各组LVEF差异无统计学意义,HFpEF组野生型小鼠在第8周出现了E/e'、E/A、LVAWd和LVPWd上升及GLS的下降(P<0.05),提示舒张功能降低和左室肥厚,即出现HFpEF表型。HFpEF组mTRG2小鼠、mTRG3小鼠分别在第6周和第4周出现了HFpEF表型。造模16周后,HFpEF组各基因型小鼠的血脂、收缩压、舒张压均较对照组同基因型小鼠明显升高(P<0.05)。结论:端粒缩短可以促进由高脂饮食和L-NAME饮水联合诱导的小鼠HFpEF早期发生和形成。

依赖于端粒延长替代机制的胶质瘤临床前模型及应用现状

胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤,主要起源于神经胶质细胞。由于胶质瘤具有高度侵袭性的特点,其死亡率在各种癌症中名列前茅。因此,新的治疗方法和新的药物开发对于胶质瘤的治疗意义十分重大。在大约30%的胶质瘤中,端粒的维持并不是通过端粒酶的激活延长的,而是通过端粒延长替代机制(ALT)来维持和延长端粒。然而,由于目前对于ALT胶质瘤细胞系以及临床前的ALT胶质瘤模型的研究还比较匮乏,从而制约了ALT胶质瘤的机制研究。因此,本篇综述在此探讨了目前发现的ALT胶质瘤细胞系及ALT胶质瘤动物模型,以及这些模型在临床前研究中发挥的作用和最新的进展。

端粒在获得性再生障碍性贫血克隆演化中的作用

1/3获得性再生障碍性贫血患者端粒长度存在缩短,且端粒越短的患者病程越长、越易复发、总体生存率越低,出现克隆演化的概率越大。端粒长度受到多方面因素的影响,包括端粒酶活性、端粒酶相关基因、端粒调控蛋白等。端粒缩短导致遗传信息不稳定,使获得性再生障碍性贫血患者出现克隆演化的概率增加。本文就端粒在获得性再生障碍性贫血克隆演化中的作用及影响端粒长度因素的最新研究进展作一综述。

异柠檬酸脱氢酶1 R132H突变型胶质细胞瘤及其维持端粒的代偿机制

异柠檬酸脱氢酶1 (isocitrate dehydrogenase 1,IDH1) R132H是Ⅱ-Ⅲ级胶质瘤和少突胶质细胞瘤中最常见的突变基因。绝大多数IDH1R132H突变型胶质细胞瘤并没有通过端粒酶的激活(在端粒酶逆转录酶TERT的介导下以RNA为模板延伸端粒长度)作为其端粒维持机制,而是通过一种依赖于同源重组(homologous recombination,HR)的代偿机制来维持端粒长度,该机制被称为端粒延长替代(alterative lengthening of telomere,ALT),目前关于ALT形成的机制尚不完全清楚。最近的研究表明,端粒Shelterin复合物组分RAP1和非同源DNA末端连接(non-homologous end joining,NHEJ)修复因子XRCC1的表达在IDH1R132H突变的胶质细胞瘤中均一致下调,导致端粒功能障碍并促进HR。同时,IDH1R132H突变通过下调去甲基化酶KDM4B的活性水平,与α地中海贫血伴智力低下综合征X连锁(alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linked,ATRX)基因缺失协同作用促进ALT途径。基于这些研究,本文就突变IDH1R132H的表达如何引发端粒功能障碍并改变端粒处的DNA修复途径偏好,进而与ATRX丢失协同作用促进ALT发生的机制进行综述。为临床靶向治疗IDH1R132H突变型胶质细胞瘤提供参考。