卵巢高级别浆液性癌肿瘤异质性的研究进展

肿瘤异质性是近年来恶性肿瘤研究中的热点话题,为解决肿瘤转移、复发和耐药带来新的思考。肿瘤的连续动态演化和时空进展导致瘤体内部及不同瘤灶之间的细胞与基因变异呈现出高度异质性,为实现肿瘤精准诊治带来挑战。卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤,其中最常见的亚型为高级别浆液性癌,其异质性极高,表现为分子、细胞和解剖水平上存在时空变化,这一特点直接影响患者对手术和/或全身治疗的反应,最终影响预后。因此,本综述讨论了卵巢高级别浆液性癌中肿瘤异质性的研究进展,以期为临床治疗决策提供一些参考。

空间表达变异基因识别方法及其在肿瘤异质性研究中的应用进展

空间表达变异基因的识别是阐明空间转录组学的基础。空间表达变异基因的分析需应用空间转录组数据相关公共存储库和计算技术。本文综述空间转录组学应用于空间表达变异基因识别的计算方法,阐述空间表达变异基因识别在肿瘤异质性研究中的应用进展,以进一步理解驱动肿瘤异质性发生发展的分子机制。

难治性局部晚期三阴性乳腺癌患者新辅助化疗后肿瘤异质性1例

对天津医科大学总医院普通外科收治的1例难治性局部晚期三阴性乳腺癌患者的临床表现、病理特征、新辅助治疗方案、肿瘤基因异质性改变、Miller-Payne(MP)分级、手术等治疗方案进行分析研究。难治性局部晚期三阴性乳腺癌患者的特定亚群在新辅助化疗后出现分子亚型转换及分子基因异质性变化,增强了患者对常规易耐药化疗方案的敏感性,改善其最终的综合治疗决策。该种病患在实际临床治疗中较为罕见,易对特定人群出现误诊迟治。现对该种病例进行归纳总结,有助于逐步形成治疗共识。

从肿瘤异质性看肝内胆管癌的细胞起源

肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)约占肝脏原发肿瘤的5%-15%,仅次于肝细胞肝癌,其发病率逐年上升.由于ICC发病因素、地域分布、临床表现、生物学特性等存在明显的异质性,且缺乏有效治疗手段,预后极差.长久以来,人们一直认为ICC来源于胆管二级及以上分支的上皮细胞.伴随分子生物学技术的发展,人们对ICC的认识正在发生质的变化.现阶段发现ICC的细胞起源呈多元化,包括肝细胞、发育异常或未成熟的胆管上皮细胞,多能干细胞(肝干/前体细胞)或管周腺体细胞.因此,我们推断ICC的异质性可能与不同的细胞起源有关.

乳腺癌的治疗困境:肿瘤异质性与个体化治疗

乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升，在上海、北京等发达城市，乳腺癌的发病率已占女性新发恶性肿瘤的第1位。

肝癌肿瘤异质性的临床新进展

肿瘤异质性是恶性肿瘤的重要特征,近年来发现肝癌具有显著的肿瘤异质性。肝癌的肿瘤异质性可表现为肝癌细胞亚群的异质性,不同的干性分子的表达使肝癌细胞具有不同的生物学特性;肝癌的肿瘤异质性还可表现为癌旁HPC活化状态的不同;同时肝癌肿瘤异质性的形成还与肝癌亚型及多中心发生密切相关。因此,尽管目前治疗肝癌的手段丰富多样,但其临床疗效仍然有限。本文就肝癌的肿瘤异质性,从以上角度进行阐述,探讨肝癌肿瘤异质性的发生机制,为临床形成有效的个体化治疗提供理论依据。

结直肠肿瘤异质性及个体化靶向治疗

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一,发病率居全球恶性肿瘤第3位。肿瘤异质性（heterogeneity）是指肿瘤性质上的多样性,包括形态学表现、核型、生长速率、脱氧核糖核酸含量、转移潜能、对化疗药物的耐药性等各方面。因肿瘤内部基因突变产生的肿瘤内基因异质性始于肿瘤的发生,在肿瘤发展过程中不断演变,最终影响了肿瘤个体上的种种异质性。

肿瘤异质性:肝癌干细胞有序的分化潜能

肝细胞癌是我国常见的恶性肿瘤之一，据《2012年中国肿瘤登记年报》报道，肝脏肿瘤在我国的发病率为28．71％，发病率位居恶性肿瘤第4位。肝癌恶性程度高，发展迅速，临床上早期诊断困难，患者出现症状时往往已经预示着肝癌晚期，大多数已经出现肝内转移及肝外转移，且肝癌对放疗及化疗均不敏感，术后极易复发，这是导致其病死率高居不下的主要原因。根据巴萨罗那肝癌分期方法与治疗原则，极早期肝癌患者手术切除可获得较满意的预后，而早中期肝癌患者则应该选择更加积极的方式如肝移植、射频消融术、经皮酒精注射、化学药物治疗或介入栓塞，而晚期及终末期患者可以尝试生物治疗或针对并发症治疗。

