奥扎格雷钠关键中间体对溴甲基肉桂酸甲酯的合成工艺研究

以对甲基苯甲醛和乙酸甲酯为原料,经克莱森施密特缩合反应制备对甲基肉桂酸甲酯。优化条件为:m(乙酸甲酯)∶m(对甲基苯甲醛)=5∶1,n(甲醇钠)∶n(对甲基苯甲醛)=2.0∶1.0,反应温度为65℃,优化条件下对甲基肉桂酸甲酯收率92.32%,含量99.38%;对甲基肉桂酸甲酯与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)反应得到奥扎格雷钠的关键中间体对溴甲基肉桂酸甲酯,优化条件为:溶剂为乙酸甲酯,m(乙酸甲酯)∶m(对甲基肉桂酸甲酯)=4∶1,反应温度为70℃,n(N-溴代丁二酰亚胺)∶n(对甲基肉桂酸甲酯)=1.2∶1.0,优化条件下产品收率88.86%,含量97.48%。该法具有绿色环保、收率高、成本低等优势。

引入逆向思维和设计理念的有机合成实验教学改革——以基于逆合成分析法的肉桂酸合成为例

以经典有机化学实验项目——肉桂酸的合成为例,介绍在有机合成实验教学中引入逆向思维的教学设计,经改进后,实验融入了丰富的思政元素,逆向推理思维模式的引入,避免了“照方抓药”式的实验教学;学生通过探究多条合成路线构建目标分子,进一步加深了对有机合成内涵的理解;本项目融入了三项诺贝尔化学奖成果,确保了教学内容的前沿性和先进性。

基于网络药理学与实验验证探讨肉桂酸治疗慢性心力衰竭的作用机制

目的采用网络药理学、分子对接及体外实验验证的方法,探讨肉桂酸治疗慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)的潜在靶点及作用机制。方法通过网络药理学在线数据库预测肉桂酸靶点及CHF靶点,取交集靶点于String数据库构建蛋白互作网络,通过Cytoscape 3.7.2软件进行可视化分析,筛选出核心靶点,使用Metascape数据库进行GO和KEGG富集分析,预测肉桂酸治疗CHF的作用机制,采用分子对接技术及体外实验验证上述结果。结果网络药理学分析结果发现,肉桂酸潜在靶点187个,与6094个CHF疾病靶点相交,得到132个交集靶点,涉及CASP3、JUN、PTGS2、MMP9、TLR4等10个核心靶点。GO和KEGG富集分析显示,肉桂酸治疗CHF的作用主要与细胞对活性氧的反应、对氧化应激的反应等生物过程有关,涉及细胞凋亡等信号通路。分子对接结果显示,肉桂酸与10个核心靶点均具有良好的结合活性。体外实验结果显示,肉桂酸能显著降低心肌细胞H9c2凋亡率及活性氧水平(P<0.05),降低c-Jun、PTGS2、MMP9、TLR4 mRNA表达水平(P<0.05)和caspase-9、caspase-3、Bax蛋白表达水平(P<0.05),升高Bcl-2蛋白表达水平(P<0.05);使用乙酰半胱氨酸后,细胞凋亡率、活性氧水平及Bax蛋白表达水平显著降低(P<0.05),Bcl-2蛋白表达水平显著升高(P<0.05),与肉桂酸作用一致。结论肉桂酸能够调节多个信号靶点、抑制心肌细胞氧化应激损伤及细胞凋亡,发挥治疗CHF的作用,肉桂酸是苓桂术甘汤防治CHF的重要物质基础之一。

