M2型丙酮酸激酶在肿瘤代谢重编程中的作用研究进展

代谢重编程是肿瘤的重要特征之一,其为肿瘤细胞提供三磷酸腺苷(ATP)、细胞内蛋白质及核苷酸生物合成提供必需的大分子,从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。肿瘤细胞的新陈代谢与正常细胞有较大差异,肿瘤的可塑性强是导致靶向肿瘤代谢治疗研究进展缓慢的重要原因。糖脂代谢关键代谢酶可通过多种方式改变自身活性,获得非代谢酶功能,从而驱动肿瘤细胞的代谢重编程。这些方式主要包括蛋白质自身异常表达、突变,蛋白质翻译后修饰改变,寡聚状态变化及亚细胞定位的易位等。丙酮酸激酶(PK)是细胞糖酵解通路的关键酶,可催化磷酸烯醇丙酮酸转化为丙酮酸并产生三磷酸腺苷。M2型丙酮酸激酶(PKM2)可以通过增强Warburg效应来促进肿瘤细胞的增殖和合成代谢,还能够进入细胞核内作为共转录因子和蛋白激酶调节基因转录,在恶性肿瘤代谢重塑、细胞增殖和转移过程中发挥着重要作用。本文通过总结PKM2在多种肿瘤类型中的异常表达情况、在肿瘤代谢调控中的作用和机制及在中药领域的应用和突破,以期为临床肿瘤代谢治疗提供新的思路。

肿瘤代谢重编程为胶质瘤治疗提供新靶点研究

胶质瘤研究在近几十年取得极大进展,但对胶质瘤的治疗仍然没有有效的手段,患者预后效果仍然极差.代谢重编程是胶质瘤的重要标志,随着代谢组学技术的发展,更多受胶质瘤基因突变以及代谢环境调控的胞内代谢异常机制被发现,其中包括葡萄糖、脂质和氨基酸代谢.靶向因基因突变造成的代谢重编程通路,已成为特异性杀伤胶质瘤细胞的新途径.多种潜在的靶向药物已经投入研究,且在体内模型中展现了出色的疗效.本文就近年来胶质瘤代谢异常机制以及靶向药物的研究进展进行综述.

肿瘤代谢重编程与营养调节对肿瘤的影响

代谢重编程是肿瘤的重要特征之一,几乎在所有的肿瘤发生、发展过程中都会被观察到。肿瘤细胞通过重编程营养物质的获取和代谢方式,来满足其对能量、生物大分子合成以及维持氧化还原平衡的需求。由于代谢重编程在肿瘤发生和发展中起到重要作用,靶向肿瘤代谢已经成为国际上抗肿瘤药物研发的热点之一。近年来,以限制特定肿瘤代谢过程为目标的营养调节作为一种新的干预手段开始被临床试验所重视,该治疗方法利用限制肿瘤特定营养来实现一系列的生物学效应,在维持正常的细胞、器官和系统功能的前提下,促进肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。本文将对肿瘤代谢重编程在近年来的一些重要进展进行总结,也将讨论营养调节治疗的当前进展,综合讨论饮食和代谢干预在肿瘤治疗中的作用,并提供临床前和初步临床试验依据。

葡萄糖转运蛋白1在肿瘤细胞代谢重编程中的作用

近年来,随着对肿瘤生物学研究的不断深入,人们对复杂的肿瘤代谢重编程更新、更全面的认识。葡萄糖转运蛋白1(glucose transport protein-1,GLUT-1)在不同肿瘤细胞的质膜上有不同程度的过度表达,过表达的GLUT-1会使肿瘤细胞摄入更多的葡萄糖以重编程细胞的代谢模式,。同时,对肿瘤微环境的改变有着重要的影响。并且,在肿瘤中GLUT-1的调节是近年来关注的重点,目前,已报道的上游调控因子主要有PTEN基因编码的蛋白质(phosphatase and tension homolog deleted on chromosome ten,PTEN)、缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF),GLUT-1还会通过影响p53和细胞致瘤基因(cellular-myelocytomatosis viral oncogene,c-Myc)通路等在肿瘤的发生与发展中发挥着重要的作用。本文主要综述GLUT-1的结构与功能、在肿瘤代谢重编程中通过转运不同底物对肿瘤的影响、GLUT-1的调节和目前针对GLUT-1的治疗等。同时,阐述了GLUT-1与肿瘤代谢重编程的研究现状,分析了当前存在的问题,旨在为抗肿瘤机制研究以及恶性肿瘤靶向治疗研究提供参考。

