索马鲁肽治疗阿尔茨海默病的潜在靶点:沉默信息调节因子1

背景:研究发现胰高血糖素样肽1及其类似物具有显著的神经保护作用,并且已有部分药物应用到阿尔茨海默病临床三期研究阶段,然而其发挥神经保护作用的具体机制尚不明确,有待进一步探讨阐明。目的:拟通过生物信息学和网络药理学分析方法筛选出阿尔茨海默病发病机制的相关基因,以及索马鲁肽(一种胰高血糖素样肽1受体激动剂)治疗阿尔茨海默病的相关靶点,对两者进行综合分析挑选出潜在靶点基因,并在细胞水平加以验证。方法:利用DisGeNET数据库筛选出阿尔茨海默病患者与健康人群的差异基因,利用PubChem在线数据库得到索马鲁肽的化学结构式和2D结构图,利用DAVID在线数据库进行GO/KEGG富集分析,利用STRING数据库进行蛋白互作网络的构建,利用HPA数据库判断目的蛋白在人体各组织中的分布特点,最后使用蛋白印迹技术和免疫荧光技术检测索马鲁肽干预HT22细胞之后的蛋白表达情况。结果与结论:①利用DisGeNET数据库内数据得到3374个阿尔茨海默病患者与健康人群的差异基因,同时获得索马鲁肽潜在药物的101个靶基因,取两者交集得到23个相关基因;结合蛋白互作网络从中筛选出10个关键基因,分别是沉默信息调节因子1(SIRT1)、CASP9、CCND1、CASP1、KEAP1、DLG4、CASP4、GRB2、GRIA1、EDNRA;②GO基因功能分析显示关键基因主要富集在:半胱氨酸型内肽酶的正向调节活动,蛋白溶解的正向调节,半胱氨酸型内肽酶的正向调节,涉及凋亡活动过程的细胞质部分,AMPA谷氨酸受体复合物,炎症复合物,CARD结构域结合,半胱氨酸型内肽酶活性,半胱氨酸型内肽酶活性参与凋亡过程;KEGG信号通路分析结果主要为:结直肠癌,非小细胞癌,子宫内膜癌,上述均与免疫浸润、炎症、自噬凋亡相关;此外,根据关键基因的关联度排名及在HPA在线数据库不同组织中的分布情况,挑选出最显著的差异基因为SIRT1;③细胞实验显示,SIRT1蛋白表达在β-淀粉样蛋白1-42干预后的HT22细胞中显著下调,而经过索马鲁肽处理后明显上升;④结果显示,SIRT1可能是索马鲁肽治疗阿尔茨海默病的靶点基因。

索马鲁肽对转基因APP/PS1/tau阿尔茨海默病小鼠认知功能的影响

目的探究索马鲁肽能否有效改善阿尔茨海默病(AD)转基因APP/PS1/tau小鼠的认知功能。方法本研究选用的AD模型小鼠是含有PS1M146V、APPSwe和tauP301L 3个基因突变位点的APP/PS1/tau三重转基因AD小鼠(3×Tg-AD)。7月龄的APP/PS1/tau三重转基因小鼠及同窝非转基因野生型(wild type,WT)C57BL/6小鼠分别随机分为:AD模型组(Tg)和索马鲁肽组(Tg+Semaglutide)、正常对照组(WT)和索马鲁肽对照组(WT+Semaglutide)。WT+Semaglutide组和Tg+Semaglutide组腹腔注射索马鲁肽,WT组和Tg组腹腔注射等量生理盐水,小鼠干预30次,每2 d干预一次。干预结束后进行新物体识别实验研究小鼠认知功能的改变,行ELISA实验检测小鼠血清中与认知相关的标志物Aβ_(1-42)的水平,采用Western blot法检测小鼠海马区Ser231位点磷酸化的Tau蛋白表达。结果新物体识别实验中,与Tg组相比,Tg+Semaglutide组新物体分辨率更高(P<0.05);与WT组相比,WT+Semaglutide组分辨率更高(P<0.05)。干预结束后(9月龄),各组间小鼠体质量及血糖浓度比较,差异无统计学意义(P>0.05)。蛋白质印迹法实验中,与Tg组相比,Tg+Semaglutide组Tau231磷酸化水平降低(P<0.05);与WT组相比,WT+Semaglutide组Tau231磷酸化水平也略降低,但组间差异无统计学意义。酶联免疫吸附法实验中,与Tg组相比,Tg+Semaglutide组Aβ_(1-42)浓度降低(P<0.05);与WT组相比,WT+Semaglutide组Aβ_(1-42)浓度也降低(P<0.05)。结论索马鲁肽可降低AD小鼠血清中与认知相关的标志物Aβ_(1-42)水平和海马区Ser231位点磷酸化的Tau蛋白表达,能有效改善AD小鼠的认知功能,且索马鲁肽对小鼠体质量及血糖的影响在短时间里未见明显变化,安全性较高。

