基于“有故无殒”理论的京大戟肝肾毒性研究

目的:研究京大戟对正常大鼠和佐剂性关节炎(AA)大鼠肝肾毒性的差异。方法:SD大鼠随机分为正常组、正常给药低、中、高剂量组,AA模型组、AA模型给药低、中、高剂量组,阳性组。连续灌胃4周,考察其对大鼠一般状态、血液生化指标血肌酐(CREP)、尿素氮(UREAL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和脏器指数及体质量的影响,并通过病理切片观察大鼠肝肾组织的损伤情况。结果:与正常组相比,模型组行动明显减少,喜蜷缩,但体质量无明显变化。正常给药各组大鼠毛发无光泽,皮肤呈现黑棕色,蜷缩少动,大便不成型,体质量增长缓慢。模型给药各组大鼠大便不成型状况有所缓解,体质量无明显变化。肝肾功能方面,与正常组相比,模型组和阳性组AST、ALT、UREA、CREP含量,差异无统计学意义(P>0.05)。正常给药组在给予不同剂量的京大戟灌胃后,各剂量组AST、ALT指标明显升高(P<0.05),高、中剂量组UREAL指标明显升高(P<0.05)。而模型给药组中,仅高剂量组AST、CREP指标明显升高(P<0.05)。且肝肾脏切片显示,正常给药组肝脏肝细胞有轻度空泡变性,胞质疏松淡染;而肾脏系膜细胞和系膜基质轻微变多,其中少量肾小管管腔可见嗜酸性物质。京大戟对正常状态下大鼠的毒性大于AA模型状态下的毒性。结论:由此可以推断出,京大戟用于AA模型大鼠时主要体现的是治疗作用,而对正常大鼠主要体现的是毒性作用。在“有故无殒”理论指导下正确的辨证论治运用中药是临床安全用药的前提。

基于脂质肾毒性学说探析慢性肾脏病“湿邪内蕴”的现代生物学机制及“从湿论治”的潜在靶点

慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)是由多种病因引起肾脏结构损伤和功能障碍的临床综合征。CKD起病隐匿、病程缠绵,“湿”既是病理产物,又可作为致病因素,还能夹杂风、水、热、瘀、痰、浊、毒等一种或多种实邪加重CKD的病情,“湿邪内蕴”在CKD发生发展中起到重要作用,临床“从湿论治”CKD也取得了较好的疗效。自“脂质肾毒性”学说提出以来,越来越多的现代生物学研究逐步揭示了脂代谢在CKD进展中的关键作用与机制。笔者通过对“脂代谢”与“湿”的特点进行梳理,认为脂代谢紊乱可看作是CKD中“湿邪内蕴”的重要微观表现,脂代谢重编程通过影响机体免疫、炎症、水液代谢等方面从而呈现“风湿”“水湿”“湿热”等证,同时“调控脂代谢”亦是“从湿论治”CKD的潜在靶点。本文基于脂质肾毒性学说探析CKD中“湿邪内蕴”的现代科学内涵,并从调控脂代谢角度解析CKD“从湿论治”的生物学机制,希冀为临床中医治疗CKD提供理论依据与新的思路,发挥中医既病防变的优势。

肾脏转运体在多黏菌素肾毒性中的研究进展

多黏菌素是治疗多重耐药革兰阴性菌感染的一线药物。多黏菌素的肾毒性是限制其临床剂量的主要因素,其肾毒性是由多黏菌素于肾近端小管处广泛重吸收后在肾脏中蓄积引起,多黏菌素跨细胞膜进入肾小管细胞的这一过程可能由一到多个转运体介导产生。该文综述多黏菌素在肾小管上皮细胞处重吸收所涉及到的多个肾脏转运体及其作用机制,以期为降低多黏菌素肾毒性的相关研究提供参考。