肉桂酸和邻苯二甲酸对沙芥属植物幼苗光合特性的影响

【目的】探讨酚酸类自毒物质对沙芥属植物生长及光合特性的影响,为沙芥属植物的野生资源保护和开发利用提供理论依据。【方法】以沙芥和斧翅沙芥幼苗为试验材料,选择肉桂酸和邻苯二甲酸2种自毒物质,采用盆栽试验,设置0,0.01,0.1,1,10 mmol/L浓度梯度处理,考察幼苗生长、叶绿素含量、叶绿素荧光参数和气体交换参数的变化特征。【结果】(1)肉桂酸、邻苯二甲酸对沙芥幼苗生长均表现为低浓度促进高浓度抑制,而对斧翅沙芥生长则表现为抑制作用,且均在浓度为10 mmol/L时对生长抑制作用最显著。(2)在不同浓度肉桂酸和邻苯二甲酸处理后,沙芥和斧翅沙芥幼苗叶片的叶绿素a、叶绿素b、叶绿素总量均出现不同程度下降。(3)沙芥和斧翅沙芥叶片净光合速率、蒸腾速率、气孔导度在肉桂酸和邻苯二甲酸浓度为10 mmol/L显著低于对照,胞间CO_(2)浓度此时无显著变化,其光合速率降低主要由非气孔因素所致。(4)沙芥和斧翅沙芥的最大光化学效率(F_(v)/F_(m))、实际光化学效率(Ф_(PSⅡ))和光化学淬灭系数(qP)均在肉桂酸和邻苯二甲酸浓度为10 mmol/L显著低于对照,而此时非光化学淬灭系数(NPQ)则显著高于对照。【结论】高浓度邻苯二甲酸和肉桂酸抑制沙芥和斧翅沙芥幼苗的光合作用,降低其光合速率,导致它们叶片的PSⅡ反应中心活性和开放程度受损,进而影响其正常生长;肉桂酸和邻苯二甲酸对沙芥属植物光合特性的影响存在差异,斧翅沙芥幼苗受到影响更大。

肉桂酸对压力超负荷小鼠病理性心肌肥大的作用及相关机制研究

目的探讨肉桂酸(CA)对病理性心肌肥大的干预作用,进一步探索其相关机制。方法①体内实验:采用主动脉缩窄(TAC)手术构建小鼠心肌肥大模型,将C57BL/6J雄性小鼠随机分为4组,即假手术(Sham)组、模型(TAC)组、CA低剂量(CA-L)组及CA高剂量(CA-H)组。对造模4周后的各组小鼠进行经胸超声心动图分析,评估CA干预对TAC小鼠心脏结构和功能的影响。测算各组小鼠心脏质量指数,采用小麦胚芽凝集素(WGA)染色评估心肌肥大改变。②体外实验:采用苯肾上腺素(PE)诱导H9c2心肌细胞肥大模型,罗丹明-鬼笔环肽和心肌肥大标志物心房利钠肽(ANP)染色评估心肌细胞肥大改变。采用线粒体膜电位(JC-1)检测试剂盒、线粒体超氧化物指示剂(MitoSOX)荧光探针、线粒体通透性转换孔(mPTP)检测试剂盒和增强型三磷酸腺苷(ATP)检测试剂盒评估心肌细胞线粒体功能。结果①体内实验:经胸超声心动图分析、心脏质量指数分析和WGA染色结果表明,CA显著抑制TAC诱导的病理性心肌肥大(P<0.05)。②体外实验:罗丹明-鬼笔环肽和ANP染色结果表明,CA显著抑制PE诱导的H9c2心肌细胞肥大(P<0.05);JC-1染色结果表明,CA显著抑制PE诱导的心肌细胞线粒体膜电位损伤(P<0.05);MitoSOX荧光探针染色结果表明,CA显著抑制PE诱导心肌细胞线粒体氧化应激水平的增加(P<0.05);mPTP试剂盒分析结果表明,CA显著抑制PE诱导心肌细胞mPTP的开放(P<0.05);增强型ATP检测试剂盒分析结果表明,CA显著抑制PE诱导心肌细胞ATP含量的降低(P<0.05)。结论CA可有效减轻TAC诱导的病理性心肌肥大,其机制可能部分依赖于对心肌细胞肥大的直接拮抗作用和对线粒体的保护作用。

