IgA的肿瘤免疫抑制作用及其临床意义的研究进展

免疫球蛋白A(IgA)是最常见抗体之一,并在黏膜表面提供第一道免疫保护。IgA+B细胞是IgA产生的主要来源细胞。近年来的研究表明,IgA在肿瘤发生发展中呈现双向作用,在不同的肿瘤类型及免疫微环境中发挥不同的作用,尤其是IgA+B细胞和IgA的促肿瘤和免疫抑制作用成为目前关注的热点及研究的难点。肿瘤微环境(TME)中IgA+B细胞可通过分泌免疫抑制因子,如IL-10、TGF-β、PD-L1、FASL、IL-35和Tim1发挥免疫抑制作用。免疫抑制性IgA在多种肿瘤组织中高表达,并与恶性肿瘤预后差密切相关。本文总结了IgA+B细胞和IgA的免疫抑制和促肿瘤作用及其机制,讨论了肿瘤免疫抑制微环境中细胞因子和代谢产物等在调控IgA类转换重组(CSR)中所起的作用,以及IgA免疫抑制作用的临床意义,为肿瘤免疫治疗提供新的思路和治疗策略。

猪苓多糖下调Colon26细胞肿瘤免疫抑制的体外研究

目的体外研究猪苓多糖(polyporus umbellatus polysacharide,PUP)对结直肠癌Colon26细胞肿瘤免疫抑制的影响。方法获取经PUP作用后的Colon26再培养上清,未经作用的同步培养上清作对照,检测PUP对Colon26肿瘤细胞所致NK杀伤和诱导转化(MTT法测定),以及IL-2Rα、CD3ε+ζ+和CD3ε-ζ+表达(流式细胞计数分析)5项免疫功能抑制的影响,定量ELISA法测定上清中TGF-β1、VEGF、IL-4、IL-6和IL-10五种免疫抑制分子含量,多元相关分析PUP下调Colon26免疫抑制与分泌免疫抑制分子的关系。结果对照上清中5种免疫抑制分子均可测到,TGF-β1含量最高,对5项免疫功能均有显著抑制。PUP作用后的第一次再培养上清,TGF-β1含量及对5项免疫功能的抑制均明显降低;与其相比,第二次再培养上清的5种免疫抑制分子含量及对NK杀伤、IL-2Rα和CD3ε-ζ+表达抑制均明显提高。TGF-β1与抑制诱导转化、NK杀伤及CD3ε+ζ+表达正相关。结论通过下调肿瘤细胞分泌免疫抑制分子而削弱肿瘤免疫抑制,可能是PUP抗瘤效应机制之一。

双功能分子白介素-2-粒细胞-巨噬细胞集落生长因子促进树突状细胞在肿瘤免疫抑制环境中的活化效应

目的将本室构建与制备的双功能分子白介素-2-粒细胞-巨噬细胞集落生长因子(IL2-GMCSF)蛋白作用于肿瘤条件培养基(TCM)环境中的树突状细胞系(DC),检测其对DC细胞的活化,探讨其用于活化DC、进行抗肿瘤免疫治疗的可能性。方法制备小鼠黑色素瘤B16F10细胞系的TCM,用以培养DC2.4细胞,同时分别添加IL2-GMCSF、GM-CSF、IL-2、或IL-2与GMCSF组合使用。24 h后,检测DC2.4细胞的吞噬与增殖活性、细胞成熟表型、细胞因子分泌与信号通路活化。结果 DC2.4细胞具有未成熟DC的特征,在TCM培养条件下吞噬能力增强、但增殖活性显著受抑,TCM对DC成熟表型表面标志的表达有一定促进作用,并促进单核与DC来源的趋化因子(MDC),但抑制DC的IL-12分泌。与之相反,IL2-GMCSF主要借助其GM-CSF活性,促进DC2.4细胞的吞噬与增殖活性,并促进DC进一步成熟,且高表达IL-12与MDC。与GM-CSF相比,IL2-GMCSF可诱导更高的炎性NF-κB通路活化水平,而抑制调节性STAT3通路的活化。结论与GM-CSF单独作用相比,IL2-GMCSF可更好地促进肿瘤免疫抑制环境中的DC活化,有望成为有效的临床抗肿瘤治疗手段。

stat3信号促进肿瘤免疫抑制微环境形成的研究进展

肿瘤微环境指肿瘤在其发生发展过程中所处的内环境,由肿瘤细胞、间质细胞、微血管、微淋巴管、众多细胞因子及少量浸润细胞等共同构成。肿瘤微环境在促进肿瘤细胞生长、增殖的同时,也为肿瘤细胞的侵袭转移及逃避机体免疫系统的攻击提供了必要的条件。

