肠道菌群代谢物在肥胖调控中的作用与机制

背景:肠道菌群与宿主能量平衡和新陈代谢密切相关。肠道菌群代谢物可调控肥胖的发生发展,可成为防治肥胖新靶点。目的:总结肠道菌群与肥胖之间的相互作用,以及对肠道菌群代谢物调控肥胖的具体作用机制进行分析,旨在为肥胖的防治提供参考与依据。方法:以“Intestinal microbiota,intestinal bacteria,intestinal microbiota metabolites,short-chain fatty acids,bile acids,lipopolysaccharide,trimethylamine N-oxide,medium-chain fatty acids,tryptophan derivatives,obesity”和“肠道菌群、肠道细菌、肠道菌群代谢物、短链脂肪酸、胆汁酸、脂多糖、氧化三甲胺、中链脂肪酸、色氨酸衍生物、肥胖”为检索词,检索PubMed和中国知网数据库1990-2022年发表的相关文献,根据纳入排除标准选择88篇文献。结果与结论:①肠道菌群与肥胖的发生发展密切相关,如厚壁菌与拟杆菌的比值变化可作为肥胖诊断的生物标记物,并通过短双歧杆菌、乳杆菌和阿克曼氏菌等益生菌定植可延缓肥胖的发生。②肠道菌群主要以肠道菌群代谢物为介导参与对肥胖的调控,如短链脂肪酸可通过调节G蛋白偶联受体41,43和过氧化物酶体增殖物激活受体γ等信号通路调控脂肪生成,进而延缓肥胖的发生发展;胆汁酸可通过促进G蛋白偶联受体5和法尼醇X受体的活化,增加胰岛素敏感性和机体组织的能量消耗;此外,脂多糖、氧化三甲胺、中链脂肪酸和色氨酸衍生物还可通过各种信号通路广泛参与肥胖的发生发展。③同一菌群代谢物在调控肥胖具体过程中因其介导的信号通路不同,进而产生异质性作用,在高脂饮食影响下,乙酸可通过诱导副交感神经系统激活,导致食欲亢进和肝脏胰岛素抵抗,进而加速肥胖的生理病程。

肠道菌群代谢产物氧化三甲胺通过抑制Keap1/Nrf2信号通路激活发挥促动脉粥样硬化作用

目的:研究肠道菌群(GM)代谢产物氧化三甲胺(TMAO)对动脉粥样硬化(AS)的影响及其相关机制。方法:按照随机数字表法将雄性小鼠分为对照组、模型组、TMAO组、Keap1/Nrf2激动剂RTA-408组和TMAO+RTA-408组,每组12只。其中,模型组小鼠采用高脂饲料喂养,TMAO组小鼠在高脂饲料中加1%胆碱,造模周期为12周。造模结束后,RTA-408组和TMAO+RTA-408组小鼠每天腹腔单次注射RTA-408(100μg/kg),持续给药14d,期间其他各组小鼠腹腔注射等量的生理盐水。采用生化分析法定量测定TG、TC、LDL-C和HDL-C的水平。通过HE、Masson三色和油红O染色检测主动脉的组织学改变。通过ELISA检测血清中白细胞介素-1β(IL-1β)、活性氧(ROS)和超氧化物歧化酶(SOD)的水平。超高液相色谱串联质谱法(UHPLC-MS/MS)检测小鼠血浆中TMAO含量;荧光探针法检测主动脉ROS的荧光强度;qRT-PCR、Western blot分别检测小鼠主动脉组织中Keap1、Nrf2、HO-1的mRNA和蛋白表达水平;免疫荧光观察Nrf2的核易位情况。结果:AS小鼠血清TC、TG、LDL-C浓度相较于对照组升高,HDL-C浓度则降低(P<0.01)。此外,模型组显示广泛的主动脉内膜增厚,明显的泡沫细胞形成,动脉壁胶原沉积增加。此外,血清中IL-1β、ROS和TMAO水平显著升高(P<0.01),SOD活性显著降低(P<0.01),主动脉中ROS含量增加、Nrf2核转位显著抑制(P<0.01),Keap1、Nrf2和HO-1 mRNA与蛋白表达水平升高(P<0.01)。与AS小鼠相比,TMAO处理进一步加重对应指标上述变化趋势(P<0.05);RTA-408则取消TMAO对AS小鼠的加重作用(P<0.05)。结论:TMAO可能通过抑制Keap1/Nrf2信号通路激活对AS小鼠的主动脉病理改变、炎症反应和内皮损伤发挥加重作用。