基于中药系统毒理学数据库的中药致肾毒性及药物规律研究

目的基于中药系统毒理学数据库(TCMSTD)对中药致肾毒性及用药规律进行探究和总结。方法利用TCMSTD对收录的具有毒性的中药材按照毒性类型进行筛选并分析,总结具有肾毒性的中药材其药性、药味、功效、归经等规律。结果发现具有肾毒性的中药101种,其肾毒性依据肾脏损伤部位不同,可分为肾小管损伤、急性肾小管坏死、肾小球损伤、肾间质损伤4种,同一味中药可能对肾脏不同部位出现不同程度的损伤。具有肾毒性的中药中明确具有肾毒性的毒性成分共27种,分别属于生物碱类、酚类等13种成分类型。对肾毒性成分作用靶点进行统计分析,发现重复频次最高的靶点为ESR1、ALOX5,出现频次均为21次。101种肾毒性中药其药性多为寒、温;药味则以苦、辛为主;归经多归肝、肺、脾、肾经。结论具有肾毒性的中药药性以寒、温为主,药味以苦、辛为主,药物功效分布相对较均匀,提示一些常用传统中药在日常使用时应注意剂量与配伍,减少药物本身对肾脏的损伤。

3种炮制方法对雷公藤肝肾毒性的减毒作用

目的 比较雷公藤经3种炮制方法炮制后对肝肾毒性的减毒作用。方法 将雷公藤分别制成莱菔子炮制品、甘草炮制品、蒸制品。取SPF级ICR小鼠50只按体质量分层随机分为正常组、生品组、莱菔子组、甘草组与蒸制组,每组各10只。生品组、莱菔子组、甘草组与蒸制组均按体质量20 mL/(kg·d)分别灌胃2.4 g/mL雷公藤生品、雷公藤莱菔子炮制品、雷公藤甘草炮制品及雷公藤蒸制品水煎液,正常组灌胃等剂量生理盐水,1次/d,连续14 d后检测5组小鼠血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转氨酶(AST)、球蛋白(GLB)、白蛋白(ALB)、尿素氮(BUN)、肌酐(SCR)含量,计算肝脏、肾脏系数(脏器系数=脏器湿质量/小鼠体质量×10),并于HE染色后在光学显微镜下观察5组小鼠肝、肾组织病理形态变化,采用ELISA法检测肝肾组织谷胱甘肽还原酶(GR)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)含量。结果 与正常组比较,生品组血清ALT、AST、GLB、BUN和SCR含量明显升高,ALB明显降低(P<0.05);肝脏系数明显增大(P<0.05),肾脏系数差异无统计学意义;HE染色结果显示肝细胞出现空泡,肾小管上皮细胞出现水肿,间质内有大量炎症细胞浸润;肝、肾组织GR与SOD含量显著降低,MDA含量明显升高(P<0.05)。与生品组比较,蒸制组、甘草组与莱菔子组血清ALT、AST、GLB、BUN和SCR含量明显降低(P<0.05),仅甘草组与莱菔子组血清ALB含量明显升高(P<0.05);肝脏系数明显降低(P<0.05),肾脏系数差异无统计学意义(P>0.05),且肝组织GR含量明显升高(P<0.05),肾组织中GR含量升高的只有莱菔子组(P<0.05);HE染色结果显示上述3组肝细胞中空泡减少,肾小管内炎症细胞减少,管腔结构清晰;莱菔子组肝、肾组织SOD含量明显升高,MDA含量明显降低(P<0.05)。蒸制组、甘草组与莱菔子组组间比较,肝脏系数、肾脏系数、血清ALT、AST、GLB、ALB、BUN和SCR、肝肾组织GR、SOD含量差异均无统计学意义(P>0.05),莱菔子组肝组织MDA含量较蒸制组明显减少(P<0.05)。结论 雷公藤生品对肝肾有明显毒性,通过莱菔子炮制、甘草炮制及蒸制方法对雷公藤进行炮制,可降低雷公藤生品对肝肾的毒性,并减轻肝肾组织脂质过氧化损伤,其中以莱菔子炮制方法减轻肝组织脂质过氧化损伤作用较为明显。

