替雷利珠单抗较索拉非尼作为晚期不可切除肝细胞癌一线治疗的成本-效用分析

目的对比替雷利珠单抗与索拉非尼用于治疗一线治疗晚期不可切除肝细胞癌的成本-效用,从药物经济学的角度为治疗方案选择提供参考。方法采用分区生存模型,模拟10年内患者使用替雷利珠单抗或者索拉非尼的生存状态,分别计算成本和健康产出,获得增量成本效用比(ICUR)。以3倍的2022年我国人均国内生产总值(GDP)为意愿支付阈值(WTP)。结果在模拟期限内,替雷利珠单抗与索拉非尼方案ICUR为280691.4元/质量调整生命年(QALY),显著高于索拉非尼组,具有明显的经济性。单因素敏感性分析显示,替雷利珠单抗组三级以上不良反应发生率、替雷利珠单抗费用,索拉非尼组三级以上不良反应发生率是影响ICUR的重要因素。概率敏感性分析显示,在WTP为3倍GDP时,替雷利珠单抗有显著成本-效用优势,经济概率为81.4%,结果稳健。结论对于一线治疗晚期不可切除肝细胞癌,替雷利珠单抗比索拉非尼具有显著成本-效用优势。

卡瑞利珠单抗联合索拉非尼治疗中晚期肝细胞癌患者甲胎蛋白应答变化及对预后的评价

目的分析卡瑞利珠单抗联合索拉非尼治疗中晚期肝细胞癌患者甲胎蛋白应答变化及对预后的评价。方法2019年4月至2021年4月四川省三台县人民医院收治的经卡瑞利珠单抗联合索拉非尼治疗的中晚期肝细胞癌患者60例,治疗8个月后根据患者的治疗是否应答分为应答组35例和非应答组25例。比较两组临床病理特征及转归情况。采用Kaplan-Meier生存评估两组生存率。采用多因素Cox回归分析影响中晚期肝细胞癌患者预后的危险因素。结果应答组的血红蛋白水平为(138.2±23.6)g/L,高于非应答组的(122.5±21.2)g/L(P<0.05);治疗后应答组甲胎蛋白、总胆红素水平分别为(172.3±21.5)ng/mL、(12.3±2.1)μmol/L,低于非应答组的(468.9±71.2)ng/mL、(21.2±4.1)μmol/L(P<0.05)。应答组的甲胎蛋白早期应答率、疾病缓解率、疾病控制率分别为91.4%(32/35)、82.9%(29/35)、37.1%(13/35),非应答组分别为28.0%(7/25)、60.0%(15/25)、12.0%(3/25)(P<0.05)。截止到2021年3月,应答组无进展生存期为9个月,非应答组的无进展生存期为6个月,应答组的总生存期为13个月,非应答组的总生存期为11个月,死亡20例,其中应答组8例,非应答组12例;应答组的生存情况优于非应答组。多因素Cox回归分析结果显示,甲胎蛋白早期应答是影响中晚期肝细胞癌患者预后的独立危险因素(OR=3.511,P<0.05)。结论卡瑞利珠单抗联合索拉非尼治疗中晚期肝癌疗效显著,甲胎蛋白的早期反应对评价患者预后具有较好的应用价值。

熊果酸联合索拉非尼通过抑制Nrf2/HO-1/GPX4信号通路诱导肝癌细胞铁死亡

目的探究熊果酸(UA)能否增敏索拉非尼(SOR)抑制肝癌细胞生长及调控机制。方法使用UA或SOR单药处理或两药联合处理HepG2肝癌细胞,通过CCK-8实验、EdU荧光染色实验和克隆集落形成实验来检测单药处理或联合处理对HepG2细胞增殖及克隆集落形成能力的影响;使用CompuSyn软件计算两药联合指数(CI);通过FerroOrange染色分析肝癌细胞铁死亡情况;通过Western blot实验检测HepG2细胞中Nrf2、HO-1、GPX4蛋白表达情况。结果UA显著增强SOR抑制HepG2细胞增殖及克隆集落形成的能力,两药联用具有明显的协同作用;UA促进SOR诱导的肝癌细胞铁死亡;联合UA治疗使SOR对Nrf2/HO-1/GPX4信号通路的抑制作用进一步增强。结论UA显著提高肝癌细胞对SOR治疗的敏感性,两药联用可能是治疗肝癌的有效策略。