索马鲁肽联合前列安通在老年糖尿病合并前列腺增生患者中的治疗效果研究

目的探讨索马鲁肽联合前列安通在老年糖尿病合并前列腺增生患者中的治疗效果。方法选择2022年5月-2023年11月诸城市人民医院收治的74例老年糖尿病合并前列腺增生患者为研究对象,以信封法分为两组,各37例。两组均采用常规方法治疗,对照组采用度拉糖肽注射液治疗,观察组联合索马鲁肽治疗。比较两组血糖水平、尿流动力学及药物安全性。结果干预后两组血糖水平均降低,观察组空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血红蛋白水平低于对照组,差异有统计学意义(P均<0.05)。干预后,观察组国际前列腺症状评分低于对照组,最大尿流率高于对照组,差异有统计学意义(P均<0.05)。两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论索马鲁肽联合前列安通用于老年糖尿病合并前列腺增生患者中,能降低患者血糖水平,有助于改善患者血流动力学水平,药物安全性较高。

索马鲁肽治疗2型糖尿病患者的临床效果

目的探究索马鲁肽治疗2型糖尿病(T2DM)患者的临床效果。方法选取2019年1月至2021年12月安徽医科大学附属宿州医院收治的T2DM患者160例,采用随机数字表法将其分为观察组和对照组,各80例。对照组口服二甲双胍,观察组在对照组基础上加用索马鲁肽,两组治疗周期均为3个月。比较两组治疗前后体重指数(BMI)、血糖指标[空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPBG)、糖化血红蛋白(HbAlc)]、血脂指标[总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)]、血清炎症指标[超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)]水平。比较两组不良总反应发生率。结果治疗后,两组BMI与血糖水平低于治疗前,且观察组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,两组TG、TC、LDL-C低于治疗前,HDL-C高于治疗前,且观察组TG、TC、LDL-C低于对照组,HDL-C高于对照组(P<0.05)。治疗后,两组炎症因子水平低于治疗前,且观察组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。两组不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论索马鲁肽治疗T2DM效果更显著,可以有效改善血糖、血脂以及炎症指标,减轻患者体重且无明显不良反应,推荐临床应用。

口服索马鲁肽治疗2型糖尿病的研究进展

胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RA)是2型糖尿病(T2DM)患者实现良好血糖控制的有效药物。GLP-1 RA可诱导葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌、减少胰高血糖素释放、减少肝葡萄糖输出、延迟胃排空和增加饱腹感,从而使糖化血红蛋白(HbA1c)、体质量和收缩压适度降低,同时低血糖发生风险较低[1-2]。美国糖尿病协会推荐GLP-1 RA作为已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病的T2DM患者的首选二线药物[3],欧洲心脏病学会(ESC)已将GLP-1 RA视为降低T2DM患者心血管风险的一线治疗药物[4]。目前我国已上市了多种GLP-1 RA,包括长效度拉糖肽、中效利拉鲁肽、短效贝那鲁肽等,均通过皮下注射途径给药。即使GLP-1 RA在降糖及心血管获益方面有明显优势,GLP-1 RA治疗在患者中的接受度仍较低,主要与胃肠道不良反应及皮下注射给药途径有关[5]。口服索马鲁肽是全球首个被批准用于口服治疗T2DM的GLP-1 RA,随着这种药物的出现,即使是不愿通过注射方式使用GLP-1 RA的T2DM患者,也可以在糖尿病治疗早期中使用索马鲁肽,为患者提供有价值的口服药物选择[6]。目前该药在我国尚未上市,现对口服索马鲁肽治疗T2DM的最新研究进展综述如下。