中药对阿霉素肾毒性的作用

阿霉素是常用的抗肿瘤药物,但临床使用阿霉素会对机体产生多种毒性损伤。改善阿霉素肾毒性的中药提取物有黄芪水提物、茵陈水提物、虎杖提取物、黄蜀葵花水乙醇提取物、白茅根乙酸乙酯提取物等;改善阿霉素肾毒性的中药复方有:真武汤、越婢汤、肾炎消白颗粒、健脾清化方、温阳化浊方、右归丸等;改善阿霉素肾毒性的中药活性成分如黄酮类、多糖类、多酚类、皂苷类、生物碱类和萜类等。经过汇总分析发现,目前中药防治阿霉素肾毒性的研究还存在着一些不足之处如:(1)用阿霉素造模时,大鼠的品系、性别、年龄、来源、给药方式、次数及剂量,都会直接影响该模型的成模率和稳定性,从而影响阿霉素对肾组织的损伤程度,进而影响后期对所研究中药的药效评价。(2)有些研究仅仅局限于阿霉素肾病大鼠模型,观察指标限于临床生化指标及肾脏组织病理学表现,对于小管细胞、足细胞等肾脏固有细胞没有过多的研究,因此无法判断中药对于足细胞病变乃至对各种蛋白介导的分子机制的影响,从而影响后续深入研究的开展。(3)目前中药防治阿霉素毒性的研究仍停留在动物及细胞实验阶段,而临床研究较为匮乏,临床实践性尚不明确。(4)现有的实验研究缺乏大量高质量的多维度作用机制研究,如蛋白组、基因组以及肠道菌群等和分子生物学等多维度多层次研究,许多研究还停留在表浅的阶段。(5)大部分研究关注的焦点是中药对阿霉素肾毒性的治疗作用,很少关注其对肿瘤细胞的影响,及其协同作用。后续的研究可针对以下方面进行:第一,应加强对阿霉素肾病大鼠模型的研究,运用现代药理学等手段进行多方向、对比性的实验,建立完整的实验操作流程,并进一步明确模型的评价标准,针对不同的中药提取物、中药复方、中药活性成分进行多项对照试验,从中找到最稳定有效的造模方式,以提高后期研究的整体质量;第二,增加阿霉素肾病大鼠足细胞的病理改变方面的研究,有助于明确阿霉素肾损伤的分子学机制研究,为进一步深化研究中药的肾脏保护机制提供新思路。第三,关注中药与抗肿瘤药物的协同作用,完善多靶点、多信号通路研究,帮助识别针对化疗副作用的药物,也可利用代谢组学及蛋白组学从多个信号通路对中药联合阿霉素的协同减毒作用进行研究。同时,应坚持以临床价值为导向,加大开展临床应用研究,不断扩大样本量,推动现有的实验研究成果向临床应用转化;还可加大对于蛋白组、基因组以及肠道菌群等和分子生物学等多维度多层次的实验研究。

基于HK-2细胞评价药物肾毒性生物标志物的研究

目的筛选对药物引起的肾毒性较为灵敏的标志物进行预测与分析,加速药物早期研发。方法以人肾皮质近曲小管上皮细胞(HK-2)为研究对象,利用3种肾毒性药物(顺铂、庆大霉素和马兜铃酸I),筛选高灵敏度的生物标志物。结果生物标志物在细胞内液的灵敏度高于细胞外液;与检测单一的生物标志物相比,细胞内液中β2-微球蛋白(β2-MG)和中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)的联合检测提高肾毒性评价的准确性。结论基于HK-2细胞模型,联合检测细胞内液中β2-MG和NGAL的含量可用于药物早期开发阶段预测肾毒性。

一贯煎肾毒性的气质联用代谢组学研究

应用气相色谱-质谱联用(gas chromatography-mass spectrometer, GC-MS)代谢组学方法考察一贯煎对大鼠肾毒性作用并探索其相关作用通路及作用机制。设置空白组、模型组、以及一贯煎高、中、低剂量的给药组,大鼠连续灌胃21 d。采用GC-MS技术分析各组大鼠血清,获取差异性代谢物信息;采用主成分分析(principal component analysis, PCA)对空白组和模型组代谢物分类,寻找并分析一贯煎干预大鼠后血清中差异性代谢物及含量变化。结果表明:一贯煎高、中、低剂量组的大鼠肾脏病理切片均见不同程度损伤;高剂量组大鼠代谢轮廓趋近于模型组;应用GC-MS确定血清中16种差异代谢物。一贯煎涉及的3条主要代谢通路为:苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成,硫代谢,甘油酯代谢。

