脾酪氨酸激酶对恶性肿瘤的影响及其抑制剂的临床应用

恶性肿瘤是具有较大异型性的组织异常新生物,通常伴有侵袭和转移的特性,传统肿瘤减灭术配合放化疗易使其产生耐药性,导致肿瘤的复发、转移,患者预后差、生活质量低、死亡率高。肿瘤的发生发展与多种信号通路相关,对其中关键信号通路的研究有利于开发靶向药物,为癌症治疗提供新思路。

脾酪氨酸激酶联合母体胚胎亮氨酸拉链激酶检测在乳腺癌中的临床价值

目的研究乳腺癌肿瘤组织脾酪氨酸激酶(SYK)联合母体胚胎亮氨酸拉链激酶(MELK)检测在乳腺癌病情及预后评估中的临床价值。方法选择2019年1月至2021年12月常德市第一人民诊治的95例乳腺癌患者(乳腺癌组)和51例乳腺良性疾病患者(对照组)为研究对象。实时荧光定量PCR检测SYK、MELK表达并比较在不同临床病理特征中的差异。ROC曲线分析肿瘤组织SYK、MELK表达在乳腺癌预后不良预测中的敏感度、特异度及AUC。多因素Logistics回归分析乳腺癌预后不良的独立危险因素。Kaplan-Meier生存模型及Log rank比较不同肿瘤组织SYK、MELK表达中生存期的差异。结果乳腺癌组SYK表达显著低于对照组(0.54±0.08 vs 0.71±0.12),MELK表达显著高于对照组(0.87±0.11 vs 0.45±0.07),差异有统计学意义(P<0.05)。乳腺癌患者肿瘤组织中SYK、MELK表达与年龄、肿瘤部位无关(P>0.05),与组织学分级、T分期、转移淋巴结数、远传转移及TNM分期有关(P<0.05)。SYK联合MELK在乳腺癌患者预后不良预测中的敏感度、特异度及AUC均高于SYK、MELK、组织学分级、T分期、转移淋巴结数、远处转移、TNM分期(P<0.05)。SYK≤0.54、MELK≥0.87、组织学分级3级、T分期T3~T4、转移淋巴结数N2~N3、远处转移M1、TNM分期Ⅲ~Ⅳ期为乳腺癌预后不良的独立危险因素(P<0.05)。肿瘤组织SYK≤0.54且MELK≥0.87乳腺癌患者中位生存期显著低于SYK﹥0.54或MELK﹤0.87患者[中位生存期(32.37±4.01)个月vs(38.65±5.19)个月,Log rank=15.127,P<0.01]。结论乳腺癌患者SYK表达显著降低而MELK表达显著增高,与临床病理特征及生存期存在关联,在乳腺癌病情及预后中具有较高临床价值。SYK及MELK联合检测可显著提高预测乳腺癌预后不良的临床价值。

肝细胞癌中全长型脾酪氨酸激酶的表达及其预后价值

【目的】脾酪氨酸激酶(SYK)有两种蛋白异构体的存在,全长型SYK(L)和缩短型SYK(S),两者在恶性肿瘤中功能不同;肝癌中SYK(L)功能未见报道。本研究通过定制的SYK(L)特异性多克隆抗体,检测其在肝细胞癌组织中的表达,探讨SYK(L)表达与肝癌患者临床病理因素及预后关系。【方法】定制SYK(L)的特异性抗体,采用免疫组化方法检测162例肝癌患者的肿瘤组织及其癌旁肝组织SYK(L)蛋白的表达情况,分析其与临床病理因素及患者术后生存的关系。【结果】定制SYK(L)抗体的特异性良好;肝癌组织中SYK(L)阳性率为64.8%(105/162),低于癌旁肝组织98.1%(159/162)(P<0.001);SYK(L)表达与肿瘤大小、肿瘤分化程度、有无卫星结节和血管侵犯相关(P<0.05)。肿瘤中SYK(L)蛋白阳性表达肝癌患者的术后无复发生存与总体生存明显长于阴性表达者(P<0.001)。多因素Cox回归模型显示,SYK(L)表达状态是肝癌患者无复发生存期与总体生存期的独立危险因素之一(P<0.001)。【结论】肝癌组织中SYK(L)蛋白表达减低,与肿瘤分化、侵袭转移和预后相关;SYK(L)可作为判断肝癌患者预后的有效分子标志物。