基于PI3K/Akt信号通路探讨肉桂酸保护H_(2)O_(2)诱导H9c2细胞损伤的作用机制

目的:探讨肉桂酸对H_(2)O_(2)诱导的心肌细胞H9c2损伤的保护作用及与PI3K/Akt信号通路的关系。方法:借助生物信息学预测慢性心力衰竭的作用机制,利用H_(2)O_(2)(100μmol/L)诱导心肌细胞H9c2构建氧化应激损伤模型,设正常组、模型组、肉桂酸(1、2、4μmol/L)组,采用CCK8法检测肉桂酸(1、2、4μmol/L)对H2O2诱导的H9c2细胞活力的影响,Hochest33342/PI双染色法和流式细胞术检测细胞凋亡,流式细胞术检测细胞ROS水平,比色法检测氧化应激标志物SOD、MDA、LDH、GSH和CAT水平,RTqPCR法检测细胞PI3K、Akt、caspase9、caspase3、Bax、Bcl2 mRNA水平,Western blot法检测细胞PI3K、pPI3K、Akt、pAkt、caspase3蛋白表达。加入LY294002(PI3K抑制剂)后对细胞凋亡率、ROS、SOD、MDA、LDH、GSH、CAT水平,PI3K、pPI3K、Akt、pAkt、caspase3蛋白表达进行检测。结果:生物信息学分析出慢性心力衰竭的发生、发展主要与PI3K/Akt信号通路有关。体外实验结果显示,肉桂酸能显著提高H_(2)O_(2)诱导后心肌细胞活力(P<0.01),降低细胞凋亡率和ROS、MDA、LDH水平(P<0.01),提高SOD、GSH、CAT水平(P<0.01),下调caspase9、caspase3、Bax mRNA水平和caspase3蛋白表达(P<0.05),上调PI3K、Akt、Bcl2mRNA水平和pPI3K、pAkt蛋白表达(P<0.05)。加入LY294002后,逆转了对肉桂酸对心肌细胞H9c2的上述作用(P<0.05)。结论:肉桂酸可通过调控PI3K/Akt信号通路抑制H_(2)O_(2)诱导的心肌细胞H9c2氧化应激损伤和细胞凋亡,保护心肌细胞。

经典肉桂酸合成实验的改进与拓展

肉桂酸合成实验是高等学校现行《有机化学实验》教材中的一个重要单列基础实验。该实验在教学实施过程中暴露出残余苯甲醛气味难闻、原料对水敏感、购存困难、高温副产物多等问题。针对以上问题,本论文对经典肉桂酸合成实验进行了改进:采用苯甲醛/丙二酸/三乙烯二胺的均相反应体系制备肉桂酸,采用亚硫酸氢钠洗涤、萃取的后处理方法去除残余苯甲醛,使其更符合现代实验教学和绿色化学的要求。改进后的实验不仅可有效去除难闻的残余苯甲醛,还具有原料稳定性好、价格低廉、后处理操作简单等优点。通过增加波谱学表征、柱色谱分离等环节,该实验可以拓展为以精细化学品阿魏酸为合成目标的8学时综合性创新实验,提高对学生化学综合素质的培养。

麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯抑制黑色素生成、转移及AGEs合成的功效研究

基于皮肤细胞模型研究了麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯的美白功效,采用CCK-8法和观察细胞状态检测麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯对B16-F10细胞活率的影响;分别采用NaOH裂解法和多巴氧化法分析B16-F10细胞中黑色素含量和酪氨酸酶活性变化;采用细胞划痕法和Transwell小室法测定B16-F10细胞迁移能力变化;利用荧光分析法检测体外糖化实验中荧光性AGEs含量变化。结果表明麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯质量浓度在10μg/mL及以下时对细胞活率没有明显影响,并且在10μg/mL时对黑色素合成、酪氨酸酶活性以及细胞迁移能力抑制率最高;200μg/mL时在体外对荧光性AGEs生成的抑制率达到97.75%。研究结果表明麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯可以明显抑制黑色素的生成并抑制酪氨酸酶的活性,具有较好的美白功效;由于其同时具有较好的抗糖化能力,可作为潜在的抗衰老原料。