乳腺癌肿瘤异质性及靶向药物治疗

靶向药物选择性杀伤依赖靶分子的肿瘤细胞，较细胞毒类药物更为安全高效。用药前检测肿瘤组织靶分子表达水平或基因突变，预测药物敏感性指导用药，这种药物基因组学指导下的靶向药物治疗被认为是未来肿瘤个体化用药的方向。迄今已有多种靶向药物用于临床，

结直肠癌研究热点之肿瘤异质性研究进展

结直肠癌(CRC)在发生和发展过程中具有高度异质性,临床上病理分期相同的患者在治疗反应和生存率方面存在显著差异,传统的肿瘤形态学分类不能完全体现结直肠肿瘤异质性,不能适应现代肿瘤治疗的需要。因此,需要依据结直肠肿瘤的异质性特征进行分子分型,指导CRC的精准化治疗策略。目前,临床工作中依据肿瘤TNM分期、肿瘤分级、微卫星状态、脉管神经束浸润等参数,制定CRC治疗方案和预测预后。KRAS、NRAS和BRAF的突变状态也在转移性CRC患者中常规检测,以预测对抗表皮生长因子受体靶向治疗的反应。近年,4种不同的CRC分子分型已被描述,它们具有治疗和预后的相关性。此外,炎症浸润的特征研究显示,在不同类型的结直肠肿瘤中,炎症细胞的数量和位置亦存在显著差异。总之,这些参数都有助于将患者分为不同的治疗亚组和预后亚组,并为CRC的个体化和精准治疗提供依据。

如何认识和处理肿瘤异质性

肿瘤异质性是恶性肿瘤的特征之一,可使肿瘤的生长速度、侵袭与转移、药物敏感性、预后等各方面产生差异。肿瘤驱动基因和靶向药物的发现发展开启了战胜肿瘤的希望之门,然而异质性的存在又让肿瘤治疗陷入了难以攻克的困境。在肿瘤复发、进展演化的过程中肿瘤异质性如影随形,纷繁复杂。凭借不断进步的检测技术认识和理解肿瘤异质性,针对肿瘤异质性的原因和表型,定制治疗方案已成为当今精准医疗领域的重点范畴。本综述对肿瘤异质性进行了分析和探讨,从而更好的帮助我们了解肿瘤异质性,有利于我们通过多种手段对抗肿瘤异质性。

乳腺癌的单细胞RNA测序:了解肿瘤异质性和探索个体化治疗

单细胞RNA测序(single-cell RNA sequencing,scRNA-seq)是一种对单个细胞进行转录组分析的新技术。过去10年,随着更灵敏、自动化且性价比更高的单细胞分离方法的出现,以及高通量技术的创新和不断改进的操作流程,scRNA-seq的灵敏度、准确性和效率都得到了提高。目前的各种方法各具特色,研究人员可以选择最合适的方法来开展自己的研究。通过分析复杂混合细胞群中的单个细胞,scRNA-seq在区分海量数据中隐藏的细胞群异质性以及发现与肿瘤发生和转移相关的稀有细胞类型方面,比传统测序法具有更大的优势。近年来关于乳腺癌的研究中,scRNA-seq将乳腺癌细胞聚类为不同的分子亚型,鉴定出了与不良预后和耐药相关的亚群。该技术鉴定出了与免疫监视相关以及可作为潜在免疫治疗靶点的免疫细胞亚群,解释了肿瘤微环境的异质性。此外,除了探索肿瘤异质性,scRNA-seq在乳腺癌研究中还有很多应用,包括分析细胞间信号传递、调节性单细胞状态、免疫细胞分布等。由于scRNA-seq能够鉴定出包含潜在治疗靶点的细胞亚群,因此可作为有应用前景的工具,促进个体化治疗。目前单细胞测序应用于乳腺癌治疗选择方面的研究相对较少,因此需要研究者的共同努力和创新,将单细胞测序技术更好的应用于乳腺癌治疗研究,为探索个体化治疗开辟道路。本综述简要介绍了目前可获得的scRNA-seq方法及其优缺点,为选择合适的研究方法提供了参考。通过综述已发表的相关研究,我们还讨论了目前scRNA-seq在乳腺癌肿瘤异质性研究、个体化治疗以及上述其他研究方向中的应用。最后,我们讨论了现有scRNA-seq技术的局限性及仍需克服的技术问题。