脾酪氨酸激酶——动脉粥样硬化新靶点及其药物研究

脾酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase,Syk)是一种非受体型酪氨酸激酶,在多种细胞中表达,主要与炎症过程有关。Syk在氧化脂质沉积、C-反应蛋白、NF-κB的激活、血小板活化及炎症小体的激活等动脉粥样硬化的炎症过程中发挥重要调节作用。抑制Syk可降低动脉粥样硬化的炎症过程,并降低斑块的发展,因此,Syk抑制将作为一个新的抗动脉粥样硬化的治疗策略。针对Syk的靶向药物的研发也将是治疗动脉粥样硬化药物发展的新方向之一。

食管鳞癌组织中脾酪氨酸激酶及p53基因的表达及临床病理意义

目的研究食管鳞状上皮细胞癌(简称食管鳞癌)组织中脾酪氨酸激酶(Syk)及p53基因的表达及二者的关系,并探讨其与食管鳞癌发生及发展的相关性。方法用快捷免疫组化法及RT-PCR法检测食管鳞癌组织及其对应癌旁组织中Syk蛋白及mRNA的表达,同时检测p53蛋白及mRNA的表达,分析食管鳞癌中上述2个基因表达变化的相关性,并观察其临床病理意义。结果食管鳞癌组织Syk蛋白及mRNA的表达显著低于癌旁组织(P<0.05);食管鳞癌组织p53蛋白及mRNA的表达显著高于癌旁非肿瘤组织(P<0.05);Syk蛋白表达与p53蛋白(突变型)表达呈负相关(rs=-0.604,P<0.05);Syk蛋白表达与食管鳞癌TNM分期、淋巴结转移情况相关(P<0.05),与肿瘤大小无关(P>0.05)。结论 Syk在食管鳞癌中表达减弱及缺失与其发生和转移倾向相关;Syk可能是食管鳞癌的肿瘤抑制基因,其作用可能是p53(野生型)依赖性的。

结直肠癌细胞中脾酪氨酸激酶基因甲基化状态和表达的关系

目的:探讨结直肠癌细胞中脾酪氨酸激酶基因甲基化和表达的关系。方法:应用亚硫酸盐修饰测序、甲基化特异性聚合酶链反应和蛋白印迹技术检测结直肠癌细胞脾酪氨酸激酶的甲基化状态以及表达情况;荧光素酶报告分析法研究启动子区域CpG岛的甲基化与启动子活性的关系;甲基化转移酶抑制剂处理脾酪氨酸激酶甲基化失表达的结直肠癌细胞株,观察处理前后细胞内脾酪氨酸激酶基因甲基化状态和表达情况。结果:(1)23个结直肠癌细胞中,9个细胞启动子发生甲基化而失去蛋白质表达;其余则正常表达,甲基化发生率为39.2%;(2)9个甲基化的细胞中,7个存在微卫星不稳定;而14个未发生甲基化的细胞中,仅有4个存在微卫星不稳定。二者之间的差异显著(P<0.05);(3)脾酪氨酸激酶启动子全长和未甲基化启动子荧光素酶的活性分别是甲基化组的4.5和4.7倍;5-Aza-CdR可恢复甲基化启动子的活性;(4)5-Aza-CdR可去甲基化而使脾酪氨酸激酶基因重新表达,而且具有时间依从性。结论:结直肠癌细胞中,启动子区域的甲基化导致Syk基因丧失表达,5-Aza-CdR可以去甲基化而恢复脾酪氨酸激酶基因的表达。

脾酪氨酸激酶及表皮生长因子受体在胃癌组织中的表达及意义

目的:观察脾酪氨酸激酶(Syk)与表皮生长因子受体(EGFR)蛋白在胃癌组织中的表达,探讨其与胃癌发生、发展的关系。方法:用免疫组化法检测55例胃癌患者及20例癌旁组织中Syk与EGFR蛋白表达;分析在不同组织学类型、TNM分期、淋巴结转移、浆膜浸润、远处转移等胃癌组织中Syk及EGFR蛋白的表达情况。结果:胃癌组织Syk蛋白表达阳性率显著低于癌旁组织(χ2=24.69,P<0.01);EGFR蛋白在胃癌的表达率高于癌旁组织(χ2=12.06,P<0.01),Syk及EGFR蛋白表达与胃癌的组织学分类、肿瘤TNM分期、淋巴结转移、浆膜浸润及远处转移相关(P<0.05)。结论:Syk和EGFR均参与了胃癌的增殖、侵袭和转移等恶性生物学行为。