索拉非尼基于Hippo/YAP及PI3K/Akt/mTOR信号通路介导细胞自噬在肝细胞癌中产生耐药机制研究进展

肝细胞癌(HCC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一,它的形成是一个复杂的过程,其具体形成机制尚不明确,由于大多数HCC患者被诊断出来时已是晚期,通常已丧失良好的手术时机。而靶向药物的出现给当前HCC患者带来了新的希望,同时还可作为术后治疗措施,在HCC中发挥着巨大的作用。索拉非尼是第一个被用于治疗HCC的靶向药物,它可抑制肝肿瘤组织血管生成和细胞增殖,可诱导肝肿瘤细胞凋亡,进而提高部分肝癌患者的生存率。但据目前研究显示,有50%~60%HCC经治患者对该药物出现了敏感性下降。主要是由于索拉非尼使用后会抑制体内相关信号通路,从而致使耐药的发生,故进一步探索索拉非尼耐药机制,使其逆转索拉非尼耐药对于改善肝癌治疗的预后具有极其重要的临床价值。近些年来,许多学者致力研究索拉非尼通过Hippo/YAP及PI3K/Akt/mTOR信号通路介导细胞自噬与耐药性的产生有着密切联系。并探讨其耐药分子机制,使该领域获得了巨大的发展。因此,本篇文章主要从Hippo/YAP及PI3K/Akt/mTOR信号通路展开,探讨其与细胞自噬之间的关系以及介导的耐药机制,为索拉非尼治疗肝癌产生耐药性提供可靠的科学理论依据。

扶正安中汤联合索拉非尼在中晚期肝癌患者的临床观察

目的:探讨扶正安中汤联合索拉非尼(SOR)治疗肝动脉插管化疗栓塞术(TACE)后中晚期肝细胞癌(HCC)患者的临床效果。方法:选取2021年1至12月亳州市中医院肿瘤科收治的TACE后的中晚期HCC患者100例作为研究对象,用简单随机化分组方法分为对照组和观察组,每组50例。对照组采用SOR治疗,观察组采用SOR联合扶正安中汤治疗,持续治疗3个疗程后予以疗效评估,随访1年;比较2组治疗前后中医证候积分、肝功能、肾功能、肿瘤标志物及炎症介质水平指标;统计1年患者生存情况及用药安全性。结果:对照组和观察组疾病控制率分别为24.00%和56.00%(P<0.05)。治疗后,2组患者中医证候积分、血清指标谷草转氨酶(GOT)、谷丙转氨酶(GPT)、白蛋白(ALB)、总胆红素(TB)较治疗前下降,且对照组高于观察组(均P<0.05);2组患者血清肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)较治疗前升高,且对照组低于观察组,但差异无统计学意义(P>0.05)。1年随访期间对照组和观察组生存率分别为24.00%和42.00%,组间差异显著(χ~2=8.72,P=0.0018)。2组血清恶性肿瘤特异性生长因子(TSGF)、血清甲胎蛋白(AFP)、血管内皮生长因子(VEGF)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白细胞介素-6(IL-6)水平较治疗前下降,且对照组高于观察组(P<0.05)。结论:扶正安中汤联合SOR是治疗TACE后中晚期HCC患者的有效方案。相对于单独使用SOR治疗,能有效调节血清肿瘤标志物及炎症介质水平,且不增加药物治疗风险。