肠道菌群代谢产物TMAO和冠心病的相关性研究

如今,人口老龄化及城镇化进程加速,经济水平在快速增长,人们养成许多不健康的生活方式,导致心血管疾病已经成为严重影响人们健康水平的重要危险因素,其中冠心病(CHD)患者占了很大比重,动脉粥样硬化(AS)是CHD主要的病理基础,导致AS形成有很多因素,比如肥胖、高血压、糖尿病、脂代谢异常、吸烟、熬夜等。近年来,有相关研究发现肠道菌群代谢物TMAO与动脉粥样硬化形成有很大相关性,通过探究其相关机制,如果能够早期检测TMAO水平并及时干预,或许能为CHD的诊断及诊治提供新的方向。

肠道菌群代谢物参与高尿酸血症的病理机制

目的:探讨肠道菌群代谢产物参与高尿酸血症的病理机制。方法:从肠道菌群和其代谢物相关靶基因(Target Genes of Gut Microbes and Microbial Metabolites,gutMGene)数据库中收集肠道菌群代谢物,并获取其靶点。用DisGeNET、Drugbank、Genecard及OMIM数据库获取高尿酸血症疾病靶点;将肠道菌群代谢物靶点与疾病靶点取交集,获得共同靶点,再与gutMGene数据库中收录的223个人类已知肠道菌群代谢物靶点取交集,最终得到肠道菌群代谢物作用于高尿酸血症的靶点。利用STRING构建靶点蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction,PPI)网络,用cytoscape 3.8.0软件获得核心蛋白,用DAVID数据库进行基因本体(gene ontology,GO)和京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)富集分析,构建肠道菌群-代谢物-靶点-通路-疾病(gut microbiata-metabolite-target-pathway-disease,MMTPD)网络,并利用AutoDockVina对活性代谢物与核心靶点进行分子对接验证。结果:获得肠道菌群代谢物208种,其对应靶点668个,疾病靶点827个,二者交集靶点99个,再与gutMGene数据库中收录的223个人类肠道菌群代谢物靶点取交集,最终确定20个关键靶点。PPI网络显示:细胞色素P4503A4(cytochrome P450 family 3 subfamily A member 4,CYP3A4)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma,PPARG)、白细胞介素-6(interleukin 6,IL-6)为核心靶点。GO功能和KEGG通路富集分析发现肠道菌群代谢物主要通过IL-17信号通路、Toll样受体信号通路等参与基因调控、炎症反应、细胞对脂多糖的反应等生物过程。MMTPD网络显示短链脂肪酸类代谢产物与高尿酸血症表现出密切的相关性,其中丁酸的作用最为突出。分子对接验证结果表明乙酸、丙酸、丁酸均可与CYP3A4、PPARG、IL-6结合良好,其中丁酸与IL-6结合力最好。结论:短链脂肪酸可能是影响高尿酸血症的一类重要肠道菌群代谢产物,其干预途径可能是通过丁酸调控靶点IL-6及Toll样受体信号通路实现的。

肠道菌群代谢产物在非酒精性脂肪性肝病发病中的作用机制研究进展

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种代谢相关的慢性肝脏疾病,主要病因为肝脏内脂质堆积过多,可逐渐发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。肠道菌群是人体内微生物群的重要组成部分,可通过肠肝轴(GLA)参与NAFLD的发病过程,其分泌的代谢产物短链脂肪酸、胆汁酸、细菌成分、内源性乙醇及胆碱在NAFLD发病过程中均发挥重要作用。肠道菌群代谢产物与NAFLD的发病机制存在密切关联,深入了解其作用机制,或可为通过肠道微生态预防及治疗NAFLD提供理论依据。

肠道菌群代谢产物在脓毒症中的研究进展

肠道菌群与脓毒症的发生、发展有着密切联系。肠道菌群代谢产物如短链脂肪酸(SCFAs)、胆汁酸(BAs)、色氨酸(Trp)等通过不同的分子机制调控脓毒症中炎症反应的发生及发展,这些代谢产物及相关调控分子有望成为脓毒症的临床治疗靶点。本文将对常见的肠道菌群代谢产物在脓毒症中的研究进展进行总结,以期为脓毒症的治疗提供新思路。

中药调控色氨酸-肠道菌群代谢治疗溃疡性结肠炎的研究进展

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种慢性、易复发的炎症性肠病,临床上以血性腹泻、腹痛等为特征症状。UC的发病机制与肠黏膜免疫异常、肠道菌群失调、色氨酸代谢紊乱等密切相关。色氨酸-肠道菌群代谢能促进机体肠道免疫功能的发育和完善,因而对缓解肠道炎症具有重要意义。中医药在治疗UC方面具有一定的特色和优势,许多中药及中药复方被证实有明显的免疫调节作用。本文就UC中色氨酸-肠道菌群代谢对肠黏膜屏障功能和免疫功能的影响,以及中药调控色氨酸-肠道菌群代谢治疗UC的研究进展进行综述,以期为中药治疗UC的机制研究与新药研发提供参考。