长效GLP-1受体激动药索马鲁肽治疗2型糖尿病疗效和安全性的系统评价

目的:系统评价长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动药索马鲁肽对比安慰剂或其他降糖药治疗2型糖尿病的疗效和安全性,为临床治疗提供循证参考。方法:计算机检索PubMed、Embase、Medline、Cochrane图书馆,检索时限为自建库起至2018年9月,收集索马鲁肽(试验组)对比安慰剂或其他降糖药(对照组)治疗2型糖尿病疗效和安全性的随机对照试验(RCT),对符合纳入标准的临床研究进行资料提取并采用Cochrane系统评价手册5.1.0进行质量评价后,使用Rev Man 5.3软件对治疗前后患者的糖化血红蛋白(HbA_1c)水平及达标率、空腹血糖(FPG)水平、收缩压、舒张压、体质量指数(BMI)、体质量、脉搏频率水平、低血糖和胃肠道反应发生率等指标进行Meta分析。结果:共纳入12项RCT,合计9 966例患者。Meta分析结果显示,试验组相比于对照组能更有效降低HbA_1c水平[MD=-1.03,95%CI(-1.22,-0.85),P<0.001]和FPG水平[MD=-1.14,95%CI(-1.53,-0.76),P<0.001],增加受试患者HbA_1c达标率[RD=0.40,95%CI(0.31,0.49),P<0.001],同时还可降低收缩压[MD=-2.61,95%CI(-3.23,-1.98),P<0.001]、舒张压[MD=-0.56,95%CI(-0.96,-0.16),P=0.006]、BMI[MD=-1.25,95%CI(-1.51,-0.99),P<0.001],减轻体质量[MD=-3.60,95%CI(-4.24,-2.96),P<0.001],增加脉搏频率[MD=2.16,95%CI(1.51,2.81),P<0.001],差异均有统计学意义;索马鲁肽的主要不良反应为胃肠道反应,其发生率高于对照组[RD=0.20,95%CI(0.15,0.26),P<0.001]、低血糖事件的发生率与对照组比较,差异则无统计学意义[RD=0.00,95%CI(-0.01,0.02),P=0.44]。结论:索马鲁肽可明显降低2型糖尿病患者的HbA_1c、FPG、体质量、血压水平,增加脉搏频率,提高服用患者的HbA_1c达标率;同时,虽然其致胃肠道反应发生率高于对照组,但不会增加低血糖发生的风险,提示该药具有较好的耐受性和安全性。