基于miRNA针灸调控肿瘤免疫抑制微环境的应用潜力探讨

肿瘤免疫技术昂贵的治疗费用是其在基层单位推广的首要障碍。如何发挥针灸“简便效廉”的优势,将其作为肿瘤免疫抑制微环境正向调控的补充替代方案,合理介入中晚期恶性肿瘤患者“带瘤生存”的过程中,维持机体相对“阴平阳秘”状态,有重要的临床实践意义。miRNA深度参与了肝癌等恶性肿瘤的发生发展过程,又因其具有多层次、多靶点性的特征,较为适合阐释针灸效应机制,可尝试作为研究针灸改善肿瘤免疫功能的利器。目前已有一定数量的文献表明,针灸具有改善肿瘤免疫功能及微环境的能力;探索针灸与miRNA间相互作用原理的文献亦层出不穷。故本文尝试对以上内容进行概述,以肝癌作为研究载体,在课题组前期研究的基础上,分析针灸维持患者“带瘤生存”状态的应用潜力。

肿瘤免疫抑制与治疗

肿瘤细胞能产生IL 10、IL 6、TGE2 、PGFβ等多种免疫抑制物质 ,促进Th2细胞及肿瘤细胞增殖 ,抑制Th1、Mφ、CTL、NK细胞的分化与功能 ,引起宿主免疫功能高度抑制。肿瘤细胞Fas基因突变或缺失 ,可逃避CTL的杀伤作用。肿瘤细胞还可表达FasL ,并用以杀伤肿瘤浸润淋巴细胞。因此肿瘤细胞能在宿主体内存活与增殖。用多种细菌组成的联合菌苗 ,与小剂量多种细胞因子及足量抗人IL 10、抗人IL 6抗体 ,PG拮抗剂等 ,配合手术、放疗或化疗协同治疗肿瘤 ,或许能有效地抑制肿瘤发展。

科学家揭示肿瘤免疫抑制新机制

近日，中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所刘小龙研究组在最新的研究中，揭示了转录因子AP—1在肿瘤免疫抑制中的作用及分子机制。相关研究成果日前在线发表于国际学术期刊美国《国家科学院院刊》。

川芎嗪下调Colon26肿瘤细胞免疫抑制的体外研究

目的:体外研究川芎嗪对Colon26肿瘤细胞产生免疫抑制的影响。方法:获取经川芎嗪作用后再培养的Colon26及上清,以不经川芎嗪作用的同步培养细胞及上清作对照;分析川芎嗪作用后是否可下调Colon26肿瘤免疫抑制(MTT法检测NK活性和诱导转化,直接免疫荧光FACS法检测IL-2Rα、CD3ε+ζ+和CD3ε-ζ+表达),定量ELISA法测定上清中TGF-β1、VEGF、IL-4、IL-6和IL-10五种免疫抑制分子含量的变化,多元相关分析川芎嗪下调肿瘤免疫抑制与免疫抑制分子分泌变化之间的关系。结果:单纯Colon26培养上清中5种免疫抑制分子均可被测到,以TGF-β1含量最高,可显著抑制所测5项免疫功能。川芎嗪作用后,第一次传代再培养上清中TGF-β1、IL-6和IL-10含量,及5项免疫功能抑制均明显降低;第二次传代再培养上清中TGF-β1和IL-6含量,及转化抑制、CD3+ζ+和CD3-ζ+表达抑制均显著回升。相关分析显示,TGF-β1与除转化抑制以外的其他4项免疫功能抑制呈正相关,IL-6与转化抑制及CD3-ζ+表达抑制正相关;IL-10与NK杀伤抑制、IL-2Rα及CD3+ζ+表达抑制正相关。结论:川芎嗪作用Colon26肿瘤细胞后可明显下调其免疫抑制分子的分泌,影响其免疫抑制效应的发挥。通过下调肿瘤细胞分泌免疫抑制分子而阻碍肿瘤细胞产生免疫抑制,可能是川芎嗪的抗瘤效应机制之一。