傅里叶变换红外光谱对卵巢癌肿瘤异质性诊断价值的实验室研究

目的研究卵巢癌异质性细胞群傅里叶变换红外光谱(fourier transform infrared spectroscopy,FTIR)的异同,为异质性卵巢癌的临床诊断提供新的途径。方法对由人卵巢癌细胞系A2780所建立的高、低侵袭/迁移能力的细胞亚群(A-H和A-L)进行裸鼠体内成瘤实验和体外Transwell实验鉴定,利用FTIR技术进行检测,使用Omnic软件将二者的红外光谱进行对照解析。结果 A-H与A-L相比,细胞侵袭性更强(2.211±0.256比0.149±0.097,P=0.0003);迁移活性更高(2.412±0.298比0.337±0.079,P=0.0005);成瘤体积更大[(2.42±0.43)cm比(0.63±0.22)cm,P<0.0001]。红外光谱图显示,A-H细胞核酸吸收峰1086和1240 cm-1强度比A-L更高(0.359±0.014比0.323±0.018,P=0.020;0.343±0.010比0.317±0.012,P=0.021);蛋白质酰胺Ⅰ带1655 cm-1的吸收峰强度更高(1.710±0.024比1.640±0.017,P=0.045);与脂类相关的2925和2853 cm-1谱带吸收峰强度更高(0.669±0.025比0.613±0.016,P=0.034;0.397±0.008比0.376±0.010,P=0.039)。A-H细胞蛋白质二级结构β-折叠和转角结构的含量比A-L细胞更高(22.50±0.54比21.30±0.50,P=0.037;50.00±1.12比47.70±0.76,P=0.029),无规卷曲含量更低(8.50±0.82比11.50±1.32,P=0.011)。结论 FTIR可以快速揭示异质性卵巢癌细胞群的分子组成和结构方面的差异,为其表征提供可靠信息,可能为临床诊断和预后判断提供新的途径。

肿瘤异质性-精准临床诊治的挑战

肿瘤异质性是肿瘤演化过程中出现的一个普遍而又至关重要的表现特征,是肿瘤形成及进一步演进的重要支撑点。尽管近几年,肿瘤异质性内在规律和形成机制等方面的研究有诸多新进展,但肿瘤异质性仍是实现临床精准诊治、克服耐药问题的重大挑战。近几年,随着高通量测序和单细胞测序技术的发展和不断完善,对肿瘤单个细胞或全基因组测序已逐步揭示肿瘤异质性的时空变异和分子机制。本篇文章对肿瘤异质性的复杂性、形成机制和对肿瘤演进的影响以及对临床诊治带来的挑战的最新研究进展进行综述。

基于质谱流式技术的蛋白组学在肝癌肿瘤异质性的研究

目的:利用质谱流式技术建立研究肝细胞癌(HCC)肿瘤异质性的方法。方法:收集肝癌患者样本并制备成单细胞悬液。通过质谱流式技术用15种肿瘤干细胞标志物和28种免疫细胞相关的标志物对肝癌组织及其癌旁组织进行蛋白组学检测。结果:质谱流式分析有效地分出肝癌干细胞样亚群,并将免疫细胞分为25个细胞亚群。肝癌组织与其癌旁组织在肿瘤干细胞表达及免疫微环境组成方面存在差异。结论:质谱流式技术可实现对肿瘤干细胞样细胞和免疫细胞的精细分群,是检测肿瘤异质性的有效方法。

YAP1蛋白表达在胰腺癌肿瘤异质性及病理诊断中的应用

目的分析yes相关蛋白1(yes-associated protein 1,YAP1)蛋白表达在胰腺癌肿瘤异质性及病理诊断中的价值。方法选取胰腺癌组织及其对应癌旁组织各100例。根据每例肿瘤标本收集A、B、C和D区域组织(D位于肿瘤表面,自肿瘤表面向内取材,A、B、C和D间隔均为1 cm,A接近肿瘤中心区)。采用组织微阵列免疫组织化学法,对YAP1蛋白表达情况进行检测,并对临床病理特征进行观察。结果所有癌旁组织均无YAP1蛋白表达。胰腺癌组织YAP1蛋白表达阳性率为80.0%(80/100)。T1、T2、T3和T4期患者YAP1蛋白表达阳性率分别为T1、T2、T3和T4期患者YAP1蛋白表达阳性率分别为82.9%(29/35)、80.0%(16/20)、76.0%(19/25)和75.0%(15/20),差异无统计学意义(P>0.05)。YAP1蛋白阳性表达的患者中,A、B、C和D各区域YAP1蛋白表达阳性率分别为25.0%(20/80)、16.3%(13/80)、8.8%(7/80)和50.0%(40/80),差异具有统计学意义(P<0.05)。结论胰腺癌患者肿瘤组织YAP1蛋白呈部分阳性表达。YAP1蛋白表达存在瘤内异质性,胰腺肿瘤表面取材组织阳性率最高。