索马鲁肽治疗2型糖尿病疗效与安全性的系统评价

目的系统评价胰高血糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide 1 receptor agonists,GLP-1 RA)索马鲁肽治疗2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的疗效与安全性,并运用Markov模型评估其长期疗效。方法计算机检索Pubmed、Embase、The Cochrane Library、The ClinicalTrials.gov Website和中国知网、万方医学网、维普数据库,手工检索相关杂志并追溯纳入的参考文献,评价文献质量,提取文献基本信息及数据。运用Revman5.3软件分析疗效、安全性指标,并运用TreeAge Pro 2011软件建立Markov模型评估长期疗效。结果纳入9篇文献,共5 556例糖尿病患者。疗效方面:Meta分析结果显示,相较于对照组,索马鲁肽可显著降低受试者主要疗效指标糖化血红蛋白水平(glycosyl ated hemoglobin,HbA1c)[MD=-1.08,95%CI(-1.34,-0.83),P<0.000 01],显著提高HbA1c达标率(HbA1c<7.0%)[OR=6.18,95%CI(3.63,10.5),P<0.000 01],显著降低空腹血糖水平[MD=-1.36,95%CI(-1.87,-0.86),P<0.000 01],显著降低餐后血糖[MD=-1.18,95%CI(-1.62,-0.74),P<0.000 01],显著降低次要疗效指标体质量[MD=-4.36,95%CI(-5.36,-3.36),P<0.000 01],显著提高减体质量达标率(减体质量>5%)[OR=9.13,95%CI(5.74,14.51),P<0.000 01],显著降低收缩压[MD=-2.94,95%CI(-3.86,-2.20),P<0.000 01],但不影响舒张压[MD=-0.45,95%CI(-1.05,-0.15),P=0.15];安全性方面:索马鲁肽组与对照组对比显著增加胃肠道不良反应的发生[OR=2.41,95%CI(1.42,4.09),P<0.000 01],而严重不良反应发生率[OR=0.97,95%CI(0.83,1.14),P=0.75]、低血糖发生率[OR=0.91,95%CI(0.74,1.12),P=0.09]、胰腺炎与胆石症发生率[OR=1.59,95%CI(0.92,2.76),P=0.10]、糖尿病视网膜病变发生率[OR=1.47,95%CI(0.99,2.17),P=0.06]、肿瘤发生率[OR=1.18,95%CI(0.96,1.45),P=0.12],均无显著差异。Markov模型结果显示:历经10年期治疗,索马鲁肽将T2DM患者死亡率由自然状态的6.6%降低到4%,并将并发症发生率由22.7%降低到9.7%。结论索马鲁肽可有效改善T2DM患者的血糖、减轻体质量、以及减少心血管危险因素,与此同时不会增加低血糖的风险,不良反应主要是胃肠道反应,但耐受性良好,长期应用可有效减少糖尿病并发症的发生和降低死亡率。

索马鲁肽治疗2型糖尿病疗效与安全性的系统评价

目的:评价索马鲁肽治疗2型糖尿病的疗效和不良反应。方法:检索建库至2021年7月中国知网、中国生物医学文献、万方数据库、维普数据库、PubMed、Embase、the Cochrance Library、Web of science和ClinicalTrials.gov数据库发表的索马鲁肽对比安慰剂治疗2型糖尿病的随机对照试验(RCT),对纳入研究的质量进行评价并提取数据。Meta分析采用Stata 16和RevMan 5.3软件进行。结果:共纳入11项RCT,包括5753例患者。分析结果表明,与安慰剂相比,索马鲁肽降糖、减重效果显著,可降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白(HbA_(1)c)水平(MD=-1.18,95%CI=-1.35~-1.02,P<0.0001)、空腹血糖水平(MD=-1.65,95%CI=-1.95~-1.36,P<0.0001)和体重(MD=-3.06,95%CI=-3.94~-2.19,P<0.00001),同时可显著提高患者的HbA_(1)c达标率(HbA_(1)c<6.5%达标率:RR=5.57,95%CI=4.06~7.63,P<0.00001;HbA_(1)c<7.0%达标率:RR=3.55,95%CI=2.88~4.36,P<0.00001),还可降低收缩压水平(MD=-3.16,95%CI=-4.30~-2.02,P<0.00001),上述差异均有统计学意义。与安慰剂相比,索马鲁肽的不良事件发生率略高(RR=1.09,95%CI=1.05~1.13,P<0.0001),其中胃肠道反应最为常见(RR=1.95,95%CI=1.73~2.20,P<0.00001),但严重不良事件发生率(RR=0.98,95%CI=0.80~1.20,P=0.83)和低血糖发生率(RD=-0.00,95%CI=-0.03~0.02,P=0.78)与安慰剂相似。结论:索马鲁肽较安慰剂有显著的降糖、减重作用,索马鲁肽发生低血糖的风险较低,胃肠道反应为其主要不良反应,但一般症状较轻。