LINC00158通过促进脾酪氨酸激酶基因的表达抑制膀胱癌细胞增殖和迁移

目的观察LINC00158对膀胱癌细胞功能的影响,并探究其可能的分子机制。方法荧光实时定量聚合酶链反应(qPCR)检测14例膀胱癌组织及癌旁组织、膀胱癌细胞株和正常膀胱上皮细胞中LINC00158的表达量。以表达量最低的膀胱癌细胞为转染对象,转染含有LINC00158全长的质粒(实验组)或转染对照质粒(对照组);qPCR检测转染后细胞中LINC00158和脾酪氨酸激酶(SYK)mRNA的表达;免疫印迹法(Western Blot)检测SYK蛋白的表达;细胞计数试剂盒(CCK-8法)和划痕实验分别检测LINC00158对膀胱癌细胞增殖和迁移能力的影响。结果 LINC00158在膀胱癌组织中的表达明显低于癌旁组织(P <0.01),在膀胱癌细胞株中的表达明显低于正常膀胱上皮细胞(P <0.05),在T24细胞中表达量最低(P <0.01)。LINC00158在实验组细胞中的表达明显高于对照组(P <0.01)。SYK在mRNA水平和蛋白水平的表达明显升高(P <0.05)。高表达LINC00158的细胞增殖能力明显降低(P <0.05),细胞迁移能力明显降低(P <0.01)。结论 LINC00158在膀胱癌组织和细胞中低表达,高表达LINC00158可以抑制膀胱癌细胞的增殖和迁移能力,其可能的分子机制是促进SYK基因的表达。

头穴透刺对脑出血大鼠脑组织中脾酪氨酸激酶表达的影响

目的:观察针刺"百会"透"曲鬓"穴对脑出血大鼠脑组织中脾酪氨酸激酶(SYK)表达的影响,以探讨针刺拮抗脑出血神经损伤的作用机制。方法:将雄性SD大鼠156只随机分为假手术组、模型组、抑制剂组和针刺组。采用大鼠自体血输注法建立脑出血模型,抑制剂组予以腹腔注射piceatannol(SYK抑制剂),针刺组选取"百会"透"曲鬓"穴进行针刺治疗。分别在造模后6、12、24、72 h时间点进行神经功能测定。分别应用免疫组化法和Western Blot测血肿周围脑组织SYK的表达水平。结果:与假手术组相比相同时间点模型组大鼠的神经功能明显下降,SYK水平明显升高(P<0.05);与模型组相比相同时间点针刺组和抑制剂组mNSS评分明显减小,SYK水平显著降低(P<0.05),并且抑制剂组与针刺组组间比较无显著性差异(P>0.05)。结论:SYK参与了早期脑出血的病理过程;针刺"百会"透"曲鬓"可能是通过降低脑出血大鼠脑组织中SYK表达水平,以拮抗脑出血神经功能损伤。

脾酪氨酸激酶抑制剂在血液肿瘤中作用的研究进展

脾酪氨酸激酶(SYK)是B细胞受体(BCR)信号通路中的关键激酶之一,也是其他通路如Fc受体、补体受体和整合素等信号转导通路的关键组成部分。SYK的异常活化与血液肿瘤的发生发展密切相关,靶向抑制SYK已成为血液肿瘤治疗的研究热点。目前,已研发出的SYK抑制剂包括Fostamatinib、Entospletinib和Cerdulatinib等。其中,Entospletinib作为第二代SYK抑制剂,在淋系及髓系血液肿瘤的临床试验中取得较好疗效。近期有研究发现,Entospletinib可改善造血干细胞移植(HCT)相关的移植物抗宿主病(GVHD)。本文就SYK抑制剂在血液系统肿瘤治疗中的作用作一综述。

脾酪氨酸激酶在人脑胶质瘤中的表达及其意义

目的探讨人脑胶质瘤中脾酪氨酸激酶(Syk)的表达及其临床意义。方法用免疫组化技术检测60例脑胶质瘤及10例正常脑组织中的Syk蛋白的表达水平,并分析其意义。结果 Syk蛋白在胶质瘤和正常脑组织中表达阳性率分别为28.3%(17/60)和100%(10/10);两者相比较,有明显差异(P<0.01)。结论 Syk在脑胶质瘤中表达减低或缺失可能与胶质瘤的发生有关。

