影像组学在非小细胞肺癌肿瘤微环境及免疫治疗中的研究进展

非小细胞肺癌是肺癌中最常见的组织学类型。近年来,随着免疫治疗的兴起,部分无法手术或靶向治疗无效的非小细胞肺癌病人获得了延长生存时间的机会。但是,由于肿瘤微环境的影响,免疫治疗的效果存在不确定性。因此,急需一种新的方式来监测肿瘤微环境的变化和免疫治疗效果。影像组学可以无创、实时和定量地分析医学图像,反映疾病更深层次的信息,已广泛应用于疾病诊断和鉴别诊断、肿瘤分期分级、疗效评价和预后预测等领域。现围绕影像组学在非小细胞肺癌肿瘤微环境及免疫治疗方面的研究进展进行综述。

基于肿瘤微环境糖代谢低氧诱导因子-1α基因探讨气阴两虚型胃癌病机的研究进展

在过去的十几年中,肿瘤在中国已上升为致死率最高的疾病,胃肠道肿瘤在所有恶性肿瘤中发病率及致死率均位居第二,其中气阴两虚证是胃癌患者常见基本证候之一。中医认为脾为后天之本,气血生化之源,脾胃气虚,脾主运化失司,则胃阴生津无源,损及阴液,不能濡养,形成气阴两虚状态,是胃癌常见病机理论之一。在胃癌发生和发展过程中,肿瘤微环境的改变和糖代谢的重编程与气阴两虚型胃癌病机理论相契合。本文以中医理论与现代分子生物学角度相结合,聚焦基于肿瘤微环境糖代谢理论对气阴两虚型胃癌病机的探讨,旨在为中西医结合治疗胃癌的理论及临床提供价值参考。

中药干预肿瘤微环境相关细胞抗肿瘤耐药的作用机制

肿瘤发病率逐年上升,化疗作为其主要治疗手段之一,在临床实际应用上却面临着严重的耐药问题。肿瘤微环境中的肿瘤相关成纤维细胞、肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤干细胞与化疗耐药性密切相关,它们通过各种途径影响化疗药物的分布与渗透,能在化学压力下存活并分泌多种细胞因子,促进肿瘤细胞生长并产生耐药性。中药有效成分及中药复方具有多靶点作用的优势,能够有效调控肿瘤微环境细胞的招募与浸润,重编程其细胞表型,抵抗其作用途径,从而发挥抗肿瘤和抗化疗耐药的作用。

双硫死亡相关基因影响预后及肿瘤微环境的泛癌分析

目的基于生物信息学方法评估双硫死亡相关基因(DRGs)在泛癌中对预后及免疫的潜在作用。方法使用TCGA及多种开源在线数据库内包含的泛癌RNA-seq数据、突变情况、临床信息、TMB、MSI、干性评分和肿瘤及免疫微环境数据及多组R语言算法综合分析。使用qPCR对细胞层面的DRGs表达情况行实验验证。结果LRPPRC、NCKAP1、NDUFS1和NUBPL在肾透明细胞癌中的预后较好(P<0.001),而SLC7A11、NCKAP1和SLC3A2在肝细胞癌中的预后较差(P<0.01)。在TME分析中,LRPPRC与所有肿瘤类型中的免疫细胞、基质细胞和估计评分均呈负相关。TMB分析结果揭示了DRGs在泛癌中PD-1/PD-L1治疗的潜在研究价值。药物敏感性分析发现SLC7A11(r=0.454)、SLC3A2(r=0.366)和NCKAP1(r=0.455)与Kahalide F明显相关(P<0.01)。实验验证表明了GYS1与NCKAP1在肺腺癌、结肠腺癌、食管鳞癌与肝细胞癌中总体表达高于正常细胞,且存在差异(P<0.05)。结论通过对DRGs的泛癌分析表明,DRGs可能作为肾透明细胞癌、肺腺癌、肝细胞癌诊断及预后的重要生物标志物。