不同剂量索马鲁肽治疗2型糖尿病有效性与安全性的Meta分析

目的:系统评价不同剂量索马鲁肽治疗2型糖尿病(T2DM)的有效性与安全性。方法:计算机检索PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、Embase、CNKI、WanFang Data、VIP数据库,搜集关于不同剂量索马鲁肽治疗T2DM的随机对照试验(RCT),检索时限均为从建库至2021年2月28日。由两名研究员独立筛选文献、提取资料并采用Cochrane推荐的RCT风险偏倚评估工具评估纳入研究的偏倚风险后,应用Stata 14.0软件进行Meta分析。结果:共纳入14个RCT,累计7575例患者。Meta分析结果显示,大剂量组(1.0 mg ih)在降低患者糖化血红蛋白(HbA1c)水平[SMD=-3.23,95%CI(-3.45,-3.00),P<0.01]、体重指数(BMI)[SMD=-6.00,95%CI(-6.35,-5.65),P<0.01]和体重[SMD=-6.25,95%CI(-7.35,-5.15),P<0.01]方面均优于小剂量组(0.5 mg ih);大剂量组较小剂量组(1.0 mg ih vs.0.5 mg ih;14 mg po vs.7 mg po)会增加恶心、呕吐以及药品不良事件导致退出的发生率(P<0.05);而两组头痛、腹泻、严重低血糖、脂肪酶升高、严重药品不良事件与总药品不良事件发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。结论:采用大剂量索马鲁肽治疗T2DM患者能降低HbA1c、BMI和体重,但在一定程度上可能会增加药品不良反应的发生率,提示临床医生在T2DM患者的诊疗中需权衡索马鲁肽治疗的风险和效益。

皮下注射索马鲁肽治疗2型糖尿病有效性和安全性的Meta分析

目的:系统评价索马鲁肽治疗2型糖尿病的有效性和安全性,为临床提供循证参考。方法:计算机检索万方、中国知网、PubMed、Embase、Medline、Cochrane图书馆等数据库,收集索马鲁肽单用或联用其他降糖药(试验组)对比安慰剂或其他降糖药单用或联用(对照组)治疗2型糖尿病的临床随机对照试验(RCT),提取资料并评价文献质量后,采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。结果:共纳入7篇文献,合计7 708例患者。Meta分析结果显示,相比对照组,试验组能显著降低患者的糖化血红蛋白水平[对比安慰剂:MD=-1.48,95%CI(-1.68,-1.28),P<0.001;对比阳性对照药物:MD=-0.95,95%CI(-1.17,-0.73),P<0.001]、空腹血糖水平[对比安慰剂:MD=-1.87,95%CI(-2.25,-1.50),P<0.001;对比阳性对照药物:MD=-1.07,95%CI(-1.58,-0.55),P<0.001]、体质量[对比安慰剂:MD=-3.15,95%CI(-3.98,-2.32),P<0.001;对比阳性对照药物:MD=-3.64,95%CI(-4.60,-2.69),P<0.001]和体质量指数[对比安慰剂:MD=-1.11,95%CI(-1.40,-0.81),P<0.001;对比阳性对照药物:MD=-1.34,95%CI(-1.67,-1.00),P<0.001]。安全性方面,索马鲁肽致恶心、腹泻的发生率均显著高于对照组(P<0.05)。结论:索马鲁肽在降低2型糖尿病患者糖化血红蛋白水平、空腹血糖水平、体质量和体质量指数等方面优势显著,但临床应注意监测患者恶心、腹泻的发生情况。