甲苯磺酸索拉非尼联合TACE术用于不可手术切除的局限性肝癌患者治疗的效果分析

目的探讨甲苯磺酸索拉非尼联合经肝动脉化疗栓塞术(TACE)用于不可切除的局限性肝癌患者的疗效。方法选取不可手术切除的肝癌患者为研究对象,随机分为对照组和观察组,观察组给予甲苯磺酸索拉非尼联合TACE治疗,对照组行单纯TACE治疗。比较2组患者临床疗效、肿瘤标志物[甲胎蛋白(AFP)、糖类抗原(CA19-9)]水平、肝功能指标[谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBil)、白蛋白(Alb)]水平及不良反应发生率。结果对照组客观缓解率为33.33%,观察组客观缓解率为54.17%,差异有统计学意义(P<0.05);对照组疾病控制率为62.50%,观察组患者疾病控制率为87.50%,差异有统计学意义(P<0.05)。观察组患者AFP、CA19-9水平、ALT、TBil和Alb水平均显著低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。2组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论甲苯磺酸索拉非尼片联合TACE术用于不可手术切除的局限性肝癌患者具有更好的临床疗效,对肝功能的损伤较小,且不增加不良反应,较为安全可靠。

RRP15通过铁死亡调节肝细胞癌对索拉非尼敏感性的机制研究

背景:敲减核糖体RNA加工蛋白15(RRP15)可抑制肝细胞癌(HCC)增殖和生长,但其与HCC对索拉非尼敏感性之间的关系尚无文献报道。目的:探讨RRP15是否参与调节HCC对索拉非尼的敏感性及其可能机制。方法:采用real-time PCR和蛋白质印迹法检测人肝癌细胞株中的RRP15表达。通过感染敲减或过表达慢病毒调节肝癌细胞RRP15表达水平,以CCK-8实验和集落形成实验检测RRP15表达改变对肝癌细胞索拉非尼敏感性的影响;通过检测细胞内活性氧(ROS)、Fe2+、脂质过氧化物、还原型谷胱甘肽等铁死亡标志物水平探究RRP15表达改变对铁死亡的影响。以铁死亡抑制剂Ferrostatin-1联合敲减RRP15验证RRP15对索拉非尼敏感性和铁死亡的调节作用。以裸鼠皮下成瘤实验进一步明确RRP15表达与索拉非尼敏感性的关系。结果:索拉非尼能诱导肝癌细胞RRP15表达上调。肝癌细胞的RRP15表达水平与其对索拉非尼的敏感性呈负相关,敲减RRP15可增强肝癌细胞对索拉非尼的敏感性和索拉非尼诱导的铁死亡,表现为肝癌细胞活性和集落形成能力进一步降低,细胞内ROS、Fe2+和脂质过氧化水平升高,Ferrostatin-1处理则能有效逆转敲减RRP15的上述作用。机制研究表明敲减RRP15系通过抑制p62-KEAP1-NRF2信号通路诱导肝癌细胞铁死亡和索拉非尼增敏。动物实验表明敲减RRP15联合索拉非尼处理能更有效地抑制裸鼠皮下移植瘤生长。结论:抑制RRP15可增强HCC对索拉非尼的敏感性,其机制可能与促进铁死亡相关。这一发现可能为提高HCC患者对索拉非尼的治疗反应提供了一种新的策略。

沉默miR-572经铁死亡在肾癌细胞凋亡、索拉非尼耐药中的作用机制

目的探究沉默微小RNA-572(microRNA-572,miR-572)经铁死亡在肾癌细胞凋亡、索拉非尼耐药中的作用。方法购买人肾癌细胞系786-0,常规培养后分为空白组、过表达组、沉默组,空白组、过表达组、沉默组分别加入常规细胞培养液做空白处理,miR-572过表达质粒、Lipofectamine 2000试剂行过表达转染,miR-572 siRNA、Lipofectamine 2000试剂行沉默转染,随后建立3组细胞耐药细胞株。观察各组细胞miR-572表达量、细胞凋亡、索拉非尼耐药性及p53-SAT1-ALOX15信号通路蛋白表达量。结果与过表达组比较,沉默组miR-572表达量较低(P<0.05)。与过表达组比较,沉默组24 h、48 h肾癌细胞凋亡率较高(P<0.05)。与过表达组比较,沉默组IC50相对值较低(P<0.05)。与过表达组相比,沉默组p53、SAT1、ALOX15蛋白表达量较高(P<0.05)。结论沉默miR-572可能通过激活p53-SAT1-ALOX15信号通路,进而激活铁死亡,促进肾癌细胞凋亡、抑制索拉非尼耐药。