近红外光免疫治疗策略靶向肿瘤微环境的研究进展

近红外光免疫治疗(NIR-PIT)是一种新兴的肿瘤治疗方法,结合了光动力疗法和免疫疗法的原理。在NIR-PIT中,特定的光敏剂与针对肿瘤特异性抗原的单克隆抗体结合,形成光敏剂-抗体复合物。当这些复合物靶向到肿瘤细胞表面后,通过使用近红外光照射肿瘤区域,激活光敏剂,从而引发细胞毒性效应,最终导致肿瘤细胞的损伤或者死亡。肿瘤微环境中的免疫细胞、免疫细胞调节方式均在肿瘤的发生和发展过程中占据着非常重要的地位。维持免疫抑制环境的主要细胞成分在肿瘤进展过程中发挥着重要的抗肿瘤作用,因此通过靶向肿瘤微环境的免疫治疗策略,恢复或者激发人体免疫系统固有的抑制肿瘤能力,重塑人体的免疫微环境,可以产生良好的综合性应答效果。维持免疫肿瘤微环境中的肿瘤成纤维细胞、免疫抑制细胞等具有特定标记物的细胞能够被NIR-PIT消除,免疫抑制被解除,最大限度地保障机体免疫功能的正常运行。本文对NIR-PIT治疗策略靶向肿瘤微环境的研究进展展开综述。

肿瘤微环境中免疫细胞在口腔鳞状细胞癌发生发展中作用的研究进展

口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)是头颈部最常见的恶性肿瘤,其强侵袭性、高淋巴结转移的特点是患者预后差的主要原因。肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)是肿瘤细胞生存的特殊微环境。肿瘤相关免疫细胞(tumor-associated immune cell,TAIC)是TME主要的基质细胞。一方面,TAIC调控与OSCC相关的增殖、侵袭、上皮-间充质转化(epithelial mesenchymal transformation,EMT)和抗肿瘤免疫。肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAMs)中的促肿瘤型M2-TAMs通过MIF/NLRP3/IL-1β分子轴促进OSCC的侵袭转移;肿瘤相关中性粒细胞(tumor-associated neutrophils,TANs)中的促肿瘤型N2-TANs通过JAK2/STAT3通路促进OSCC细胞的增殖和EMT;髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)分泌白细胞介素(interleukin,IL)-6、IL-10和转化生长因子(transforming growth factor,TGF)-β促进OSCC进展;而T淋巴细胞可分泌IL-17促进炎症进展,也可分泌IL-10和TGF-β抑制炎症介导的肿瘤免疫反应;自然杀伤(natural killer,NK)细胞识别并攻击肿瘤细胞进而抑制OSCC的进展。另一方面,TAIC之间的相互作用也调控OSCC的进展。M2-TAMs分泌IL-10和程序性死亡配体(programmed death-ligand,PD-L)-1促进T淋巴细胞的凋亡调控OSCC的侵袭转移;N2-TANs分泌血凝素样氧化低密度脂蛋白受体-1和精氨酸酶-1抑制T淋巴细胞的增殖和细胞毒性;MDSCs通过抑制程序性细胞死亡受体(programmed cell death,PD)-1/PD-L1信号传导抑制CD8+T淋巴细胞的增殖和抗肿瘤效应;同时,MDSCs也可降低CD3-zeta链的表达和干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)的分泌抑制T淋巴细胞增殖;而肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes,TILs)与NK细胞的数量在OSCC进展中呈正相关关系。因此,靶向调控OSCC中TAIC及其相关的信号通路,精准靶向TAIC之间的相互作用将有望提高免疫治疗疗效从而抑制OSCC进展。笔者对近年来TME中TAIC及其相互作用对OSCC进展的影响进行综述,探讨其在OSCC早期诊断和治疗中的应用前景。

基于外泌体精准靶向调控肿瘤微环境的中药抗肿瘤作用研究进展

中药及复方制剂用于肿瘤治疗历史悠久,然而由于中药多成分、多靶点等特点,现有的药理研究技术尚未阐明中药抗癌药效物质及机制,限制了抗癌中药的临床应用及发展。因此,找到癌症早期临床诊断标志物及药物作用评价靶标尤为重要。外泌体是肿瘤微环境中细胞、组织、器官信息传递的主要介质之一,影响并决定肿瘤的恶性程度。本文通过对外泌体生物发生途径及功能进行综述,揭示外泌体在肿瘤微环境条件下,调控肿瘤发生发展的作用及机制,旨在阐释基于外泌体作为抗肿瘤药物载体,挖掘中药抗肿瘤药效物质,并构建“外泌体-肿瘤微环境-药效成分-作用靶点”整合分析方法,阐释中药抗肿瘤作用机制科学内涵的新思路与新方法,推动中医药在传承创新中高质量发展。