口服索马鲁肽治疗2型糖尿病疗效和安全性的系统评价

目的:系统评价口服胰高血糖素样肽1受体激动药索马鲁肽治疗2型糖尿病(T2DM)的疗效与安全性,为临床治疗T2DM提供循证参考。方法:计算机检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、ClinicalTrials.gov、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库,收集各数据库建库起至2020年5月间发表的口服3、7、14 mg索马鲁肽(试验组)对比安慰剂或其他降糖药(对照组)治疗T2DM的疗效与安全性的随机对照试验(RCT)。对符合纳入标准的临床研究进行资料提取,并采用Cochrane系统评价手册5.1.0进行质量评价后,采用Rev Man 5.3统计软件进行Meta分析。结果:共纳入6项RCT,合计5334例患者。Meta分析结果显示,与对照组比较,试验组方案可显著降低HbA1c水平{治疗26周[MD=-0.62,95%CI(-0.88,-0.36),P<0.001]、52周[MD=-0.51,95%CI(-0.72,-0.29),P<0.001]}、FPG水平{治疗26周[MD=-0.89,95%CI(-1.31,-0.48),P<0.001]、52周[MD=-0.68,95%CI(-1.05,-0.31),P<0.001]},显著提高HbA1c<7.0%达标率{治疗26周[RR=2.22,95%CI(1.68,2.93),P<0.001]、52周[RR=2.02,95%CI(1.51,2.70),P<0.001]},同时可显著降低治疗26、52周的自测血糖水平、体质量和收缩压(DBP),治疗26周的自测餐后血糖水平和治疗52周的舒张压(SBP)(P<0.05)。索马鲁肽不同剂量的亚组分析中,与对照组比较,3 mg亚组方案可显著降低治疗26、52周的体质量以及治疗52周的DBP;7 mg亚组方案可显著降低治疗26、52周的HbA1c水平以及体质量,治疗26周的FPG水平、自测血糖水平以及治疗52周的SBP,提高治疗26周的HbA1c<7.0%达标率;14 mg亚组方案可显著降低治疗26、52周的HbA1c、FPG、自测血糖水平、体质量和SBP以及治疗26周的自测餐后血糖水平,提高治疗26、52周的HbA1c<7.0%达标率(P<0.05)。试验组患者低血糖事件发生率[RR=0.84,95%CI(0.72,0.97),P=0.02]显著低于对照组,但不良事件发生率[RR=1.23,95%CI(1.09,1.40),P=0.001]和胃肠道不良事件发生率[RR=1.99,95%CI(1.55,2.57),P<0.001]显著高于对照组。两组患者严重不良事件发生率和感染发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。结论:口服索马鲁肽可有效降低T2DM患者血糖水平、提高HbA1c<7.0%达标率、减轻体质量、降低血压水平,其中以14 mg亚组疗效最优。但在使用索马鲁肽时应注意不良事件尤其是胃肠道不良事件的发生。

长效胰高血糖素样肽-1受体激动剂索马鲁肽

美国食品和药品管理局于2017年12月7日批准诺和诺德公司研发的胰高糖素样肽-1受体激动剂索马鲁肽上市,用于治疗2型糖尿病。索马鲁肽不仅可以帮助2型糖尿病患者控制血糖,而且有利于减轻体重和减少心血管事件的风险。笔者总结了索马鲁肽的基本性质、作用机制、药动学和临床试验等信息,以期能为医师和患者提供用药指南。

索马鲁肽口服剂：开启GLP-1受体激动剂的新时代

2019年9月20日,诺和诺德公司研发的索马鲁肽口服制剂(每日1次)在美国上市,这是首个上市的胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)口服制剂,这大大增加2型糖尿病患者使用GLP-1RA的便捷性与依从性。本文将重点从索马鲁肽口服制剂的疗效、药物相互作用、心肝肾功能不全患者的注意事项等方面,来阐述索马鲁肽口服剂的研究进展。

索马鲁肽注射剂研究

索马鲁肽注射剂(GLP-1受体激动剂)由诺和诺德公司开发,用于治疗2型糖尿病,于2017年12月5日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。本文对其药效学、药代动力学、临床研究等进行综述,旨在为临床用药提供指导性数据。