甲苯磺酸索拉非尼片联合奥沙利铂治疗肝癌化疗患者的疗效及对肝功能的影响

目的研究甲苯磺酸索拉非尼片联合奥沙利铂治疗肝癌化疗患者的疗效及对肝功能的影响。方法选取该院2019年7月至2022年7月收治的肝癌化疗患者62例,依照抽签法随机分为常规组(31例)、试验组(31例)。常规组采用奥沙利铂治疗,试验组采用甲苯磺酸索拉非尼片联合奥沙利铂治疗。对比两组治疗后临床总有效率(ORR)、疾病控制率(DCR);对比两组治疗前后视觉模拟疼痛评分(VAS)、肝功能指标[天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TBIL)、清蛋白(ALB)]水平、肿瘤标志物[癌胚抗原(CEA)、糖类抗原199(CA199)、甲胎蛋白(AFP)]水平,以及血管内皮生长因子(VEGF)、骨桥蛋白(OPN)、结缔组织生长因子(CTGF)、缺氧诱导因子(HIF)-1α水平。结果治疗后试验组ORR、DCR分别为74.19%、93.55%,高于常规组的48.39%、70.97%(P<0.05);治疗后试验组VAS评分低于常规组(P<0.05);与治疗前相比,治疗后两组AST、ALT、TBIL水平明显下降,ALB水平明显上升,差异均有统计学意义(P<0.05),且治疗后试验组AST、ALT、TBIL水平低于常规组,ALB水平高于常规组,差异均有统计学意义(P<0.05);治疗后试验组AFP、CEA、CA199水平低于常规组(P<0.05);治疗后试验组VEGF、OPN、CTGF、HIF-1α水平低于常规组(P<0.05);两组各项不良反应发生情况比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。结论甲苯磺酸索拉非尼片联合奥沙利铂治疗肝癌化疗患者疗效显著,可有效改善肝功能,抑制肿瘤生长,延缓病情发展。

索拉非尼联合TACE治疗肝细胞癌的效果及对患者血清因子水平的影响

目的 观察索拉非尼联合经肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗肝细胞癌的效果及对患者血清因子水平的影响。方法 选取2021年7月—2022年6月南昌大学第二附属医院收治的中晚期肝细胞癌患者74例,采用随机数字表法分为联合组和TACE组,各37例。TACE组予TACE治疗,联合组在TACE组基础上联合索拉非尼治疗。比较2组近期疗效,治疗前及治疗6个月后肝功能指标[血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBil)]、血清因子[甲胎蛋白(AFP)、脱γ-羧基异常凝血酶原(DCP)、血管内皮生长因子(VEGF)],以及不良反应。结果 联合组ORR高于TACE组(56.76%vs.32.43%,χ^(2)=4.431,P=0.035),联合组DCR高于TACE组(86.49%vs.62.16%,χ^(2)=5.736,P=0.017);治疗6个月后,2组ALT、AST、ALP、TBil水平均较治疗前升高,但联合组升高程度小于TACE组(P均<0.01);2组AFP、DCP、VEGF水平均较治疗前降低,且联合组低于TACE组(P均<0.01);联合组与TACE组各项不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 索拉非尼联合TACE治疗肝细胞癌的效果满意,一定程度上降低了患者肝功能损伤,对血清因子水平具有积极影响且用药安全性高。