血清视黄醇结合蛋白评估万古霉素相关肾毒性的应用分析

目的 分析血清视黄醇结合蛋白(RBP)评估万古霉素相关肾毒性的临床应用价值,为早期识别万古霉素相关肾毒性提供参考。方法 选取2019年8月—2021年12月广西国际壮医医院收治的接受静脉滴注万古霉素治疗的成人住院患者111例病历资料。万古霉素相关肾毒性是指万古霉素治疗期间,血肌酐(SCr)水平较正常值上限升高≥26μmol/L。据此,将患者分为肾毒性组和非肾毒性组,分别采用肌氨酸氧化酶法和胶乳增强免疫透射比浊法测定SCr、RBP水平。分析2组患者SCr、RBP水平的差异性。结果 发生肾毒性患者19例(17.12%)。肾毒性组患者的SCr水平明显高于非肾毒性组,差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者RBP水平比较差异无统计学意义(P>0.05);且RBP早期诊断万古霉素相关肾毒性的效能低。SCr的阳性检出率高于RBP的阳性检出率(P<0.05),二者血清水平关联程度低(r=0.215)。联合使用肾毒性药物、利尿剂及合并脓毒症并不是万古霉素相关肾毒性的危险因素。结论 血清RBP对早期评估万古霉素相关肾毒性尚缺乏敏感性与特异性。

硫化氢缓解羰基应激拮抗铀诱导的大鼠肾毒性

目的探讨硫化氢(H_(2)S)缓解羰基应激拮抗铀诱导的肾毒性。方法将SD雄性大鼠分成4组:正常对照组、GYY4137(H_(2)S供体)组、铀染毒组和GYY4137治疗组。采用微板法和比色法测定尿液中肌酐与尿素氮含量,HE染色检查肾组织损伤,Tunel法检测肾细胞凋亡,酶联免疫吸附法测定硫代巴比妥酸反应物(TBARS)和4-羟基壬烯醛(4-HNE)含量,硫代巴比妥酸法测定丙二醛(MDA)含量。分光光度法测定蛋白质羰基化(PCO)和8-羟基脱氧鸟苷(8-OhdG)含量,Western blots检测乙醇脱氢酶(ADH1)、乙醛脱氢酶(ALDH2)、醛酮还原酶(AKR7A1)等醛代谢酶的蛋白表达。结果铀染毒后,大鼠肌酐和尿素氮含量降低,活性醛、PCO、8-OhdG的含量增加,出现肾组织结构损伤和肾细胞凋亡,醛代谢酶表达量降低,差异有统计学意义(P<0.05)。GYY4137可缓解铀对肾组织的损伤,降低肾损伤相关指标(P<0.05)。结论H_(2)S通过诱导醛代谢酶表达、促进活性醛代谢和缓解羰基应激发挥拮抗铀产生的大鼠肾毒性。

多黏菌素B相关肾毒性的研究进展

多黏菌素B作为治疗多重耐药革兰阴性菌感染的一线药物,其临床应用需求逐渐增加。肾毒性是制约多黏菌素B临床使用的最常见原因。本文从多黏菌素B相关肾毒性的发生率、发生机制、危险因素和降低肾毒性策略4个方面进行综述,以期为其临床合理应用提供参考。多黏菌素B相关肾毒性的发生率为17%~67.7%,血药浓度、给药剂量、年龄和联合用药等是多黏菌素B相关肾毒性的危险因素。多黏菌素衍生物的开发,群体药动学模型的建立,以及代谢组学技术的应用,对降低多黏菌素B相关肾毒性具有潜在的价值。

棉酚短期给药对小鼠的生殖毒性和肾毒性具有可逆性

目的 研究棉酚短期给药对小鼠睾丸和肾脏的影响,同时探究该影响是否具有可逆性。方法 将20只7~8周雄性小鼠随机分成4组:空白对照组、溶剂对照组、棉酚给药组和停药组,分别给与纯化水、1%羧甲基纤维素钠水溶液、30 mg/mL棉酚溶液和30 mg/mL棉酚溶液,每只小鼠每天灌胃1次,0.3 mL/次,连续灌胃14 d后。将空白对照组、溶剂对照组、棉酚给药组小鼠处死,取组织样本;停药组小鼠停止给药,纯化水灌胃14 d后处死,取组织样本。睾丸组织进行称重、HE染色和PAS染色;肾脏组织进行HE染色和线粒体ATPase活力检测。结果 与对照组相比,棉酚给药组小鼠睾丸生精上皮层细胞的数量明显减少,生精小管变圆,生精小管之间空隙明显变大,睾丸间质萎缩,精原细胞分化不完全,无长形精子细胞,大量细胞处于圆形精子细胞状态,顶体PAS反应阴性。肾脏弥漫性系膜细胞增生,系膜基质增多,与肾小囊壁层粘连,肾小囊腔明显缩小甚至消失;肾脏线粒体ATPase活力降低(P<0.001)。停药组与棉酚给药组相比,睾丸和肾脏形态结构、顶体PAS反应及线粒体ATPase活力均有不同程度的恢复。结论 棉酚短期给药处理后出现生殖毒性和肾毒性,停药后一段时间症状得到恢复,具有可逆性。