过表达脾酪氨酸激酶通过调控Fra-1抑制结直肠癌细胞的增殖和促进其凋亡

目的探讨过表达脾酪氨酸激酶(SYK)对结直肠癌细胞增殖和凋亡的影响及可能的相关机制。方法利用pcDNA.3.1质粒构建重组质粒pcDNA.3.1-SYK,转染结直肠癌细胞,过表达SYK,分组情况如下。(1)pcDNA.3.1-SYK(HCT116):转染pcDNA.3.1-SYK到HCT116;(2)pcDNA.3.1(HCT116):转染pcDNA.3.1空载体到HCT116中;(3)Normal(HCT116):正常HCT116细胞。(1)pcDNA.3.1-SYK(Sw480):转染pcDNA.3.1-SYK到Sw480;(2)pcDNA.3.1(Sw480):转染pcDNA.3.1空载体到Sw480中;(3)Normal(Sw480):正常Sw480细胞。应用q RT-PCR法检测结直肠癌和癌旁组织中SYK和Fra-1的mRNA表达量;Western blot法检测SYK和Fra-1的蛋白表达量;MTT法检测细胞生长活力;Brd U方法检测细胞增殖活性;试剂盒方法检测Caspase-3的活性;Annexin-V FITC/PI法检测细胞凋亡情况。结果 SYK在结直肠癌组织和结直肠癌细胞系中的表达量均降低(P<0.01);pcDNA.3.1-SYK转染结直肠癌细胞系,SYK的mRNA(P<0.01)和蛋白表达量显著升高(P<0.01),显示SYK过表达成功;SYK过表达后结直肠癌细胞生长活力和增值活性显著降低(P<0.01),细胞凋亡增加(P<0.01);另外,SYK过表达后,Fra-1的表达量显著被抑制(P<0.01)。结论过表达SYK对结直肠癌细胞的增殖有抑制作用,并且促进结直肠癌细胞的凋亡,其机制有可能与SYK对Fra-1的调控有关,为结直肠癌的预防和治疗提供参考价值和理论基础。

脾酪氨酸激酶与瘢痕疙瘩成纤维细胞生物学性状改变的关系

目的:通过瘢痕疙瘩成纤维细胞(KeloidFibroblasts,KFB)信号传递的研究,探讨脾酪氨酸激酶(SpleenTyrosineKinase,Syk)与KFB生物学性状改变的关系。方法:取瘢痕疙瘩和正常皮肤,采用组织块培养法进行成纤维细胞体外培养。WesternBlotting检测传代早期瘢痕疙瘩成纤维细胞和正常皮肤成纤维细胞(NormalSkinFibroblasts,NFB)中Syk的表达情况。结果:正常皮肤成纤维细胞中Syk表达减少或缺如,瘢痕疙瘩成纤维细胞中Syk表达显著增加,两者相比具有显著性差异(P=0.002,t=4.391)。结论:瘢痕疙瘩成纤维细胞生物学性状的异常可能与Syk信号传递系统有关。

脾酪氨酸激酶蛋白在食管鳞癌组织中的表达及临床意义

目的观察脾酪氨酸激酶(Syk)蛋白在食管鳞癌组织中的表达,探讨其与食管鳞癌发生、发展的关系。方法用免疫组化法检测48例食管鳞癌患者的癌组织及其癌旁组织中的Syk蛋白表达;分析不同TNM分期及淋巴结转移情况下食管鳞癌组织中的Syk蛋白表达。结果食管鳞癌组织Syk蛋白表达阳性率显著低于癌旁组织(2χ=51.24,P<0.05);Syk蛋白表达与肿瘤TNM分期及淋巴结转移相关(P<0.05)。结论食管鳞癌组织中Syk蛋白表达缺失与其发生及淋巴结转移倾向有关。

脾酪氨酸激酶蛋白在胃癌组织中的表达及意义

目的观察脾酪氨酸激酶(Syk)蛋白在胃癌组织中的表达,探讨其与胃癌发生、发展的关系。方法采用免疫组化法检测38例胃癌患者的癌组织及16例癌旁组织中Syk蛋白表达,并分析不同组织学类型、TNM分期、淋巴结转移、浆膜浸润、远处转移等胃癌组织中Syk蛋白的表达情况。结果胃癌组织中Syk蛋白表达阳性率显著低于癌旁组织(P<0.01);Syk蛋白表达与肿瘤TNM分期、淋巴结转移、浆膜浸润及远处转移相关(P均<0.05)。结论胃癌组织中Syk蛋白表达缺失与其发生恶性生物学倾向有关。