拮抗CC趋化因子受体5信号诱导肿瘤细胞凋亡并调节肿瘤微环境抑制肿瘤生长

目的探索拮抗CC趋化因子受体5(CCR5)信号通路对肿瘤生长和肿瘤微环境的影响。方法采用CCK8细胞毒试验研究CCR5选择性拮抗剂Maraviroc体外对小鼠Lewis肺腺癌细胞增殖的影响,并运用流式细胞术和RT-PCR检测肿瘤细胞凋亡和Caspase 8基因的表达。然后采用免疫荧光组织化学染色法研究了Maraviroc对小鼠体内肿瘤生长和肿瘤微环境中CD4^(+)和CD8^(+)以及Foxp3^(+)细胞比例的影响。结果拮抗CCR5信号在体内外均能够抑制癌细胞的生长。体外研究发现:CCR5拮抗剂可通过增强凋亡基因Caspase 8表达而诱导肿瘤细胞凋亡。在小鼠体内,CCR5拮抗剂可明显增加肿瘤微环境中CD4^(+)和CD8^(+)细胞的浸润而减少Foxp3^(+)细胞的浸润。结论拮抗CCR5信号可能通过诱导肿瘤细胞凋亡,逆转免疫抑制性肿瘤微环境而抑制肿瘤生长。

卵巢癌中血管生成相关免疫基因预后模型的构建和肿瘤微环境分析

目的:采用生物信息学方法探索卵巢癌中与血管生成相关的免疫基因(ARIG),探讨其与卵巢癌患者预后的关系,并说明不同预后患者肿瘤微环境和免疫治疗的潜在差异,为卵巢癌患者提供新的治疗靶点。方法:分别从TCGA和GEO数据库下载卵巢癌的转录组数据和生存数据。利用R软件分析差异表达基因,利用Pearson相关系数鉴定血管生成相关基因与免疫相关基因之间的相关性,筛选出差异表达的ARIG。通过Lasso回归分析构建预后模型,通过Cox分析临床特征和风险评分,将样本分为高风险组和低风险组。通过单样本基因集富集分析(ssGSEA)、肿瘤免疫功能障碍和排斥(TIDE)分析预后风险模型与免疫浸润、免疫治疗反应的相关性。最后,收集河北医科大学第四医院2015年5月至2016年5月手术的卵巢癌患者的肿瘤组织和输卵管组织85对,通过qPCR和WB法验证五个差异表达的ARIG在卵巢癌组织中的表达情况,分析其与卵巢癌患者临床病理特征的关系,并初步探索其在卵巢癌细胞的生物学功能。结果:通过生信分析筛选出142个差异表达的ARIG,通过Lasso和Cox回归分析,得到5个基因作为预后基因(PTGER3、SCTR、IGHG1、HSPA8、IGF2),构建了预后风险模型,高风险组患者的预后更差;此外,不同风险评分的患者在免疫细胞浸润和免疫治疗反应方面存在显著差异(均P<0.05)。通过qPCR和WB法验证这5个基因在卵巢癌组织中均为高表达(均P<0.01),其中HSPA8表达量最高,且高表达HSPA8与卵巢癌患者FIGO分期晚、组织分级差、淋巴结转移及腹膜转移呈显著正相关(P<0.001)。细胞功能实验证实,HSPA8可促进卵巢癌细胞的增殖、迁移和侵袭(P<0.01)。结论:差异表达的5种ARIG能有效预测卵巢癌患者的预后,并且与免疫细胞浸润和免疫治疗疗效有关,初步证实其在卵巢中发挥促癌作用。

COPD合并肺癌的临床特征及肿瘤微环境相关研究

目的:探讨分析慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并肺癌的临床特征及肿瘤微环境相关研究。方法:选取2023年1—8月九江市第一人民医院收治的40例COPD合并肺癌的患者纳入COPD合并肺癌组,选择同一时段入院的60例COPD患者纳入COPD组,30例肺癌患者纳入肺癌组。比较三组的临床表现、影像学特征、肺功能指标、炎症指标[白细胞介素-6(IL-6)]、微环境免疫细胞T细胞[CD4^(+)、CD8^(+)、CD4^(+)/CD8^(+)、B细胞、自然杀伤(NK)细胞]。结果:三组咯血、肺不张、肺气肿、胸腔积液发生率比较,差异均有统计学意义(P<0.05);COPD合并肺癌组咳嗽、咳痰、胸闷、咯血、肺气肿、胸腔积液发生率均高于肺癌组,COPD合并肺癌组咯血、肺不张、肺气肿、胸腔积液发生率均高于COPD组,差异均有统计学意义(P<0.05)。三组肺纹理改变、“毛刺”征、“分叶”征、肺叶透亮度改变发生率比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。三组间肺功能指标水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。三组IL-6水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);三组T细胞、B细胞、NK细胞、CD4^(+)、CD8^(+)、CD4^(+)/CD8^(+)比较,差异均有统计学意义(P<0.05);COPD合并肺癌组的T细胞、B细胞、NK细胞、CD4^(+)、CD4^(+)/CD8^(+)均低于肺癌组,CD8^(+)高于肺癌组,且NK细胞、CD4^(+)/CD8^(+)均低于COPD组,CD8^(+)高于COPD组,差异均有统计学意义(P<0.05);COPD组NK细胞、CD4^(+)/CD8^(+)均低于肺癌组,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论:COPD合并肺癌与单纯COPD患者临床症状存在重叠性,COPD合并肺癌存在肿瘤免疫抑制微环境特征。