Aldol缩合-水解“一锅”法制备反式肉桂酸——推荐一个改进的有机合成实验

肉桂酸是一种重要的有机合成中间体以及精细化工原料,广泛应用于多个领域。肉桂酸制备是本科生有机化学实验教学中的重要内容之一,常按照经典的以苯甲醛和乙酸酐为原料、醋酸钾/碳酸钾为催化剂的Perkin反应来进行。本文提出了一种新的方法——Aldol缩合-水解法,用于制备反式肉桂酸。该法以苯甲醛、乙酸乙酯和叔丁醇钾为原料进行反应,再以“一锅”的方式依次进行蒸馏、加碱水解、蒸馏和酸化即得反式肉桂酸纯品,具有原料/试剂廉价易得、用量少、实验装置简单、能耗小、操作便捷、产率高、耗时较短和环境污染小等优点,非常值得推荐用于本科生实验教学,更有利于对学生在掌握多方面基础理论知识和实验技能的同时,拓展便捷高效合成有机物的创新思维和提高节能环保意识等综合素质的培养。

分散液液微萃取-高效液相测定食用植物油中对羟基肉桂酸和橙皮素含量

通过分散液液微萃取-高效液相(DLLME-HPLC)建立一种同时测定食用植物油中对羟基肉桂酸和橙皮素的分析方法。以正己烷为分散剂,以含体积分数5%氨水(500μL)和体积分数10%乙腈的水溶液为萃取剂萃取样品,以体积分数0.3%三氟乙酸溶液-乙腈为流动相,在柱温25℃条件下进行梯度洗脱,萃取液放置过夜后再进行测定。结果表明:样品峰面积的相对标准偏差均小于3%,对羟基肉桂酸和橙皮素在各自质量浓度范围内的线性相关系数均大于0.99,检测限分别为8.7、6.2 ng/g,定量限分别为26.1、18.5 ng/g,回收率分别为93.1%~103.7%、100.5%~111.1%。

肉桂酸锌对氢化丁腈橡胶性能的影响

采用复分解反应方法制备肉桂酸锌(ZDBA),研究ZDBA用量对氢化丁腈橡胶(HNBR)胶料性能的影响。结果表明:肉桂酸通过复分解反应可以生成ZDBA,其收率为97.8%,锌含量为18.1%;随着ZDBA用量的增大,HNBR胶料的F_(max)-F_(L)逐渐增大,硫化胶的邵尔A型硬度和100%定伸应力呈增大趋势,拉伸强度、拉断伸长率和撕裂强度呈先增大后减小的趋势。

肉桂酸衍生物的太赫兹光谱及弱相互作用分析

利用太赫兹时域光谱技术(THz-TDS)测试了对羟基肉桂酸(PCA)、反式-2-羟基肉桂酸(OCA)和4-氟肉桂酸(4-FCA)三种肉桂酸的衍生物(CADs)在0.5~3.5 THz范围内的吸收峰。基于密度泛函理论(DFT),借助振动模式自动关联判定方法(VMARD)对三种样品THz吸收峰的来源进行了指认。最后采用分子力场能量分解法(EDAFF)分析了分子体系的弱相互作用力形式,通过VMD绘制原子着色图进行了可视化分析,并研究了其原子在分子体系中对弱相互作用力的贡献类型和强弱。研究结果表明,基于THz-TDS、DFT与VMARD、EDA-FF方法结合不但能有效地辨别同分异构体及结构近似的有机分子,而且也能为其生化功能揭示提供有价值的参考数据。