四种生物活性肽对顺铂所致小鼠肾毒性和骨髓抑制毒性的影响

目的:探讨4种生物活性肽对顺铂毒性的缓解作用及作用机制。方法:将42只C57BL/6小鼠随机均分为6组(n=7):正常对照组、顺铂模型组、白蛋白肽组、小麦低聚肽组、大豆肽组和玉米低聚肽组。顺铂模型组每天以4 mg/kg剂量腹腔注射顺铂,30 min后灌胃给予蒸馏水,隔天1次;4种生物活性肽组每天先以4 mg/kg剂量腹腔注射顺铂,30 min后以600 mg/kg剂量灌胃给予活性肽,隔天1次。分别于给药后第6天检测小鼠外周血白细胞计数(WBC)和血小板计数(PLT),血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、谷胱甘肽(GSH)含量以及过氧化氢酶(CAT)活性,肾脏线粒体中ATP含量和Na^(+),K^(+)-ATP活性,肾脏中丙二醛(MDA)含量、超氧化物歧化酶(SOD)活性,PAS染色后观察肾组织病理学变化,并对肾损伤评分进行比较。结果:与顺铂模型组相比,4种生物活性肽组小鼠外周血WBC和PLT,血清中GSH含量、CAT活性和肾组织中SOD活性及肾脏线粒体中ATP含量和Na^(+),K^(+)-ATP活性增加,血清中BUN和Scr含量以及肾脏中MDA含量下降(P<0.05)。组织病理学检测显示4种生物活性肽能够改善顺铂诱导的肾小管坏死,降低肾损伤评分(P<0.05)。结论:4种生物活性肽对顺铂所致的肾毒性和骨髓抑制毒性均有缓解作用,其机制可能与抗氧化、改善线粒体损伤有关。

基于网络药理学和实验验证探讨五苓散防治顺铂肾毒性的作用机制

目的 基于网络药理学和实验验证研究五苓散防治顺铂肾毒性的作用机制。方法 在中草药系统药理学平台(TCMSP)筛选药物活性成分及靶点;使用OMIM、Genecards数据库筛选疾病靶点;使用Cytoscape 3.7.2软件构建“药物-成分-靶点-疾病”关系网络图;使用STRING数据库构建蛋白互作(PPI)网络,基于拓扑分析筛选核心靶点;基因本体论(GO)富集分析和京都基因与基因组(KEGG)通路分析。建立顺铂肾毒性小鼠模型,分别采用低剂量(13 g/kg)、高剂量(26 g/kg)五苓散处理,检测血清肌酐(Creatinine,CRE)、尿素氮(Blood urea nitrogen,BUN)水平,对肾组织进行HE染色,采用TUNEL法检测细胞凋亡,采用qPCR检测肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)mRNA的表达水平。结果 网络药理学部分获得关键靶点有TNF、IL-1β等,生物过程主要涉及炎症反应、凋亡的调控等,主要信号通路有TNF信号通路、IL-17信号通路等。动物实验证实,五苓散能够降低BUN、CRE,改善肾脏病理损伤,减轻肾组织细胞凋亡和降低肾脏炎症指标TNF-α、IL-1β mRNA。结论 五苓散可能通过减轻肾组织炎症反应和降低肾组织细胞凋亡水平改善顺铂肾毒性。

乌头注射液对大鼠肝肾毒性影响的研究

研究乌头注射液对大鼠体内肝肾功能的影响,进一步探讨乌头注射液对大鼠肝肾毒性作用。方法 将18只大鼠随机分为3组,即空白组(A),单次给药组(B)和连续7 d多次给药组(C),每组6只。适应性喂养1周后,单次给药组(0.65 mg/kg)肌肉注射1 d, 1次/d,连续多次给药组(0.65 mg/kg)肌肉注射7 d, 1次/d,两组于末次给药后禁食12 h,收集尿液,解剖取血,取完整肝脏及肾脏,称取肝脏、肾脏湿重,计算肝脏指数和肾脏指数,检测大鼠血清和尿液中肝肾功能指标。结果 大鼠肾脏指数、总超氧化物歧化酶(SOD)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、甲胎蛋白(AFP)、丙二醛(MDA)、血肌酐(CRE)、总蛋白(TP)、胱抑素C(Cys-C)、总胆汁酸(TBA)、α1-微球蛋白(α1-MG)、β2-微球蛋白(β2-MG)生化指标差异具有统计学意义(P<0.05)。结论 乌头注射液对于肝肾功能有影响,长期使用可能对肝肾产生毒性。