肿瘤的放疗和肿瘤微环境

放疗在肿瘤细胞中的生物效应决定了其在肿瘤治疗中的核心地位。免疫治疗作为肿瘤治疗的第四大治疗方式,可显著改善实体瘤治疗的疗效,尤其是免疫检查点抑制剂的使用,但并非所有患者均会积极响应。肿瘤微环境引发的血管、间质和免疫变化在放射耐药和肿瘤复发中起重要的调控作用。放疗对肿瘤微环境的影响及其引发的反应是治疗成败的关键。因此,深入研究肿瘤的放疗与肿瘤微环境,可以为疾病的治疗提供新思路。

肝细胞癌肿瘤微环境中肿瘤浸润淋巴细胞的研究进展

肝癌是病死率极高的恶性肿瘤。随着靶向药物、免疫治疗等技术手段的不断发展,转化治疗已成为目前中晚期肝癌治疗的共识。肝脏自身存在的免疫耐受,肿瘤组织以及各种免疫成分构成了动态变化的肝癌微环境。肝癌微环境下的免疫逃逸是当前免疫治疗的主要障碍。细胞免疫是机体抗肿瘤免疫的重要组成部分,免疫细胞的状态和功能与癌症预后密切相关。本文归纳了肝细胞癌微环境中肿瘤浸润淋巴细胞的研究进展,以便更好地探索针对性的抗肿瘤临床治疗策略。

肿瘤微环境中与CD8^(+)T细胞耗竭相关的分化及代谢重编程的研究进展

CD8^(+)T细胞耗竭是导致机体免疫应答减弱及恶性肿瘤复发转移的核心原因。T细胞不仅在迁移进入肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)时需要突破重重屏障,而且在浸润至肿瘤微环境的T细胞的分化及代谢过程依然受到多因素的调控,往往造成CD8+T细胞抗肿瘤活性受到抑制,进一步形成耗竭性T细胞,导致免疫逃逸。因此,研究导致T细胞耗竭的相关因素及发生机制是逆转机体低免疫应答的关键,为抗肿瘤免疫治疗提供坚实的基础及依据。该文综述了近年来关于CD8^(+)T细胞在肿瘤微环境中的浸润分化、代谢重编程及耗竭性T细胞形成的相关过程,以期为改善T细胞抗肿瘤疗效提供潜在策略。

Osr2作为生物力学检查点促进肿瘤微环境中CD8^(+)T细胞衰竭

目的探究肿瘤微环境硬度机械力对CD8^(+)T细胞的功能影响及作用机制。方法原子力显微镜检测肿瘤区域的硬度,探究肿瘤微环境机械力信号与T细胞活化功能的相关性;体外T细胞耗竭诱导模型研究不同硬度基质对CD8^(+)T细胞功能的影响;RNA测序探究机械力信号上下游信号分子表达变化;体外细胞培养模型和体内肿瘤模型研究机械力信号对T细胞功能影响及分子调控机制;小鼠肿瘤模型研究机械力相关信号分子在肿瘤免疫治疗中的应用。结果和结论肿瘤微环境的机械力信号促进CD8^(+)T细胞耗竭;机械力受体Piezo1通过下游转录因子Osr2和HDAC3信号抑制CD8^(+)T细胞效应分子(如IFNg,TNFa等)的转录表达,抑制T细胞的杀伤活性,促进T细胞耗竭;敲除Osr2分子可以有效促进CD8^(+)T细胞或CAR-T细胞的对实体肿瘤的杀伤活性。

