孙毅教授团队成果揭示UBE2F-CRL5^(ASB11)-DIRAS2是调控胰腺细胞癌变的促癌和抑癌蛋白轴

2024年4月3日,浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所/浙江大学转化医学研究院孙毅教授团队在《发育细胞》(Developmental Cell)杂志上发表了最新研究成果论文“The UBE2F-CRL5ASB11-DIRAS2 axis is an oncogene and tumor suppressor cascade in pancreatic cancer cells”(DOI:10.1016/j.devcel.2024.03.018),该研究发现拟素化耦联酶Ube2f在KrasG12D诱导的胰腺肿瘤发生过程中起着重要的协同作用,是一个靶向胰腺癌的潜在靶点。在小鼠KrasG12D诱导的胰腺导管腺癌(PDAC)模型中,研究人员发现敲除Ube2f基因显著延缓了胰腺腺泡细胞导管化及转变为胰腺上皮内瘤变的进程。分子机制研究显示,UBE2F与SAG拟素化连接酶E3共同作用,激活cullin-RING泛素连接酶5(CRL5)E3泛素连接酶,CRL5通过底物识别成员ASB11募集新的底物蛋白DIRAS2,促进其泛素化修饰和降解,从而激活下游的MAPK/c-Myc信号通路,促进胰腺肿瘤的发生和发展。

肝细胞癌变过程中cyclin D_1的异常表达与端粒酶活性的相关分析及意义

目的:探讨肝细胞癌变过程中 cyclin D_1的异常表达与端粒酶活性之间的关系及其意义.方法:用0.5g/L 的2-AAF 诱导 Wistar 大鼠建立肝癌动物模型,应用原位杂交法和 PCR-TRAP-ELISA 法检测大鼠肝脏在癌变过程中 cyclin D_1的异常表达和端粒酶的活性.结果:正常组8例中 cyclin D_1表达均正常,端粒酶均阴性肝硬化组16例中有12例 cyclin D_1过表达,有4例 cyclinD_1表达正常;有9例端粒酶阳性,有7例端粒酶阴性.肝癌组11例中有4例 cyclin D_1过表达,有7例 cyclin D_1表达正常;有10例端粒酶阳性,有1例端粒酶阴性.结论:肝硬化组和肝癌组的 cyclin D_1异常表达、端粒酶活性均高于正常组,而且肝硬化组的 cyclin D_1异常表达与端粒酶活性呈正相关,肝癌组的 cyclin D_1异常表达与端粒酶活性呈负相关.

大肠上皮细胞癌变过程中DNA含量倍体水平变化特点及其生物学意义

应用图像细胞分析技术对外Ｎ－甲基－Ｎ－亚硝基脲（ＭＮＵ）建立的小鼠大肠癌模型进行细胞ＤＮＡ含量动态定量观察。正常成年小鼠结肠上皮以二倍体细胞（２Ｃ）为主。在ＭＮＵ作用下，不典型增生期出现４Ｃ细胞持续性扩增，并取代２Ｃ细胞成为主要的细胞群体；处于早期癌变时期仍主要以４Ｃ细胞为主要群体，但已开始出现异倍体（ＡＮ）干系的增殖；进入演进期后又出现ＡＮ干系的选择和优势性生长。研究表明在整个诱导癌变过程中大肠上皮细胞群体的ＤＮＡ干系主要呈现２Ｃ→４Ｃ→ＡＮ的选择过程，早期大肠癌以细胞ＤＮＡ含量４Ｃ为重要特征，而演进期大肠癌以ＤＮＡ含量ＡＮ为主要标志，为大肠癌发生的多阶段理论提供了实验依据。

Ras蛋白与肝细胞癌变过程中的信号转导

细胞信号转导(signal transduction)是指胞间通讯的激素以及外界环境因子作用于细胞表面(或胞内受体),跨膜形成胞内第二信使,通过信息分子级联传递,诱导基因表达和引起生理反应的过程。细胞信号转导在应答环境因素和调节基因表达、生理反应的同时,不仅维持着细胞的正常代谢,而且最终决定了细胞增殖、生长、分化、衰老和死亡等生命的基本现象。 肝细胞癌变的主要特征是肝细胞异常增殖,癌基因的激活和抑癌基因失活是引起肝细胞癌变的原因,而癌基因和抑癌基因的变异引起细胞内信号转导途径异常激活则是肝细胞癌变的主要机制之一。 RasP21是肝细胞增殖信号传导的关键因子。

卵巢成熟畸胎瘤鳞状细胞癌变2例报告

患者1,61岁,农民,因＂下腹隐痛1个月余,发现盆腔包块2d＂于2010年7月16日入院。绝经11年,平素体健,孕6产4,人流2次。妇科检查：外阴阴道无异常,宫颈肥大光滑。

线粒体DNA与细胞癌变关系研究进展

人类细胞线粒体DNA (mitochondrialDNA ,mtDNA)是一具有 16 5 6 9个碱基对的双链闭环分子 ,它包含 2 2个tRNA和 2个rRNA基因 ,并编码 13个有关细胞线粒体氧化磷酸化的蛋白多肽。与核DNA相比 ,mtDNA分子更容易受致癌物的损伤。提示细胞质遗传与核遗传系统共同参与了细胞癌变过程。

烟草特异亚硝胺NNK诱发人胎肺细胞癌变启动模型的建立

观察烟草特异亚硝胺ＮＮＫ在诱发人胎肺组织（ＨＦＬＴ）癌变中的启动作用。结果显示：（１）在０～５００μｇ／ｍｌ范围内，ＨＬＦＴ中８ＯＨｄＧ含量随ＮＮＫ剂量的增加而增高；（２）５００μｇ／ｍｌＮＮＫ处理组ＨＬＦＴＤＮＡ与Ｎｅｕ基因共转染后所得Ｇ４１８抗性细胞可在裸鼠体内形成纤维肉瘤，且细胞形态呈多角形，提示ＮＮＫ所致ＨＬＦＴＤＮＡ损伤使其获得了转化Ｒａｔ１细胞的潜能。说明ＮＮＫ在诱导ＨＬＦＴ癌变中发挥启动作用。