金钱草降低雷公藤致小鼠肾毒性的实验研究

目的基于核因子-κB(NF-κB)/环氧合酶2(COX-2)通路探讨金钱草对雷公藤诱导的小鼠肾毒性的影响。方法金钱草不同溶剂提取物分别连续灌胃给予雄性昆明小鼠14 d,1次/d,末次给药后24 h摘眼球取血,供测定小鼠血清肌酐(Cr)、尿素氮(UN)水平,随后立即处死小鼠,取各组肾组织,通过蛋白免疫印迹法检测小鼠肾脏中磷酸化NF-κB和COX-2的蛋白表达水平及试剂盒检测其下游相关炎性因子水平,探讨金钱草不同溶剂提取物对雷公藤诱导的肾毒性的减毒作用及机制。结果雷公藤诱导小鼠血清Cr、UN水平显著升高,并使肾脏p-NF-κB/COX-2及下游炎性因子一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(iNOS)、白细胞介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平显著升高;而在给予金钱草不同溶剂提取物干预后,均在不同程度上逆转以上指标的异常,且以金钱草水提物的逆转率为最高。结论金钱草不同溶剂提取物均可降低雷公藤诱导的肾毒性,其减毒机制可能与抑制炎性反应有关。

女贞子-淫羊藿药对对顺铂所致大鼠肾毒性的保护作用

目的探究女贞子-淫羊藿药对对顺铂所致大鼠肾毒性的保护作用。方法将Wistar雄性大鼠应用随机数字表法分为对照组、模型组、女贞子-淫羊藿药对组,每组10只。除对照组外,其他两组均于第4 d腹腔注射顺铂3 mg/kg;女贞子-淫羊藿药对组在给予顺铂前3 d灌胃350 mg/kg提取物,连续7 d。取材结束后,计算大鼠体重变化率和脏器指数,考察肾功指标和组织病理学变化,采用免疫组化法观察大鼠肾脏肾损伤分子1(Kidney injury molecule-1,KIM-1)和NADPH氧化酶4(Anti-NADPH oxidase 4,NOX4)阳性信号的表达和分布;Western Blot法检测KIM-1和NOX4蛋白表达的影响;试剂盒微量法检测大鼠肾组织中丙二醛(malondialdehyde,MDA)、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)、过氧化氢酶(catalase,CAT)、还原型谷胱甘肽(reduced glutathione,GSH)和烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸/还原型辅酶II(NADP+/NADPH)水平的变化;ELISA法检测女贞子-淫羊藿药对对大鼠肾组织中白介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)、白介素-6(Interleukin-6,IL-6)和肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平的影响。结果相较于对照组,顺铂导致大鼠体重和肾组织SOD、CAT、GSH和TNF-α水平显著性降低(P<0.05),肾脏器指数、血清血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、肌酐(creatinine,CREA)、尿酸(uric acid,UA)、肾组织MDA、NADP+/NADPH、IL-1β、IL-6水平显著性升高(P<0.05),HE染色显微镜下显示肾小管上皮细胞坏死脱落,管腔变形空泡化,KIM-1和NOX4阳性信号和蛋白表达均明显增加(P<0.05);相比于模型组,女贞子-淫羊藿药对干预使肾组织SOD、CAT、GSH和TNF-α水平显著升高(P<0.05),肾脏器指数、血清BUN、UA和肾组织MDA、NADP+/NADPH、IL-6水平显著下降(P<0.05),肾组织HE染色显示损伤减轻且KIM-1和NOX4阳性信号和蛋白表达均明显降低(P<0.05)。结论女贞子-淫羊藿药对通过抑制肾组织中KIM-1的表达,激活抗氧化酶的活性和抑制炎症因子的释放,发挥了对顺铂肾毒性的保护作用。