代谢重编程在非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药中的作用

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFRTKI)能够有效地抑制EGFR基因突变驱动型非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的生长,但NSCLC患者在经过长时间持续的EGFR-TKI治疗后往往会发生严重的耐药。研究表明肿瘤细胞能量代谢紊乱对EGFR-TKI耐药的产生具有重要的诱导作用。在药物、基因突变等多种因素的作用下肿瘤细胞会发生代谢重编程,上调肿瘤细胞的代谢速率和强度,促进肿瘤对糖、脂肪、谷氨酰胺等营养物质的摄入和利用,并形成有利于肿瘤生长的微环境,促进肿瘤细胞的旁路激活、表型转化、异常增殖等,从而抑制免疫细胞的活性和肿瘤细胞的凋亡,导致肿瘤细胞对EGFR-TKI产生耐药性。

P53与肿瘤细胞脂代谢

肿瘤细胞除线粒体有氧代谢减弱,糖酵解过度活跃外,脂代谢的异常也是其重要的特征。本文通过综述抑癌基因P53对肿瘤细胞脂代谢的调节过程,为探究肿瘤代谢重编程的分子机制以及寻找治疗靶点提供线索。

自噬在肿瘤耐药中的作用研究进展

自噬是一种通过溶酶体途径分解代谢细胞内组分的过程。在细胞应激状态下,细胞通过自噬清除线粒体等损坏的细胞器和蛋白。在肿瘤发生发展的早期和晚期,自噬发挥的作用是不同的:肿瘤发生早期,自噬降低肿瘤原发性基因不稳定性和蛋白聚集,以及激发抗肿瘤性免疫应答;在成熟的肿瘤中,细胞通过自噬对营养不足以及细胞过度增殖所致的代谢应激产生抵抗。自噬不仅促进肿瘤细胞存活,在特殊条件下,也可导致肿瘤细胞自噬性细胞死亡。自噬性细胞死亡可增加发生凋亡的肿瘤细胞对辐射治疗的敏感性。因此,肿瘤发生及肿瘤治疗中自噬的作用是双向的,需要更加深入的研究阐明自噬在肿瘤中发挥作用的详细机制。本文对自噬在肿瘤细胞化疗耐药中发挥作用的研究进展进行综述。

沉默单羧酸转运体4对宫颈癌Hela、Siha细胞增殖、侵袭迁移及凋亡的影响

目的:探讨沉默单羧酸转运体4(MCT4)基因对宫颈癌Hela、Siha细胞增殖、侵袭迁移及凋亡的影响。方法:通过瞬时转染siRNA沉默Hela、Siha细胞的MCT4基因,Western blot筛选出沉默效果较好的siMCT4序列进行后续实验。转染后分别用乳酸试剂盒检测各组细胞外液中乳酸浓度的变化,CCK8实验检测各组细胞增殖,划痕实验检测各组细胞迁移,Transwell侵袭实验检测细胞侵袭能力,流式细胞术检测细胞凋亡情况。结果:Western blot显示siMCT4#2沉默Hela和Siha中的MCT4效果更好;与空白对照组和阴性对照相比,siMCT4#2转染Hela、Siha后,实验组(siMCT4#2)细胞外液乳酸浓度(P<0.05)、细胞增殖率(P<0.05)及细胞迁移率(P<0.001)、侵袭率(P<0.05)均下降,而细胞凋亡率上升(P<0.001)。结论:沉默Hela和Siha的MCT4可抑制其乳酸的外排,抑制两种细胞系的增殖、侵袭、迁移,促进其凋亡。

SIRT4通过抑制GLS2表达增强肝细胞癌对索拉菲尼敏感性的研究

目的:探索Sirtuin4(SIRT4)调控肿瘤谷氨酰胺代谢的机制,明确SIRT4对肝癌细胞干性及索拉菲尼治疗敏感性的影响。方法:通过实时定量PCR(real-time quantitative reverse transcription PCR,qRT-PCR)和免疫组织化学染色检测SIRT4在肝癌中的m RNA和蛋白表达水平。免疫印迹及细胞成球实验检测肿瘤细胞干性,细胞计数实验(CCK-8)和平板克隆实验检测肝癌细胞索拉菲尼治疗敏感性。免疫共沉淀检测SIRT4对蛋白的去乙酰化作用。结果:在肝癌的临床样本组织和细胞系中,SIRT4的表达显著低于癌旁组织和正常肝细胞。在体外实验中,过表达SIRT4能够明显降低肝癌细胞的成球数量(P<0.01)和干性标志物表达,并使索拉菲尼治疗的肝癌细胞克隆数和OD_(450)值进一步下降(均P<0.01)。机制研究表明,SIRT4通过去乙酰化降低谷氨酰胺合成酶2(glutamine synthase 2,GLS2)的表达,进而抑制肝癌细胞中谷氨酰胺的分解代谢,从而调节肝癌细胞的干性和对索拉菲尼的敏感性。结论:SIRT4在肝癌组织中表达显著降低,能够通过降低谷氨酰胺分解代谢,进而抑制肝癌细胞的干性并增强其对索拉菲尼的敏感性。