肠道菌群代谢物与心血管疾病关系的研究进展

心血管疾病作为威胁人类健康的主要疾病越来越引起关注。虽然心血管疾病的治疗体系已经初步完备,但控制相关危险因素后依然存在残余风险,死亡率高。肠道菌群是人体生理和代谢稳态的重要组成部分,特别是其代谢物水平可能与某些疾病联系密切。肠道菌群代谢物可作为心血管疾病预防及治疗的一个全新突破口。本综述旨在探讨肠道菌群代谢物与常见心血管疾病如冠心病、心力衰竭、高血压、心律失常的关系,以期对心血管疾病的预防和治疗提供新的思路。

Hepatology International|肠道菌群代谢产物影响慢性乙型肝炎疾病进展

越来越多的证据表明,肠道菌群与慢性HBV感染的病理生理学和疾病进展密切相关。肠道菌群通过其代谢产物作用于宿主。首都医科大学附属北京地坛医院的Sun等就肠道菌群代谢产物对HBV感染者疾病进展的影响进行综述。检索的数据库包括PubMed和Wiley Online Library数据库。

肠道菌群代谢物与糖尿病肾病

在全球范围内,糖尿病肾病已成为终末期肾病的首要病因,但目前发病机制尚未完全阐明,其治疗方法及效果仍有限。目前认为,肠道菌群代谢产物可能参与糖尿病肾病的发生发展,其中以短链脂肪酸、硫化氢、胆汁酸、三甲胺/氧化三甲胺等为主的代谢物可能通过多种机制参与糖尿病肾病的发病过程。因此,探究肠道菌群代谢物在糖尿病肾病中的作用将有助于阐明糖尿病肾病的发病机制,并为其预防和治疗提供新的思路和靶点。

运动、肠道菌群代谢物--短链脂肪酸与骨骼肌代谢调控

寄生于人体的肠道菌群是一个高度动态化和个体化的复杂生态系统,受遗传、环境、饮食、年龄和运动等因素的影响,并通过其产生的代谢物与机体众多组织器官产生广泛的应答效应。短链脂肪酸(short chain fatty acid,SCFA)主要是由位于盲肠和结肠内的菌群以膳食纤维为底物发酵产生,其被吸收进入肠系膜上下静脉,随后汇入门静脉至肝。部分短链脂肪酸被肝作为糖异生和脂质合成的底物,剩余的短链脂肪酸以游离脂肪酸的形式经肝静脉进入外周循环。研究发现,运动可使产生SCFA的肠道菌群组分的丰度提高和参与调控SCFA生成的相关基因表达增加,使肠道中短链脂肪酸含量增加。由短链脂肪酸刺激结肠内分泌细胞合成分泌的胰高血糖素样肽1(glucagon like peptide-1,GLP-1)可促使胰岛B细胞合成分泌胰岛素,进而调节骨骼肌的葡萄糖摄取与糖原合成。此外,短链脂肪酸通过提高骨骼肌胰岛素受体底物1(insulin receptor substrate 1,IRS1)基因转录起始位点附近的组蛋白乙酰化水平,增强骨骼肌的胰岛素敏感性。同时,短链脂肪酸通过激活腺苷酸活化蛋白质激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)促进骨骼肌的脂肪酸摄取、脂肪分解和线粒体生物发生,抑制脂肪合成。本文就肠道菌群代谢物--短链脂肪酸概述、运动对产生短链脂肪酸的肠道菌群的影响和运动介导肠道菌群代谢物--短链脂肪酸对骨骼肌代谢调控机制的最新研究进展进行综述,为骨骼肌运动适应的新机制研究提供理论依据。

肠道菌群代谢物在心血管疾病和代谢疾病中的作用

肠道菌群是一个复杂的共生微生物系统,其对人体的健康具有重要的影响,肠道菌群代谢机体自身不可消化的物质,产生各种代谢物。近年来,许多研究发现,肠道菌群代谢物在心血管疾病和代谢疾病中具有重要的作用。将近几年有关肠道菌群代谢物与心脏疾病和代谢紊乱疾病关联的重要研究结果进行综述。