合成MRI技术研究基于弛豫时间的脑恶性肿瘤异质性

目的与脑恶性肿瘤常规MRI成像相比,分析合成MRI(SyMRI)技术对病灶的显示及评价基于弛豫时间肿瘤异质性的价值。方法收集确诊的高级别胶质瘤(HGG)和脑转移瘤(BM)患者51例,行头颅SyMRI和常规序列平扫及增强扫描,重建SyMRI序列对比加权像,比较两种序列病灶信号与周围组织信号强度对比度。在SyMRI定量参数图测量并比较HGG和BM肿瘤实质及瘤周组织的平扫T1、T2、PD值及增强T1值。结果平扫SyMRI-T2FLAIR及增强T1FLAIR肿瘤-瘤周对比度高于相应常规MRI加权像,HGG肿瘤实质平扫T1值、增强前、后T1值变化百分比大于BM,增强T1值小于BM,瘤周组织平扫T1值小于BM(P均<0.05)。Logistic回归分析显示肿瘤实质增强T1值是区别HGG和BM的独立因素。结论平扫SyMRI-T2FLAIR及增强T1FLAIR在显示恶性脑肿瘤方面优于常规MRI加权像。SyMRI定量参数能够借助弛豫时间的差异评估脑恶性肿瘤的异质性,为临床诊断、治疗和预后评估予以影像学信息。

老年结肠癌患者肿瘤异质性分析:一项基于SEER数据库和TCGA数据库的研究

目的基于美国国立癌症研究院监测、流行病学和结果(SEER)数据库和癌症基因组图谱(TCGA)数据库探索老年结直肠患者临床预后特点及肿瘤异质性。方法从SEER数据库中提取2010至2015年期间结肠癌患者相关临床病理信息,根据患者年龄,将患者分为6个组(<45岁,45~54岁,55~64岁,65~74岁,75~84岁,≥85岁),依据结肠癌预后探索老年人与非老年人的年龄分切点。从TCGA数据库下载结肠癌患者的转录组测序结果、体细胞突变结果及临床数据,分析老年组与非老年组肿瘤突变负荷、免疫微环境等指标的差异,并通过对潜在的靶基因进行功能富集及信号通路分析。结果Kaplan-Meier曲线结果显示<45岁、45~54岁、55~64岁3个年龄组结肠癌患者总体生存率(OS)、肿瘤特异性生存率(CSS)明显优于75~84岁及≥85岁年龄组患者。COX单因素分析显示,发现65~74岁、75~84岁及≥85岁年龄组结肠癌患者OS显著差于<45岁年龄组,75~84岁及≥85岁年龄组结肠癌患者CSS,显著差于<45岁年龄组。以此确定老年组与非老年组的年龄分切点定为75岁。以75岁为界,老年组OS、CSS均差于非老年组,老年组总死亡风险和肿瘤特异性死亡风险分别是非老年组的1.904倍和1.393倍。免疫微环境分析中,两组间有7种免疫细胞相对丰度存在不同,其中自然杀伤T细胞差异最显著,老年组患者肿瘤突变负荷和肿瘤免疫评分显著高于非老年组,但两组间基质评分未见统计学差异。老年组患者免疫检查点分子包括PD1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4和CD80表达上调。结论基于SEER和TCGA数据库,发现老年结肠癌患者预后明显差于非老年患者,且两组在肿瘤突变负荷、肿瘤微环境存在显著差异。

肝细胞肝癌肿瘤异质性及分子演进机制

目的探讨肝细胞肝癌(LIHC)的瘤内异质性及肿瘤演进机制。方法从TCGA数据库下载肝细胞肝癌的mRNA表达数据及拷贝数变异数据。使用R软件中NMF包对肝细胞肝癌样本进行聚类,并对聚类结果进行PCA分析,使用GSEABase和ESTIMATE包行免疫微环境和免疫浸润分析,使用limma包筛选差异表达基因。对筛选的基因行网络互作和功能富集分析。使用GISTIC方法分析肝细胞肝癌拷贝数变异。结果肝细胞肝癌惠者可分为两个不同亚组NMF1组和NMF2组,两组在免疫评分、肿瘤纯度、免疫细胞组成等方面均显著不同(P<0.05)。NMF1组与对照组免疫状态相似,均高于NMF2组。GO和KEGG结果显示,肝细胞肝癌始终在细胞分裂、染色体端粒、P53信号通路等发生异常改变;NMF1组为代谢通路、PPAR信号通路改变;NMF2组为NOD样受体信号通路、细胞因子受体相互作用等。拷贝数变异分析结果显示拷贝数改变的基因有2042个,NMF1组有35个,NMF2组有20个。结论肝细胞肝癌急者分为两个亚型,NMF1组患者更适合辅助代谢相关治疗和免疫治疗。