二价钯络合物催化合成肉桂酸酯类的Heck反应研究

以二芳基鎓碘盐与丙烯酸酯为反应物、碳酸银为添加剂,在1,2-二氯乙烷溶剂中实现了无需磷配体的钯催化合成肉桂酸酯类化合物的Heck偶联反应。通过核磁共振氢谱(H^(1))、碳谱(C^(13))和高分辨质谱(HRMS)对肉桂酸酯类产物进行了结构表征。结果表明,在带有双齿胺配体的钯催化剂与催化量的碳酸银复配下,可以催化二芳基鎓碘盐与丙烯酸酯发生偶联反应,不需要额外添加磷配体;该反应条件温和、催化剂用量低、适用范围广。合成的肉桂酸酯类化合物具有抗炎活性,为医药研发提供了理论依据。

含三唑基团的肉桂酸酯衍生物的合成及生物活性

将肉桂酸与含三唑基团的活性亚结构拼接设计合成了19个含三唑基团的肉桂酸酯衍生物Ⅵa~Ⅵs。化合物结构经过1H NMR、13C NMR和HRMS确证。生物活性测试结果显示:化合物Ⅵc对水稻恶苗病菌的EC50为9.22 mg/L,略高于对照药剂烯唑醇(6.14 mg/L)。在质量浓度为50 mg/L时,化合物Ⅵc对生姜青枯病菌的抑制率为22.24%,稍低于对照药剂20%噻菌铜悬浮剂(27.41%)。化合物Ⅵc具有一定的抑制真菌和细菌的活性,可作为先导化合物进一步研究。

采前肉桂酸处理对‘巨峰’葡萄耐贮性的影响

‘巨峰’葡萄在采后流通和贮藏期间易发生落粒、烂果等情况,造成果实品质下降及严重的经济损失,因此有效控制葡萄果实贮藏期间品质劣变,提高采后保鲜效果具有重要意义。试验设置采前10 d用不同浓度的肉桂酸溶液喷施果穗,无处理为对照(CK),研究采前肉桂酸处理对4 ℃条件下贮藏14 d之内‘巨峰’葡萄果实质构特性、落粒率、腐烂率、果梗褐化度、表面菌群等的影响。结果发现,10 mmol·L^(-1)肉桂酸处理效果最显著,其中果实质构指标、果梗褐化度、果柄脱落指标、落粒率和腐烂率与CK相比均较优。本研究中,在相同贮藏时间内,各处理果实的质构特性指标和果柄脱落指标随肉桂酸浓度增加呈上升趋势,落粒率、果梗褐化度、腐烂率和果皮带菌率随肉桂酸浓度增加而降低;而随着贮藏时间延长,肉桂酸处理对这些指标的影响逐渐减弱。试验表明,采前肉桂酸处理可以有效提高‘巨峰’葡萄的耐贮性。

亲水性超级交联肉桂酸的合成及其对印染废水的吸附研究

为了获得亲水性的超交联聚合物印染废水吸附剂,并探究其吸附效果,在80℃下,通过傅克烷基化反应,将含有羧基的肉桂酸单体连接成为亲水性超级交联多孔吸附剂,考察了超级交联肉桂酸吸附剂对亚甲基蓝的吸附性能,探究了其吸附规律。结果显示,在室温下(23℃),当pH值为5.8时,超级交联肉桂酸多孔吸附剂对175 mg/L亚甲基蓝溶液的吸附容量为347.78 mg/g。当吸附剂投加量为0.02 g且在pH值为10时吸附容量达到较高水平的840.55 mg/g。吸附动力学和等温线研究结果表明吸附过程更符合准二阶动力学和Langmuir方程。超级交联肉桂酸具有高吸附容量及良好的亲水性,是一种优异的印染废水吸附剂。