基于单细胞RNA测序数据对胰腺癌肿瘤微环境中缺氧肿瘤亚群的探究

胰腺癌作为恶性程度极高的肿瘤之一,多数患者确诊时已处于不可切除或转移性阶段。随着单细胞RNA测序(single-cell RNA-sequencing, scRNA-seq)技术的发展,我们能够以更高分辨率深入探索肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)的内部异质性,从而揭示胰腺癌进展中预后不良的关键机制。先前研究指出,缺氧是实体瘤TME的固有特性,能激活血管生成与转移相关的信号通路,但缺氧TME的异质性仍需进一步阐释。通过基因集富集分析、拟时序分析和细胞间通讯分析等手段,对胰腺癌scRNA-seq数据进行分析,识别出具有不同生物学功能的肿瘤亚群,特别是与缺氧密切相关的亚群。该缺氧肿瘤亚群与不良预后紧密相关,据此构建的风险评分模型可有效预测胰腺癌患者总生存期。本研究加深了对胰腺癌TME的了解,为胰腺癌预后的预测提供了一定参考。

EFEMP1通过肿瘤微环境促进胃癌的生长与转移

目的基于生物信息学分析EFEMP1在胃癌组织中表达及意义。方法利用GEO数据库胃癌数据集采用CIBERSORT和ESTIMATE计算方法计算374例胃癌病人肿瘤组织Immune Score,Stormal Score和ESTIMATEScore,通过生存分析,蛋白互作网络(PPI)构建寻找与预后相关的核心基因,并利用TCGA胃癌数据库和免疫组化染色验证核心基因表达。结果GEO和TCGA数据库中EFEMP1在正常组织和肿瘤组织中表达无差异性,与胃癌的生存时间和临床分期相关(T和Stage)。GSEA显示EFEMP1高表达主要富集于钙信号通路、细胞黏附和细胞外基质受体相互作用通路。EFEMP1表达与ITGB1在肿瘤直径、组织学分级、TNM分期均相关(P<0.05)。结论EFEMP1参与胃癌的发生、发展,在侵袭和转移中可能和ITBG1表达存在协同作用。

肿瘤微环境中代谢检查点调节T细胞免疫功能的研究进展

免疫疗法的出现改变了现有的晚期肿瘤治疗模式,为患者带来了希望。然而,许多肿瘤已经显示出对检查点抑制等免疫治疗的显著抵抗机制,导致部分患者的应答率始终不高,甚至超进展。通过对新兴免疫代谢领域的研究发现,靶向代谢途径重塑肿瘤微环境有望重振抗肿瘤免疫反应,并可能与现有免疫疗法产生协同效应。本文着重探讨了代谢检查点调节T细胞代谢在肿瘤免疫治疗中产生的一系列影响,旨在为肿瘤免疫治疗提供新的思路。

外泌体调控肺癌肿瘤微环境机制和临床应用的研究进展

肺癌发病率逐年上升,是目前癌症死亡的主要原因。外泌体是细胞分泌的内源性膜小囊泡,目前已被公认是细胞间遗传物质的转运载体,在不同细胞通讯间发挥桥梁作用。近年来,越来越多的研究数据表明外泌体携带的蛋白质、脂质、核酸(lncRNA、microRNA、mRNA)等遗传物质在肺癌肿瘤微环境中发挥重要作用。本文主要综述外泌体调控肺癌肿瘤微环境相关作用机制,探讨外泌体作为肿瘤药物递送载体和循环标志物在肺癌诊断和治疗评估的应用价值。

基于肿瘤微环境探讨癌性疼痛络病病机的生物学基础

基于络病理论,癌性疼痛的核心病机是络虚邪瘀,具体病机变化分为络气郁滞、络脉瘀阻、痰湿阻络、热毒滞络、络虚不荣。在癌性疼痛的发病机制中,肿瘤微环境发挥了重要作用。络脉及其中气血津液的具体变化引起癌性疼痛的过程与肿瘤微环境及其中发生物质转换、信息传递并产生疼痛的过程相类似。络气郁滞与神经内分泌免疫调节、络脉瘀阻与低氧微环境、痰湿阻络与酸性微环境、热毒滞络与炎症微环境、络虚不荣与免疫微环境分别具有相关性,肿瘤微环境可能是癌性疼痛络病病机的生物学基础。

肿瘤微环境在癌症中的动态演变过程

肿瘤微环境的细胞组成和功能状态可能会因肿瘤发生的器官、癌症细胞的固有特征、肿瘤分期和患者特征而大不相同。从肿瘤的发生、进展、侵袭到转移性播散和生长的各个阶段,了解肿瘤细胞内在、细胞外在和疾病进展的系统介质之间的复杂相互作用,对于合理开发有效的抗癌治疗至关重要。