二氢丹参酮通过抑制Akt信号通路激活来增强索拉非尼对肝细胞癌的抗癌作用

目的索拉非尼是唯一被批准用于治疗晚期肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的一线药物。然而索拉非尼的耐药性使得治疗效果并不理想。尽管索拉非尼耐药性的机制尚不清楚,但在HCC中的耐药性可能通过Akt信号通路的激活而发生。二氢丹参酮(dihydrotanshinone,DHT)是中药丹参的亲脂性成分,具有多种抗肿瘤活性并可抑制Akt活化。DHT联合索拉非尼治疗HCC的作用机制尚未明确。本文旨在研究DHT是否可增强索拉非尼对HCC的抗癌活性。方法采用细胞计数试剂盒8(cell counting kit-8,CCK-8)和流式细胞仪检测索拉非尼和DHT对HCC细胞Huh7和HepG2细胞活力、细胞凋亡和药物敏感性的影响。通过蛋白质印迹分析Akt、P-Akt、Caspase3、GSK-3β、P-GSK3-β、核糖体蛋白S6激酶(S6K)、P-S6K、细胞周期蛋白D1、Bcl-xl、Bcl-2和Bax的表达水平。使用单因素方差分析(analysis of variance,ANOVA)和Dunnett检验对所有数据进行统计学比较。采用SPSS 20.0统计软件进行统计分析。结果DHT通过减少Akt的激活来抑制HCC细胞的增殖和促进细胞凋亡。DHT抑制Akt下游因子的表达和激活,包括GSK-3β和S6K,这些因子调节细胞凋亡反应,并被索拉非尼激活和上调。索拉非尼和DHT均下调细胞周期蛋白D1的表达,DHT上调Bax的表达并下调Bcl-2和Bcl-xl的表达。索拉非尼对Bcl-2家族蛋白质表达的影响不大。结论DHT可能通过抑制Akt信号通路的激活来增强索拉非尼的HCC细胞增殖抑制作用和凋亡诱导作用。

基于OpenVigil对索拉非尼和瑞戈非尼不良事件的信号挖掘与分析

目的对索拉非尼和瑞戈非尼两种多激酶抑制剂进行药品不良事件(ADE)信号挖掘和分析评价,为临床用药提供参考。方法检索OpenVigil 2.1数据库索拉非尼和瑞戈非尼的ADE报告,时间截至2022年第2季度。使用报告比值比法(ROR)、比例报告比法(PRR)和综合标准法(MHRA)进行信号挖掘,评价ADE信号特点。结果收集到索拉非尼ADE报告11391例,瑞戈非尼4941例。ADE信号929个,其中索拉非尼579个,瑞戈非尼350个。索拉非尼报告数最多的是腹泻,有1363例(11.97%),关联性最强的是维生素K缺乏或拮抗剂Ⅱ诱导产生的蛋白升高(ROR=502.46,PRR=502.064),瑞戈非尼报告数最多的疲劳,有598例(12.1%),关联性最强的是掌跖角化病(ROR=185.378,PRR=185.08)。索拉非尼ADE信号累及系统器官分类(SOC)为25个,瑞戈非尼22个。索拉非尼药品说明书未载明的ADE信号有2种,瑞戈非尼3种。结论索拉非尼与瑞戈非尼作为结构相似的抗肿瘤药物,筛选得到的ADE信号大多重叠,在报告数、涉及系统器官和关联强度上发现新信号,提示临床使用需注意相关ADE。两种药物ADE信号报告数和关联强度的差异可为其临床使用提供参考,建议临床根据信号偏倚合理使用。

索拉非尼治疗原发性肝细胞癌导致心脑血管不良事件2例报道

目的 分析应用索拉非尼治疗肝细胞癌(HCC)发生心脑血管不良事件2例患者的资料,为临床诊治提供参考。方法 选择2例晚期HCC患者,治疗前均无心脑血管病变证据,均在应用靶向抗肿瘤药物索拉非尼治疗过程中发生心脑血管不良事件,对二者的发病过程及诊治情况进行分析。结果 2例HCC患者经索拉非尼与肝动脉化疗栓塞术(TACE)联合治疗后病情完全缓解。其中1例患者出现右冠状动脉完全闭塞,并发生致死性恶性心律失常,经治疗后好转,已停用索拉非尼。另外1例患者发生急性脑梗死,经早期识别、干预后症状好转并继续给予索拉非尼治疗,但患者最终因突发心肌梗死死亡。结论 临床应用索拉非尼治疗HCC时应早期识别心脑血管不良事件,并进行干预。