铁螯合肽联合索马鲁肽治疗阿尔茨海默病小鼠的研究

目的研究bs-5-YHEDA铁螯合肽联合索马鲁肽对D-半乳糖诱导的阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)模型小鼠认知能力和病理特征的影响。方法将40只8周龄昆明小鼠随机分为5组,分别为健康对照组、PBS组、bs-5-YHEDA铁螯合肽组、联合治疗组和阳性对照组,每组8只,雌雄各半。除健康对照组外,其他各组注射D-半乳糖连续6周诱导构建AD小鼠模型。从第4周开始连续3周,bs-5-YHEDA铁螯合肽组每隔1 d尾静脉注射200μL bs-5-YHEDA(1 mg·mL^(–1))1次;联合治疗组每天交替给予200μL bs-5-YHEDA铁螯合肽(1 mg·mL^(–1))和索马鲁肽(25 nmol·kg^(–1)·d^(–1))1次;阳性对照组,每隔1 d灌胃给药美金刚(3.3 mg·kg^(–1)·d^(–1))1次;健康对照组和PBS组注射同等剂量PBS。治疗结束后通过Morris水迷宫法检测小鼠学习记忆能力,解剖取全脑和全血,HE染色观察海马区病理改变,免疫组织化学、酶联免疫吸附、免疫印迹检测Aβ表达和Tau蛋白磷酸化水平。结果在Morris水迷宫空间探索试验结果显示,与健康对照组比较,PBS组小鼠穿越平台次数、目标象限游泳路程比和时间比的差异均具有统计学意义(P<0.05);与PBS组相比较,联合治疗组目标象限游泳路程比增加,差异具有统计学意义(P<0.05)。HE染色结果显示,与健康对照组小鼠相比,PBS组海马区锥体细胞层次减少,排列紊乱,细胞水肿,细胞核固缩深染,药物治疗后各治疗组海马区细胞排列紊乱、胞核固缩深染及细胞凋亡情况明显改善。免疫组织化学染色和Western blotting结果显示,与健康对照组小鼠相比,PBS组小鼠Aβ表达水平和Tau蛋白磷酸化水平明显升高,药物治疗后各组小鼠Aβ表达水平和Tau蛋白磷酸化水平明显降低,差异具有统计学意义(P<0.01或P<0.001)。结论bs-5-YHEDA铁螯合肽联合索马鲁肽能够有效改善AD小鼠学习记忆能力和病理特征,但从免疫组织化学和免疫印迹实验结果来看,相较于单一bs-5-YHEDA铁螯合肽组,联合治疗组对AD模型小鼠病理特征的改善并不明显,提示设计的双靶点联合治疗对AD模型鼠认知改善可能存在阈值效应,多靶点组合治疗效果的优化及验证有待进一步的研究。

索马鲁肽治疗2型糖尿病疗效和安全性的一项网状Meta分析

目的:采用网状Meta分析方法系统评价不同剂量、不同剂型的索马鲁肽治疗2型糖尿病(T2DM)的疗效和安全性,为临床用药提供循证依据。方法:计算机检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中国知网和万方数据库,收集有关不同剂量口服和皮下注射索马鲁肽治疗T2DM的随机对照试验(RCTs),检索时限均从建库至2022年3月。由2名研究者对文献进行筛选、提取数据和质量评价,采用Stata 15.1软件进行网状Meta分析。结果:该研究共纳入16篇RCT,涉及13种干预措施,包括12 800名T2DM患者。网状Meta分析结果显示,在糖化血红蛋白(HbA1c)降低程度方面,SUCRA概率排序依次是索马鲁肽2.0 mg,ih>索马鲁肽40 mg,po>索马鲁肽14 mg,po>索马鲁肽1.0 mg,ih>索马鲁肽2.4 mg,ih>索马鲁肽20 mg,po>索马鲁肽7 mg,po>索马鲁肽10 mg,po>索马鲁肽0.5 mg,ih>索马鲁肽5 mg,po>索马鲁肽3 mg,po>索马鲁肽2.5 mg,po>安慰剂;药物安全性的SUCRA概率排序依次是索马鲁肽5 mg,po>索马鲁肽2.5 mg,po>安慰剂>索马鲁肽7 mg,po>索马鲁肽1.0 mg,ih>索马鲁肽3 mg,po>索马鲁肽10 mg,po>索马鲁肽0.5 mg,ih>索马鲁肽40 mg,po>索马鲁肽14 mg,po>索马鲁肽2.0 mg,ih>索马鲁肽20 mg,po>索马鲁肽2.4 mg,ih。其主要不良反应是恶心、呕吐、便秘等胃肠道反应。结论:无论是皮下还是口服给药,大剂量的索马鲁肽都可以更有效降低T2DM患者的HbA1c、空腹血糖、体质指数和体质量,但是其不良反应发生率也相对较高,提示临床使用索马鲁肽治疗T2DM患者应该权衡利弊。