肿瘤细胞来源的外泌体微小RNAs介导肿瘤免疫抑制的研究进展

外泌体(exos)作为一种直径在40~150 nm之间的细胞外囊泡,在介导细胞间通讯中扮演着重要角色。新的证据表明,肿瘤细胞分泌的exos(TEXs)可通过传递微小RNAs对肿瘤微环境中的免疫细胞进行驯化,使其处于免疫抑制状态,从而为肿瘤的生长,进展和转移提供有利支持。本综述旨在对TEXs微小RNAs在介导肿瘤免疫抑制中的研究进展进行总结,从而为深入理解肿瘤微环境中TEXs介导的肿瘤细胞和免疫细胞的“crosstalk”提供参考。

抗肿瘤药对膀胱癌细胞产生的免疫抑制因子作用的影响

为探索抗肿瘤药对膀胱癌细胞产生的免疫抑制因子 (TDSF)对肿瘤“免疫逃逸”病理生理过程的影响 ,采用免疫生化共育实验的方法 ,取得膀胱癌细胞产生的免疫抑制因子作用于人外周血单个核细胞 (PBMC) 6h ,即可抑制白细胞介素 2 (IL 2 )产生 ,与对照组相比经统计学处理P <0 .0 1。当TDSF存在时 ,经激活的PBMC效应细胞对外源性IL 2反应显著减弱 ,表明IL 2的作用受到TDSF的抑制。植物血凝素 P(PHA P)刺激PBMC增殖 ,但TDSF使其增殖抑制。表明IL 2产生及其作用受到TDSF抑制。抗肿瘤药对TDSF的分泌有阻抑作用。

成纤维细胞激活蛋白α与肿瘤免疫抑制的研究进展

成纤维细胞激活蛋白α(Fibroblast activation proteinα,FAPα)是一种跨膜丝氨酸蛋白酶,高度表达在90%的上皮性肿瘤的间质--肿瘤相关成纤维细胞(Tumor association fibroblast,TAF)上。FAPα在促进上皮性肿瘤的恶性进展中起着十分重要的作用,近年来研究发现,FAPα在肿瘤微环境中发挥免疫抑制的作用。研究FAPα在肿瘤免疫抑制中的作用,已成为肿瘤研究的新的热点。为基于以FAPα为靶标的抗肿瘤免疫治疗提供参考,本文围绕引起肿瘤免疫抑制的因素、FAPα与肿瘤免疫抑制的研究进展以及FAPα在肿瘤的发展进程的作用作一综述。

肿瘤引流淋巴结的免疫抑制微环境研究进展

肿瘤引流淋巴结(tumor draining lymph nodes,TDLNs)是肿瘤抗原首先进入的二级淋巴器官,其作为机体免疫监视的枢纽,是决定肿瘤免疫的关键初始部位。研究表明,在肿瘤进展过程中,肿瘤细胞会通过多种途径驯化淋巴结中的基质细胞和免疫细胞,塑造转移前生态位,形成免疫抑制微环境,为肿瘤细胞的定植和远处转移提供条件。本文回顾了TDLNs免疫抑制微环境形成的机制,并进一步探讨了靶向TDLNs的免疫疗法,旨在为精准的肿瘤免疫治疗提供新思路。

鸡MHC与主要免疫抑制性肿瘤疾病相关性的研究进展

主要组织相容性复合体(Major histocompatibility complex,MHC)由一组紧密连锁且高度多态的基因座组成。研究表明:当病原体入侵时,MHC呈现出不同的反应。本文从MHC不同单倍型的鸡感染马立克病、禽白血病和禽网状内皮组织增生症时的反应为切入点,综述各类肿瘤疾病的病原特征、主要症状及MHC在禽类肿瘤疾病上的研究现状,并展望其应用前景,以期为MHC对疾病的抵抗作用和培育抗病性新品种的研究提供参考。

枸杞多糖对荷瘤小鼠免疫抑制因子VEGF、TGF-β1水平的影响

目的观察枸杞多糖对荷瘤机体内免疫逃逸有关因子的干预作用。方法采用H22荷瘤小鼠,用枸杞多糖连续灌胃治疗两周后,观察胸腺、肿瘤重量,计算胸腺指数及肿瘤生长抑制率;ELISA双抗体夹心法检测各组血清中血管内皮细胞生长因子(VEGF)、转化生长因子β1(TGF-β1)水平。结果枸杞多糖可明显抑制荷瘤小鼠肿瘤的生长,对小鼠的胸腺具有一定的保护作用,可下调血清中VEGF、TGF-β1水平。结论枸杞多糖的抗肿瘤作用与抑制肿瘤机体VEGF、TGF-β1因子的分泌、干预机体的免疫逃逸状态有关。