程序性死亡受体1(PD-1)单抗联合索拉非尼或仑伐替尼治疗肝功能Child-Pugh B级不可切除肝癌患者的效果分析

目的回顾性分析酪氨酸激酶抑制剂联合免疫检查点抑制剂在肝功能Child-Pugh B级不可切除肝癌(uHCC)患者中的疗效和安全性。方法纳入2020年12月31日—2023年3月30日首都医科大学附属北京地坛医院收治的肝功能Child-Pugh B级的uHCC患者96例,接受仑伐替尼联合程序性细胞死亡-1(PD-1)抑制剂治疗者为L组(63例),接受索拉非尼联合PD-1抑制剂治疗者为S组(33例)。主要终点为客观缓解率(ORR),次要终点包括疾病进展时间(TTP)、总生存期(OS)、毒性、停药率和剂量调整率。符合正态分布的计量资料2组间比较采用成组t检验;非正态分布2组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料2组间比较采用χ^(2)检验。绘制生存曲线,运用Kaplan-Meier法计算2组患者的生存率,并利用Log-rank检验比较2组差异。通过Cox回归模型计算风险比(HR)和95%置信区间(95%CI),实现预后影响因素的多因素分析。结果96例uHCC患者中,Child-Pugh B级(7分)55例(57.3%),B级(8~9分)41例(42.7%)。L组患者的ORR显著高于S组(46.0%vs 15.2%,P=0.003)。L组和S组中位TTP(6.6个月vs 3.5个月,P=0.48)或OS(13.8个月vs 13.2个月,P=0.95)差异无统计学意义。Child-Pugh B级(7分)患者与Child-Pugh B级(8~9分)患者的中位TTP差异无统计学意义(6.6个月vs 4.8个月,P=0.35),OS具有统计学意义(14.5个月vs 8.8个月,P=0.045)。多因素分析显示,ORR是TTP(HR=0.18,95%CI:0.09~0.36,P<0.001)和OS(HR=0.20,95%CI:0.09~0.43,P<0.001)的保护因素。L组和S组总体不良反应(98.4%vs 97.0%)和≥3级不良反应的发生率(68.3%vs 63.6%)比较,差异均无统计学意义。L组和S组在剂量调整率(84.8%vs 70.2%)或停药率(56.1%vs 72.7%)方面无显著差异。结论与索拉非尼联合PD-1抑制剂方案相比,仑伐替尼联合PD-1抑制剂方案改善了Child-Pugh B级uHCC患者的ORR,但两组总体预后相似,总体安全性相当。

青藤碱联合索拉非尼对肝癌 HepG2细胞增殖、迁移及凋亡的影响

目的探究青藤碱与索拉非尼联合应用对肝癌HepG2细胞生物学功能的协同抑制作用,并对其潜在的相关分子机制进行初步探讨。方法通过MTT、平板克隆、细胞划痕、Transwell及Hoechst 33342/PI双染实验分别评价2种药物单独及联合应用后对HepG2细胞增殖、迁移及凋亡能力的影响;通过ROS试剂盒分别检测HepG2细胞经各组药物处理后ROS表达的变化,利用分子对接技术预测青藤碱与索拉非尼抗肝癌主要作用靶点结合的潜力,通过Western blot实验检测联合给药组VEGFR2、STAT3、p-STAT3蛋白表达水平的变化以进行验证,并检测下游MMP2、MMP9、BCL-2、BAX、Cleaved-Caspase3的蛋白表达水平。结果青藤碱、索拉非尼均可显著抑制HepG2细胞存活率(P<0.05),并且呈现时间及剂量依赖性;MTT、平板克隆、细胞划痕、Transwell及Hoechst 33342/PI双染实验结果表明两药联合应用可以对HepG2细胞分别产生协同抑制增殖、迁移及促进细胞凋亡的作用;联合用药组较单药给药组显著增强ROS的表达;分子对接及Western blot结果表明联合用药组较单药组可以显著抑制VEGFR2、p-STAT3的表达水平,并降低迁移关键蛋白MMP2、MMP9的表达水平、上调BAX/BCL-2比值及Cleaved-Caspase 3的表达(P<0.05)。结论青藤碱与索拉非尼联合使用在体外能够协同抑制肝癌HepG2细胞增殖、迁移并诱导细胞凋亡,其机制可能与下调VEGFR2/STAT3通路及通路下游相关分子有关。