1型糖尿病伴认知功能损伤小鼠脑组织肠道菌群代谢物的改变

目的探讨在发生认知功能损伤的1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)小鼠脑组织中肠道菌群代谢物的变化。方法选取20只6周龄C57BL/6小鼠,适应性喂养1周后采用数字表法随机分为对照组(Control组,n=10)和1型糖尿病模型组(DM组,n=10)进行处理。采用链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)诱导T1DM小鼠,造模成功8周后进行Morris水迷宫检测,随后收集小鼠脑组织采用宏代谢组学检测肠道菌群代谢产物,并分析差异代谢物以及代谢通路。结果STZ腹腔注射后8周DM组小鼠空间学习和记忆能力明显受损,表现为Morris水迷宫中逃避潜伏期显著增加(P<0.001),平均游泳距离显著增加(P=0.001),目的象限所在时间(P=0.043)和穿越平台次数显著减少(P=0.004)。采用宏代谢组学鉴定了脑组织中123种肠道菌群代谢物并发现了谷氨酰胺(Log_(2)FC=0.262,P=0.002)、酒石酸(Log_(2)FC=0.847,P=0.017)、乳酸(Log_(2)FC=0.326,P=0.002)和间氨基苯甲酸(Log_(2)FC=1.028,P=0.046)、3-氨基异丁酸(Log_(2)FC=-1.466,P=0.049)、葡萄糖酸内酯(Log_(2)FC=-0.796,P=0.043)和苏糖酸(Log_(2)FC=-0.310,P=0.042)、吲哚乳酸(Log_(2)FC=-1.252,P=0.030)、酮亮氨酸(Log_(2)FC=-0.922,P=0.040)、3-羟基丁酸(Log_(2)FC=-0.372,P=0.009)以及肉豆蔻酸(Log_(2)FC=-0.563,P=0.035)11种显著差异代谢物,涉及14个主要相关代谢通路,包括嘧啶代谢、氨基酸代谢、糖代谢、短链脂肪酸代谢等。结论DM小鼠脑组织中多种肠道菌群代谢物水平发生显著变化,靶向肠道菌群及其相关代谢通路有望成为治疗T1DM诱导的认知功能障碍的有效策略。

肠道菌群代谢产物与心肌纤维化关系的研究进展

心肌纤维化(MF)以细胞外基质积聚、成纤维细胞活化、转化为肌成纤维细胞为特征,是心脏损伤后心脏重构的特征之一,MF包括两种基本类型:反应性纤维化和修复性纤维化,在心室重构的过程中,两种纤维化常合并存在,MF可导致充血性心力衰竭、恶性心律失常和猝死,成为心室重构持续发展和难以逆转的重要原因。一些研究表明,肠道菌群代谢产物,包括氧化三甲胺、短链脂肪酸、吲哚氧基硫酸盐和对甲酚硫酸盐等参与到心肌纤维化的过程中并起到了重要的作用,有望成为治疗心力衰竭的新靶点。本文将对肠道菌群代谢产物在心肌纤维化中的作用机制进行阐述,同时介绍通过干预肠道菌群改善心肌纤维化的研究进展。

肠道菌群代谢产物短链脂肪酸与抑郁症关系的研究进展

随着生物医学的快速发展,系列研究表明抑郁症与肠道微生物间存在密切联系,抑郁症患者通常伴随着肠道菌群种类、相对丰度及其代谢产物的改变。肠道菌群代谢产物短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFA)是联系宿主和肠道菌群的重要中介物质,具有生物学效应,对宿主的生理功能产生影响。近年来,基于短链脂肪酸防治抑郁症的研究一直是该领域的研究热点,短链脂肪酸在肠道中的含量变化影响着抑郁症的发生发展。本文主要综述了SCFA对抑郁症的可能作用机制(调节下丘脑-垂体-肾上腺轴、影响色氨酸代谢以及减轻炎症反应)和外源干预抑郁症治疗的可能途径(食用益生菌、益生元和粪便菌群移植),以期为开发新型抑郁症治疗药物提供理论参考。

肠道菌群代谢产物在自身免疫性疾病中的作用

肠道菌群及其代谢产物在维持宿主免疫稳态方面具有重要作用,肠道菌群紊乱及代谢产物异常与多种自身免疫疾病的发生发展密切相关。肠道菌群代谢产物中,短链脂肪酸、色氨酸及其衍生物、胆汁酸的研究最为广泛。本文将重点阐述肠道菌群代谢产物的形成途径、对免疫应答的影响及与自身免疫性疾病的关联等,解析其在自身免疫疾病中的作用。