枸杞多糖对荷瘤小鼠免疫抑制因子VEGF、TGF-β1水平的影响

目的:观察枸杞多糖对荷瘤机体免疫逃逸的干预作用。方法:采用H22荷瘤小鼠,用枸杞多糖连续灌胃两周后观察胸腺、肿瘤重量,计算胸腺指数及肿瘤生长抑制率,ELISA双抗体夹心法检测各组血清中血管内皮细胞生长因子(VEGF)、转化生长因子β1(TGF-β1)水平。结果:枸杞多糖可明显抑制荷瘤小鼠肿瘤的生长,对小鼠的胸腺具有一定的保护作用,可下调血清中VEGF、TGF-β1水平。结论:枸杞多糖的抗肿瘤作用与抑制肿瘤机体VEGF、TGF-β1因子的分泌,干预机体的免疫逃逸状态有关。

免疫检查点抑制剂治疗肿瘤疗效的影响因素

肿瘤免疫治疗主要通过调节机体免疫和肿瘤之间的平衡来实现肿瘤治疗的目的,已证实对多种肿瘤具有显著的临床疗效,被认为是继手术、化疗、放疗后又一重要的治疗方法。但目前肿瘤免疫治疗尚无统一的临床应用方案,对不同的肿瘤或同一肿瘤的不同个体疗效差异巨大,严重制约其发展。既往研究发现,影响免疫检查点抑制剂反应和耐药性的关键因素包括肿瘤本身的特征(如癌症基因组、表观基因组和微环境)、肿瘤免疫表型、宿主免疫组分(全身免疫和抗肿瘤免疫)及其他的外部影响。然而,最新研究表明,肿瘤突变负荷、DNA修复基因、HLA基因型、PD-L1表达以及肿瘤免疫抑制微环境与免疫检查点抑制剂的反应密切相关。因此,本文将从肿瘤突变负荷、DNA修复基因、HLA基因型、PD-L1表达以及肿瘤免疫抑制微环境等5个方面阐述其影响免疫检查点抑制剂的新机制,旨在为肿瘤的靶向治疗提供借鉴。

髓源性抑制细胞在靶向肝再生磷酸酶-3小鼠乳腺肿瘤基因免疫中的表达

目的观察髓源性抑制细胞(MDSC)在靶向肝再生磷酸酶-3(PRL-3)小鼠乳腺肿瘤基因免疫中的表达,探讨MDSC的数量与肿瘤生长的关系。方法将40只雌性BALB/c小鼠分为5大组(8小组),空载对照组[pVAX1(-)组]、无佐剂组PRL-3组(K-PRL3组)、佐剂-PRL-3融合蛋白组(K-T-PRL3组和K-PRL3-MT组)及MDSC对照抗体删除组(K-T-PRL3+Ab control组和K-PRL3-MT+Ab control组),MDSC特异性抗体删除组(K-T-PRL3+Gr-1Ab组和K-PRL3-MT+Gr-1 Ab组),通过流式细胞术检测免疫表型CD45、Gr-1及CD11b,分析MDSC在各免疫组外周血、肿瘤、脾脏中的表达水平,观察MDSC与肿瘤生长的相关性。结果荷瘤后第28天K-PRL3组、K-T-PRL3组和K-PRL3-MT组肿瘤体积均小于pVAX1(-)组,差异均有统计学意义(均P<0.05);K-PRL3-MT组和K-T-PRL3组与K-PRL3组肿瘤体积比较,差异无统计学意义(P>0.05)。佐剂-PRL-3融合蛋白组小鼠外周血或肿瘤组织中MDSC表达均高于K-PRL3组,差异有统计学意义(P<0.05)。MDSC特异性抗体删除组(K-T-PRL3+Gr-1 Ab组和K-PRL3-MT+Gr-1 Ab组)与MDSC对照抗体删除组(K-T-PRL3+Ab control组和K-PRL3-MT+Ab control组)肿瘤体积大小比较,差异无统计学意义(P>0.05);MDSC特异性抗体删除组、MDSC对照抗体删除组肿瘤体积均大于无佐剂组PRL-3组和佐剂-PRL-3融合蛋白组,差异有统计学意义(P<0.01);MDSC特异性抗体删除组脾脏、外周血MDSC表达均低于对照抗体删除组,而肿瘤组织中MDSC表达与MDSC对照抗体删除组比较,差异无统计学意义(P>0.05),且均大于佐剂-PRL-3融合蛋白组,差异有统计学意义(P<0.01)。结论在靶向PRL-3的小鼠乳腺肿瘤基因免疫中佐剂-PRL-3融合蛋白组肿瘤组织中MDSC与肿瘤生长相关,为进一步优化靶向PRL-3的抗肿瘤免疫治疗方案及MDSC相关作用研究提供理论依据。