二茂铁纳米平台逆转索拉非尼化疗耐药性的研究

目的研究制备的负载索拉非尼(Sorafenib,SFB)的二茂铁金属有机骨架(MOF-Fc)纳米平台(SFB@MOF-Fc),逆转肿瘤耐药性的机制与效果。方法通过流式细胞术以及细胞存活率实验,考察SFB耐药肿瘤细胞模型的构建及耐药机制。通过细胞存活率以及3D肿瘤球的细胞活/死染色实验,考察纳米平台体外抗肿瘤能力。通过检测细胞内活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)水平以及生物电镜研究,考察纳米平台体外抗肿瘤机制。结果通过对细胞存活率分析,显示出SFB耐药细胞(Huh7-SR)的成功建立。通过对流式细胞术检测ROS水平分析,显示Huh7/SR细胞在被SFB药物处理后,ROS水平升高不明显,表明ROS水平可能是肿瘤耐药的关键因素。通过细胞存活率以及3D肿瘤球细胞活/死染色分析,显示SFB@MOF-Fc组处理后,细胞存活率降低以及死细胞荧光染色区域增加,表明SFB@MOF-Fc成功逆转了体外模型的耐药性。通过ROS荧光探针以及生物电镜分析,表明SFB@MOF-Fc纳米粒可以通过使Huh7-SR细胞产生铁死亡,放大氧化应激水平的机制来逆转肿瘤耐药。结论SFB@MOF-Fc被肿瘤细胞内吞后,药物在细胞的摄取增加,通过铁死亡,放大氧化应激水平,达到了有效逆转肿瘤细胞耐药的效果。

基于GEO数据库的多靶点酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼致心肌毒性生物标志物的筛选

目的探索多靶点激酶抑制剂索拉非尼对心肌细胞损伤的关键基因,为临床防治索拉非尼对心肌细胞损伤提供新靶点。方法GEO数据库中下载数据集GSE88944,该数据集总例数为10例,其中正常组5例,索拉非尼组5例;采用GEO2R在线工具进行数据分析,以logFC(fold change)绝对值>2且Padj<0.05为标准筛选差异基因。对差异表达编码基因分别进行GO富集及KEGG通路分析,构建蛋白-蛋白互作网络,筛选关键基因,构建关键基因及编码蛋白-蛋白互作网络。结果共筛选出差异基因238个,其中蛋白编码差异基因(Pc-DEGs)208个,非编码差异基因30个,Pc-DEGs中上调基因56个、下调基因152个;Pc-DEGs主要参与的生物学过程包括血管生成、心肌收缩、血压的调节、血管生成的正向调节;细胞组分细胞外区域、质膜的整体组成部分、Z盘;分子功能主要有受体结合、肝素结合、整合素结合、钙离子结合等。KEGG结果显示,Pc-DEGs主要富集在肥厚型心肌病、MAPK信号传导途径、扩张型心肌病、cAMP信号传导途径、心肌收缩等信号通路;共筛选出CTGF(CCN2)、FOS、JUN、POSTN、EDN1、SERPINE1、IGF1等7个关键下调基因。结论CTGF(CCN2)、FOS、JUN、POSTN、EDN1、SERPINE1、IGF1是首个口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼致心肌毒性的关键下调基因,这可能为多靶点酪氨酸激酶抑制剂索拉菲尼心肌毒性提供新的治疗靶点。