基于网络药理学和分子对接技术探究连翘抗顺铂肾毒性作用机制

目的:通过运用网络药理学,并结合分子对接技术,探讨连翘抗顺铂肾毒性可能的物质基础,并进一步分析其潜在的分子机制。方法:首先通过筛选连翘活性成分和作用靶点并构建PPI网络,根据网络拓扑参数筛选核心靶点,确定连翘中抗顺铂肾毒性的重要活性成分。对核心靶点进行基因本体(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)分析,构建“KEGG通路-关键基因-活性成分关系网络”。然后对筛选后的活性成分和关键靶点进行分子对接验证。结果:药材-化合物-靶点相互作用网络结果显示连翘苷、连翘酯苷A的Degree值分别为20、18,是连翘抗顺铂肾毒性作用的前两位重要活性成分。PPI网络分析发现ALB、EGFR、SRC、HSP90AA1、CASP3、MAPK14、MAPK1、ESR1和KDR的Degree值分别为26、21、20、19、16、15、15、14、13,为PPI网络中的核心靶点基因。GO和KEGG分析发现MAPK信号通路和Rap1信号通路在连翘抗顺铂肾毒性作用中发挥重要作用。分子对接结果显示,连翘酯苷A和连翘苷均与MAPK14及MAPK1有较高的亲和力,二者可能通过作用于MAPK通路来发挥肾脏保护作用。结论:连翘酯苷A和连翘苷可能是连翘治疗顺铂导致的肾脏损伤过程中发挥疗效的关键成分,且可能通过MAPK信号通路来发挥肾脏保护作用。

中药复方联合水化防治顺铂肾毒性的系统评价与Meta分析

目的:对中药复方联合水化防治顺铂肾毒性的有效性与安全性进行系统评价。方法:检索国内外数据库中中药复方联合水化防治顺铂肾毒性的随机对照试验,进行数据提取及文献质量评价,采用Review Manager 5.4.1软件对顺铂肾毒性发生率、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、肿瘤治疗临床有效率等结局指标进行Meta分析,并采用GRADEpro3.6.1对纳入研究的结局指标进行证据分级。结果:共计纳入21项研究,试验组952例,对照组934例。Meta分析结果显示:相比单纯水化,中药复方联合水化可降低顺铂肾毒性的发生率(RR=0.53,95%CI[0.39,0.73],P<0.0001),改善血肌酐(MD=-17.54,95%CI[-21.47,-13.61],P<0.00001)、尿素氮(MD=-1.48,95%CI[-2.24,-0.72],P=0.0001)等结局指标上均优于对照组,差异有统计学意义。此外,中药复方联合水化还可提高肿瘤临床治疗有效率(RR=1.32,95%CI[1.20,1.45],P<0.00001),差异有统计学意义。结论:与单纯水化相比,中药复方联合水化可进一步防治顺铂肾毒性,同时增加肿瘤临床治疗效果。

多黏菌素治疗耐药革兰氏阴性菌感染致肾毒性的Meta分析

目的评价耐药革兰氏阴性菌感染患者使用多黏菌素后的肾毒性发生情况,为临床用药提供循证参考。方法计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、the Cochrane Library、万方数据、中国知网、维普网和中国生物医学数据库,收集多黏菌素(试验组)对比其他抗菌药物(对照组)或者多黏菌素B(试验组)对比多黏菌素E(对照组)的随机对照试验(RCT)或队列研究,筛选文献、提取数据和质量评价后,采用RevMan 5.4.1软件进行Meta分析。结果共纳入37项研究,其中4篇RCT、33篇队列研究,共计5871例患者。Meta分析结果显示,RCT[RR=2.64,95%CI(1.43,4.87),P=0.002]和队列研究[RR=1.59,95%CI(1.27,1.98),P<0.0001]中,试验组患者的肾毒性发生率均显著高于对照组。队列研究亚组分析结果显示,试验组中使用多黏菌素患者的肾毒性发生率显著高于对照组中使用新型β-内酰胺及其酶抑制剂类药物、替加环素的患者;使用改善全球肾脏病预后组织指南标准、肾脏替代治疗标准、血肌酐升高0.5倍标准时,试验组患者的肾毒性发生率亦显著高于对照组(P<0.05)。使用多黏菌素E患者的肾毒性发生率显著高于使用多黏菌素B患者[RR=0.57,95%CI(0.39,0.84),P=0.005]。结论在耐药革兰氏阴性菌感染的治疗中,多黏菌素的肾毒性发生率较高,且多黏菌素E高于多黏菌素B。