消化道肿瘤免疫抑制性微环境研究进展

消化道肿瘤(gastrointestinal cancer,GI)是我国常见高发的恶性肿瘤,随着其发病率的日益升高和愈发年轻化的趋势,新的治疗技术也在不断发展和创新,其中免疫疗法正在引领消化道肿瘤治疗新时代。然而,免疫抑制性肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)的复杂性和多样性给消化道实体瘤的免疫治疗增添了重重阻碍。本综述以消化道实体肿瘤为切入点,回顾了影响其免疫抑制性微环境形成的主要因素,概述了靶向免疫抑制微环境治疗的策略,分析了各类免疫联合疗法的协同机制,总结了消化道恶性肿瘤患者免疫治疗的最新进展和未来方向,旨在为消化道实体瘤的免疫治疗提供新思路。

黄芪制剂逆转结直肠癌免疫抑制及其作用靶分子的体外研究

目的:体外研究黄芪制剂对结直肠癌免疫抑制的逆转,初步分析其作用靶分子。方法:获取体外经黄芪作用后再传代的结直肠癌细胞(Colon26)培养上清,以不经黄芪作用的同步培养上清作对照,定量ELISA法测定上清中TGFβ-1、VEGF、IL-4、IL-6、IL-10、PGE2等六种免疫抑制分子的含量,分析其对MTT法测定的小鼠脾细胞NK杀伤和诱导转化以及流式细胞计数分析的IL-2Rα、CD3ε+ζ+和CD3ε-ζ+表达5项免疫功能的影响,多元相关分析黄芪下调Colon26分泌免疫抑制分子与免疫抑制逆转作用之间的关系。结果:结直肠癌细胞培养上清中可检测到免疫抑制分子,以TGFβ-1含量最高;对5项免疫功能指标均有显著抑制作用。黄芪作用后,其第一次再培养上清中TGFβ-1和IL-10含量及对除IL-2Rα以外的4项免疫功能指标的抑制均明显降低,IL-6、PGE2含量显著升高;与第一次再培养上清相比,第二次再培养上清中TGFβ-1含量及对CD3ε+ζ+表达的抑制继续降低,IL-6含量降低至无中药处理的对照水平,对IL-2Rα表达的抑制开始降低,IL-10含量显著回升。相关分析显示,诱导转化、CD3ε+ζ+、CD3ε-ζ+表达及NK杀伤功能抑制率与TGFβ-1含量呈正相关,与PGE2含量呈负相关;VEGF、IL-4、IL-6和IL-10与5项免疫功能抑制不相关。结论:黄芪可通过下调结直肠癌细胞分泌TGFβ-1等免疫抑制分子,影响其免疫抑制效应的发挥,这可能是黄芪的抗瘤新机制之一。

免疫抑制剂和生物制剂在儿童银屑病中的应用

银屑病是一种常见慢性炎性皮肤疾病,多发于成人,但在儿童和青少年人群中并非罕见。目前银屑病的治疗方法多针对成人,对于儿童这一特殊群体,银屑病的治疗较为棘手。本文复习国内外相关文献对免疫抑制剂和生物制剂(甲氨蝶呤、环孢霉素、依那西普及英夫利昔单抗)在儿童银屑病中的应用现状及其进展情况,结果提示应用免疫抑制剂和生物制剂治疗儿童中、重度或难治性银屑病可取得比较显著的效果。合理选择病例、药物剂量,注重监测药物不良反应,可提高免疫抑制剂和生物制剂的应用安全性。