基于FAERS的索拉非尼药品不良事件信号挖掘

目的挖掘索拉非尼的药品不良事件(ADE)信号,促进索拉非尼的临床安全应用。方法检索美国食品和药物管理局不良事件报告系统(FAERS)中2006年第一季度至2022年第四季度有关索拉非尼的ADE报告,采用报告比值比(ROR)法和英国药品和保健品管理局(MHRA)综合标准法进行信号检测,采用国际医学用语词典中的首选语(PT)及系统器官分类(SOC)进行编码和归类。结果共检索到以索拉非尼为首要怀疑药物的ADE报告17838份(涉及患者17838例次),共报告ADE 77033项。经ROR法和MHRA综合标准法检测,共筛选出ADE信号29880项,累计PT 375个,涉及21个SOC。ADE信号报告数最多的SOC为皮肤及皮下组织类疾病(7557项),强度最强的为维生素K缺乏或拮抗剂Ⅱ诱导产生的蛋白升高(ROR的95%置信区间下限=181.29)。结论目前的索拉非尼药品说明书中对不良反应的表述尚不全面,而该药的临床应用较广泛,且较新的临床研究较少,该研究补充了药品说明书中未收录但真实世界中信号较强的ADE,为该药的药物警戒工作及临床用药提供了参考。

DEB-TACE与索拉非尼联用治疗中晚期肝细胞肝癌的临床研究

目的:探讨载药微球经导管动脉化疗栓塞术(DEB-TACE)联合索拉非尼对中晚期肝细胞肝癌(HCC)患者血清肿瘤标志物水平及肝功能的影响。方法:选取2020年6月—2022年6月于贵溪市人民医院就诊的中晚期HCC患者120例,采用随机数字表法分为对照组和研究组,各60例。对照组采用传统肝动脉化疗栓塞联合索拉非尼治疗,研究组采用DEB-TACE联合索拉非尼治疗。对比两组治疗3个月后临床疗效;并对比两组治疗前后血清肿瘤标志物[血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)]水平及肝功能指标[丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)、总胆红素(total bilirubin,TBIL)]水平;对比两组无进展生存期(progressive free survival,PFS)、总生存期(overall survival,OS)及不良反应发生情况。结果:研究组客观缓解率(65.00%)明显高于对照组(40.00%),差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组比较,研究组治疗后血清VEGF、CEA及AFP水平均更低,差异均有统计学意义(P<0.05)。与对照组比较,研究组治疗后血清AST、ALT及TBIL水平均更低,差异均有统计学意义(P<0.05)。与对照组比较,研究组PFS及OS均明显延长,差异均有统计学意义(P<0.05)。两组各不良反应发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。结论:DEB-TACE联合索拉非尼治疗HCC能显著提高中晚期HCC患者的客观缓解率,延长生存时间,调节血清肿瘤标志物水平,降低肝功能损害。

替雷利珠单抗联合索拉非尼治疗不可切除肝细胞性肝癌的疗效和安全性

目的分析替雷利珠单抗(TIS)联合索拉非尼(SRF)一线治疗方案对不可切除肝细胞性肝癌(HCC)的临床疗效和安全性。方法回顾性分析2020年1月至2023年1月浙江大学医学院附属金华医院及树兰(杭州)医院诊治的不可切除HCC患者的临床资料。根据诊疗方案分为联合组(TIS联合SRF)和对照组(SRF)。研究主要观察指标为客观反应率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。此外,关注治疗过程中不良反应发生情况评估安全性。结果研究共纳入患者61例,联合组31例、对照组30例。两组ORR差异无统计学意义(P>0.05),而联合组DCR显著高于对照组(P<0.05)。生存分析表明联合组中位PFS、中位OS显著高于对照组(P<0.05)。安全性方面,两组手足综合症、转氨酶升高、食欲减退、蛋白尿、皮疹、腹泻、血小板减少和乏力发生率差异无统计学意义(P>0.05);而联合组发生甲状腺功能减退8例(25.81%),毛细血管增生4例(12.90%),对照组未发生甲状腺功能减退和毛细血管增生。此外,无患者因不良反应死亡或中止治疗。结论较单药SRF比较,TIS联合SRF一线方案治疗不可切除HCC可提高DCR,延长中位PFS和OS,且安全性良好。