细胞周期素D与细胞癌变

细胞周期素D(cyclin D)是近几年才被确定的原癌基因,它通过促进G_1→S期的转变进而促进细胞周期,起到调节组织细胞增殖的作用。目前,已在人类多种肿瘤中发现其基因的扩增、转位、重排和蛋白过表达。本文从结构、功能、肿瘤组织表达等各方面对其进行了综述,并展望其临床应用前景。

DNA甲基化作用对细胞癌变的影响

5甲基胞嘧啶的形成引起自发脱氨是真核生物中一种普遍存在的内源突变过程。DNA甲基化酶具有突变诱导物作用并在癌变中表达增加。癌细胞基因组呈现DNA甲基化不足而影响基因组的稳定性;组织特异性基因的启动子区域出现从头甲基化;癌基因多为不充分甲基化导致重新开放或异常表达;抑癌基因多为过度甲基化从而形成突变靶点。DNA甲基化效应物可改变癌变相关基因的表达。

端粒酶与P53在细胞癌变中关系的研究进展

端粒酶是一种逆转录酶,能以其自身RNA为模板合成端粒的DNA重复序列,在细胞衰老、永生化和癌变过程中发挥重要作用。P53基因是一种抑癌基因,监视着细胞基因组的完整性。端粒酶和P53均与细胞癌变有着密切联系,二者均可作为恶性肿瘤诊断的辅助指标,但这两者之间是否存在内在联系及其具体的作用机制,是学术界一直存在争议的问题。本文就近年来这方面的研究进展加以综述。

生物信息传递与细胞癌变

细胞癌变最基本的特征是生长失控,迅速增殖,分化停止并恢复胚性状态。实验证明;人和实验动物模型肿瘤是通过极其复杂的多途径发生的,与细胞内生物信息传递密切相关。癌变虽然复杂,但归根结底与基因的激活和抑制有关。研究表明:细胞生长的调控是通过生长促进基因和生长抑制基因(诱导终端分化)的表达来实现的。这些调控细胞生长基因的突变使细胞生长因子、受体和胞内生物信息传递途径中某些组份的功能或表达异常而最终导致细胞癌变。一、细胞内生物信息传递主要途径及其相互关系研究表明,细胞内生物信息的传递主要有三条途径。1.生长因子途径:生长因子如表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)。

细胞周期关卡调控与细胞癌变

细胞周期是高度有组织的时序调控过程,关卡调控点保证该过程正常运行.目前已发现了许多关卡调控的基因和蛋白质,对其功能已作了深入研究.关卡调控缺陷将导致细胞增殖异常而引发肿瘤.

G1期细胞周期调节因子与细胞癌变

目前研究结果表明，细胞周期中的多种调整因子参与细胞癌变，特别是Ｇ１期的Ｄ型细胞周期蛋白（ｃｙｃｌｉｎＤ）的过表达，细胞周期蛋白依赖性抑制因子（ＣＤＩ）的ｐ１６，ｐ１５，ｐ２１，ｎ２７及参与Ｇ１期负向调节的抑癌基因产物ｐ５３，Ｒｂ的低表达或基因突变皆可导致恶性肿瘤的发生。

生物信息传递与细胞癌变

细胞内存在两类调节细胞生长的基因——生长促进基因(即原癌基因)和生长抑制(诱导终端分化)基因。这些基因编码着生长因子、受体和生物信息传递途径中某些蛋白组份,它们的突变引起编码蛋白功能或表达异常、生物信息传递紊乱,最终导致细胞癌变。细胞内生物信息传递的多种途径是细胞癌变多重性的基础,研究细胞内生物信息传递机制对阐明细胞癌变机理具有重要意义。

细胞周期调控与细胞癌变

细胞周期受多种因子的调控，包括细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶、细胞周期蛋白依赖性抑制因子、ｐ５３和Ｒｂ等，其核心为ＣＤＫｓ的活性表达和调控。这些调控因子在细胞周期的许多关卡发生负调控，与细胞癌变密切相关。

HCV核心蛋白致细胞癌变机制的研究进展

丙型肝炎病毒 (HepatitisCVirus,HCV)感染经常导致受感染个体的持续性感染 ,并进一步发展为慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌 (hepatocellularcarcinomaHCC) [1 ] ,因此危害极大。已经证明HCV核心 (core)蛋白具有多种生物学功能 ,能与许多病毒、细胞基因及其产物相互作用 ,很可能参与了HCV的致病过程。文章主要综述了近年来关于HCVcore蛋白在HCV感染的致癌过程中可能参与的有关机制的研究进展。

信号转导与细胞癌变

细胞内存在两类调节细胞生长的基因———生长促进基因 (即原癌基因或细胞癌基因 )和生长抑制基因 (抗癌基因和诱导终端分化基因 ) .这些基因编码生长因子 (或其受体 )、蛋白激酶、某些酶类、鸟苷酸结合蛋白 (G蛋白 )、转录调节因子以及其他在信号转导中起重要作用的蛋白组分 .这些基因的突变或表达异常导致其编码蛋白 (癌蛋白、抗癌蛋白 )数量或功能异常 ,引起细胞生长调控紊乱 ,无限生长、增殖 ,最终导致细胞癌变 .因此 ,研究信号转导机制对于阐明细胞癌变的化学本质具有重要意义 .