索马鲁肽原料中N-羟基琥珀酰亚胺残留量反相高效液相色谱检测方法的建立及验证

目的建立检测索马鲁肽原料中N-羟基琥珀酰亚胺(N-hydroxy succinimide,NHS)残留量的反相高效液相色谱(reverse phase-high performance liquid chromatography,RP-HPLC)法,并进行验证。方法筛选色谱柱并优化流动相条件(磷酸盐浓度与有机相比例),建立检测索马鲁肽原料中NHS残留量的RP-HPLC法,并验证方法的专属性、适用性、准确度、重复性和稳定性,确定线性范围及定量限、检测限。用建立的方法检测3批索马鲁肽中NHS含量。结果确定的色谱条件如下:色谱柱为CAPCELL PAK ADME(4.6 mm×150 mm,3μm);流动相A为0.05 mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈(98∶2),流动相B为70%乙腈溶液;洗脱梯度为0 min 0%B,10 min 0%B,19 min 90%B,19.1 min 0%B,25 min 0%B;流速为0.8 mL/min;检测波长为260 nm;柱温为30℃。建立的方法在0.2~3.0μg/mL范围内与峰面积呈良好的线性关系,R^(2)=1.0000,检测限和定量限分别为4.8和9.6 ng;专属性、系统适用性良好;3种不同浓度NHS加样样品回收率的相对标准偏差(RSD)为0.58%,准确度良好;6份供试品溶液中NHS含量的RSD为0.16%,重复性良好;室温放置0、4、8、12、16、20和24 h NHS峰面积的RSD为0.34%,稳定性良好。3批索马鲁肽中均未检出NHS。结论建立的RP-HPLC法简单、灵敏度高,可用于索马鲁肽原料中NHS含量的测定。

首个口服胰高血糖素样肽-1受体激动剂索马鲁肽

2019年9月20日,全球首个非注射型胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RA)索马鲁肽片(商品名:Rybelsus)由美国FDA批准上市,索马鲁肽片剂是全球首个非注射型胰高血糖素样肽-1受体激动剂,用于结合饮食控制和运动,以改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。索马鲁肽片的上市弥补了GLP-1RA类药物需要注射给药的不足,为患者提供了便利,同时也为多肽类药物口服制剂的开发提供思路和方向。本文对索马鲁肽片的药理作用、药动学和临床研究等进行介绍。

GLP-1受体激动剂索马鲁肽的药理与临床评价

目前,基于肠促胰岛素-胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是2型糖尿病治疗新选择。GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)以葡萄糖依赖的方式,刺激胰岛素分泌并降低胰高血糖素分泌,从而降低血糖。此外,GLP-1RA也通过延迟胃排空降低血糖。索马鲁肽为GLP-1受体激动剂(GLP-1类似物),每周注射1次,用于治疗2型糖尿病,可降低糖化血红蛋白和体重。本文通过Medline对Semaglutide进行文献检索,并对其药理作用、药效学、药动学、临床评价、安全性等进行了综述。

治疗2型糖尿病的新型口服药物:索马鲁肽

索马鲁肽是首款口服胰高血糖素样肽-1受体激动剂,于2019年9月获美国食品和药物管理局批准上市,用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。临床试验显示索马鲁肽不仅可以有效控制血糖,还可以减轻体重。最常见的不良反应为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲减退、便秘等消化道反应。