创伤性颅脑损伤病人肠道菌群代谢产物TMAO、SCFAs与血清代谢标志物水平的相关性

目的 探讨创伤性颅脑损伤(traumatic brain injury, TBI)病人肠道菌群代谢产物氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide, TMAO)、短链脂肪酸(SCFAs)与血清代谢标志物水平的相关性。方法 2018年9月-2020年12月收治的99例TBI病人,选取健康体检者33例作为对照组。采用高效液相色谱法、气相色谱法及全自动生化分析仪法分别检测肠道TMAO、SCFAs中丁酸水平以及血清总胆固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、糖化血红蛋白(HbA1c)和空腹血糖水平。结果 TBI病人肠道TMAO水平及血清TC、TG、LDL-C、HbA1c和空腹血糖水平高于对照组,且随病情加重逐渐升高(P<0.05);肠道丁酸和血清HDL-C水平低于对照组,且随病情加重逐渐降低(P<0.05)。Pearson相关分析显示,TMAO与HbA1c和TC呈正相关,与TG和LDL-C呈负相关;丁酸与TG和LDL-C呈正相关,与TC和空腹血糖呈负相关。多因素Logistic回归分析显示,TC、LDL-C、HbA1c和空腹血糖水平是肠道TMAO和丁酸水平影响TBI病人预后的危险因素。结论 肠道TMAO和丁酸水平与血清代谢标志物水平关系紧密,且与TBI病人病情进展相关,为防治TBI的提供可能的新靶点,但其机制需进一步研究。

肠道菌群代谢产物在冠状动脉粥样硬化性心脏病中的作用

文献中的证据不断强调肠道微生物群的相互作用对人类健康的影响,也有越来越多的证据表明,肠道微生物群及其代谢物与冠状动脉动脉粥样硬化的发病和发展有关。本综述将从肠道菌群代谢物的角度探讨其对动脉粥样硬化的影响,并讨论驱动动脉粥样硬化的可能机制。通过饮食、益生菌、益生元或粪便移植等方法调整菌群结构与功能可为动脉粥样硬化的预防提供新思路。

中医药调节肠道菌群及代谢物治疗非酒精性脂肪性肝病的研究进展

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD),早在1980年由Ludwig和他的同事们提出[1],现在也有称为代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)[2]。据全球流行病学统计显示,NAFLD的发病率占全球人口的20%~30%,并且呈逐年上升趋势[3],25%的NAFLD患者可能进展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)[4]。

瓜蒌薤白白酒汤调节肠道菌群及其代谢物改善小鼠动脉粥样硬化的实验研究

目的探索瓜蒌薤白白酒汤通过调节肠道菌群(gut microbiota,GM)及其代产物从而改善小鼠动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的作用机制。方法将32只雄性ApoE^(-/-)小鼠随机分为空白(Blank)组、模型(Model)组、阿托伐他汀(Ato)组、瓜蒌薤白白酒汤(GXB)组,每组8只。除Blank组以外的3组小鼠建立AS模型后按组别灌胃给药。用油红O染色检测主动脉斑块面积,HE染色观察主动脉组织病理变化。采用16S rRNA基因测序技术分析小鼠GM。检测小鼠GM代谢物氧化三甲胺(TMAO)、短链脂肪酸(SCFA)以及血清中TG、TC、LDL⁃C、HDL⁃C和NO水平。结果与Blank组比较,Model组、Ato组AS斑块面积均增多(P<0.01、P<0.001);Model组血清TG、TC、LDL⁃C水平升高(P<0.001),HDL⁃C、NO水平降低(P<0.01、P<0.001)。与Model组比较,Ato组、GXB组斑块面积减少(P<0.001);Ato组、GXB组中血清TG、TC、LDL⁃C水平降低(P<0.001),NO水平升高(P<0.01);GXB组HDL⁃C水平升高(P<0.05)。与Ato组比较,GXB组斑块面积减少(P<0.05),NO水平升高(P<0.01)。16S rRNA所得特征序列有6345个。α多样性分析提示GXB能降低AS小鼠GM的丰富度(P<0.001)并提升其均匀度(P<0.05)。β多样性分析提示GXB组的菌群群落结构与Blank组较为相似。各组菌群丰度在门水平、属水平上均存在差异。门水平上,小鼠AS造模后Proteobacteria的丰度上升(P<0.01),GXB干预后能使其丰度下降(P<0.01)的同时提升Verrucomicrobiota的丰度(P<0.05)。属水平上,GXB干预后能有效提升Akkermansia的丰度水平(P<0.05)。与Model组比较,GXB组中SCFA水平显著升高(P<0.01),TMAO水平显著降低(P<0.01)。结论本研究发现,瓜蒌薤白白酒汤可以调节GM及其代谢物SCFA、TMAO来改善AS,Akkermansia可能是GXB通过GM改善AS的关键菌属。