脾酪氨酸激酶在非小细胞肺癌中的表达及对血管内皮生长因子-C的影响

目的研究非小细胞肺癌组织中脾酪氨酸激酶(Syk)的表达及其与血管内皮生长因子-C(VEGF-C)表达的相关性。方法应用免疫组织化学染色的方法,检测山东大学第二医院手术切除的70例非小细胞肺癌组织、癌旁组织和正常肺组织中Syk、VEGF-C的表达。结果非小细胞肺癌组织中Syk、VEGF-C的表达与正常肺组织中及癌旁组织Syk、VEGF-C的表达有显著差异(P<0.05),分别为5.7%、95.7%、100%,57.1%、10.0%、7.1%,Syk与VEGF-C的表达呈现负相关(r=-1.000,P=0.000)。结论 Syk的表达在非小细胞肺癌发生、发展过程中可能下调VEGF-C的表达从而发挥抑制作用。

胆囊癌组织中脾酪氨酸激酶的表达变化及意义

目的观察胆囊癌组织中脾酪氨酸激酶(Syk)的表达变化,并探讨其临床意义。方法采用免疫组化SP法检测55例胆囊癌组织、10例正常胆囊组织及10例慢性胆囊炎组织中的Syk蛋白。结果 10例正常胆囊组织、8例慢性胆囊炎组织及18例胆囊癌组织中Syk蛋白阳性表达。Syk蛋白在胆囊癌组织中的阳性表达率与前两者相比P均<0.05。Syk在胆囊癌组织中的表达与性别、年龄、肿瘤部位、大小、分化程度及有无淋巴结转移无关(P均>0.05),而与临床分期有关(P<0.05)。结论胆囊癌组织中Syk蛋白表达下调,且其与胆囊癌的临床分期有关。

脾酪氨酸激酶与食管鳞状细胞癌的关系

目的:探讨脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase,Syk)在食管鳞状细胞癌组织中的表达及其临床意义。方法:采用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测30例食管鳞癌组织、27例食管鳞癌癌旁组织及30例相对正常食管黏膜组织中Syk mRNA的表达;应用免疫组化技术检测39例食管鳞癌组织、27例食管鳞癌癌旁组织及38例相对正常食管黏膜组织中Syk蛋白的表达并分析其与临床病理学指标间的关系。结果:食管鳞癌组织中Syk mRNA表达高于癌旁组织和正常食管黏膜组织,但差异无统计学意义(P>0.05)。Syk蛋白在食管鳞癌组织中的阳性率(34/39,87.2%)明显高于食管鳞癌癌旁组织(18/27,66.7%)和正常食管黏膜组织(26/38,68.4%)(P<0.05)。Syk蛋白表达与食管鳞癌患者年龄、性别、肿瘤大小、临床分期均无明显相关关系(P均>0.05)。结论:Syk mRNA和蛋白在食管鳞癌组织中表达增高,但Syk蛋白表达与临床病理学指标无相关关系。

冠心病患者脾酪氨酸激酶表达水平变化及临床意义

动脉粥样硬化是冠心病的病理基础,炎症反应是动脉粥样硬化发生和发展的关键因素[1]。炎症反应可以分泌多种炎症因子,如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素(IL-6)、IL-2、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和单核细胞趋化蛋白-1等,这些炎症因子会加重粥样硬化斑块的炎症反应。脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase,syk)是一种非受体型酪氨酸激酶,在多种细胞中表达,主要与炎症过程有关。Syk在氧化脂质沉积、细胞黏附、免疫识别、血小板活化和炎症小体的激活等在炎症的启动和发展中发挥重要的作用。

全长型脾酪氨酸激酶在口腔鳞状细胞癌组织中的表达及其与肿瘤侵袭和转移的关系

目的通过检测口腔鳞状细胞癌(OSCC)组织中全长型脾酪氨酸激酶[SYK(L)]的表达、与淋巴结转移的相关性分析,探讨SYK(L)对OSCC发生发展和转移的影响。方法采用实时荧光定量聚合酶链反应(RT-qPCR)、免疫印迹(Western blot)、免疫组织化学法检测SYK(L)在27例OSCC及其癌旁组织中表达的差异,并采用14例正常口腔黏膜作为对照,探讨其与OSCC发生及转移的关系。结果 OSCC组织中SYK(L)表达量明显低于正常牙龈组织(P<0.01),同一患者癌组织中SYK(L)表达量比癌旁组织低(P<0.05);淋巴结转移组患者的SYK(L)表达量普遍低于未转移组患者(P<0.05)。结论 SYK(L)可能与OSCC的发生和发展有关,作为抑癌基因在肿瘤的淋巴结转移过程中起至关重要的作用。