肉桂酸-小檗碱共晶长期给药对小鼠肠道屏障及肠道菌群的影响

目的观察肉桂酸—小檗碱共晶(cinnamic acid-berberine cocrystal,CBBR)和小檗碱(berberine,BBR)长期口服给药对小鼠肠道屏障及肠道菌群的影响。方法将小鼠随机分为对照(control,CTL)组、BBR组和CBBR组,每组6只;给药组小鼠每天灌胃相应药物(BBR:70 mg/kg;CBBR:100 mg/kg),连续灌胃9周。每周称量小鼠体质量,9周后麻醉处死小鼠,测定小鼠结肠长度;HE染色观察小鼠结肠组织病理变化;AB-PAS染色观察小鼠结肠黏液层厚度和杯状细胞数量变化;免疫荧光染色法和Western blot法检测小鼠结肠紧密连接蛋白(ZO-1、Claudin-1、Occludin)表达水平;16S rDNA测序分析小鼠肠道菌群变化。结果与CTL组比较,BBR组和CBBR组小鼠体质量显著减少(P<0.05);各组小鼠结肠长度比较,差异无统计学意义(P>0.05);HE和AB-PAS染色结果显示,小鼠结肠组织结构、杯状细胞及黏液量无明显改变;免疫荧光染色和Western blot法检测结果显示,与对照组比较,给药组ZO-1、Claudin-1、Occludin蛋白表达差异无统计学意义(P>0.05);α多样性分析和主坐标分析显示,BBR和CBBR改变肠道菌群的多样性和结构组成,显著升高另枝菌属(Alistipes)、臭杆菌属(Odoribacter)、罗氏菌属(Roseburia)、瘤胃球菌属(norank_f_Ruminococcaceae)、优/真杆菌属(Eubacterium_xylanophilum_group)的丰度(P<0.05);与BBR组比较,CBBR组臭杆菌属(Odoribacter)、优/真杆菌属(Eubacterium_xylanophilum_group)丰度显著升高(P<0.05),拟杆菌属(Bacteroides)丰度显著下降(P<0.05)。结论CBBR和BBR长期给药可显著降低小鼠体质量,能调节小鼠肠道菌群的组成和某些菌属的丰度,对小鼠肠道屏障无显著影响。

本科教学实验肉桂酸的制备及定性、定量分析

以苯甲醛和醋酸酐为原料,无水碳酸钾或醋酸钾作为碱性催化剂,经Perkin反应制备肉桂酸。通过熔点、红外光谱、核磁共振氢谱、碳谱对所得产物进行定性分析,并用核磁共振氢谱完成定量分析。结果表明碳酸钾法在核磁收率上优于醋酸钾法。

HPLC法测定金丹附延颗粒中肉桂酸和桂皮醛的含量

目的:建立金丹附延颗粒中肉桂酸和桂皮醛的HPLC含量测定方法。方法:采用C 18色谱柱,流动相为乙腈和0.1%磷酸溶液,检测器检测波长设置为290 nm,输液泵流速1.0 mL·min^(-1),色谱柱柱温设置为25℃。结果:肉桂酸、桂皮醛分别在0.2079~10.3938μg·mL^(-1)、0.2025~10.1270μg·mL^(-1)范围内线性关系良好(r=1.0000),回收率分别为100.3%、102.6%,回收率RSD分别为1.57%、1.82%。结论:该方法简单、稳定,可用于金丹附延颗粒中肉桂酸和桂皮醛的含量测定。

肉桂酸甲酯的加氢反应研究

微反应器可以强化传质传热,极大地提高反应效率。利用连续流微通道反应器对肉桂酸甲酯进行催化加氢反应,研究了反应温度、反应物物质的量比、停留时间、压力等因素对反应转化率的影响。研究结果表明:反应温度45℃,反应物B、A物质的量比1.4∶1,停留时间74.3 s,压力0.8 MPa条件下,肉桂酸甲酯的转化率达到100%。本实验可操作性强,重复性好,适合于工业化生产。