建立我国自主知识产权的致癌性小鼠模型

致癌性试验是药物非临床安全性评价的重要内容之一。当前国内外普遍采用并认可基于ICH S1B指南建立的药物非临床致癌性试验替代方案。遗传修饰致癌性小鼠模型是替代方案中“卡脖子”的关键技术问题。从1997年ICH S1B指南发布至今,我国制药行业主要依赖进口获得小鼠模型,其价格高昂、进口周期长、条件严苛,且由于模型资源唯一,制药行业承受着成本高昂和供应链不稳的双重压力。本文概述了国内外致癌性试验相关指导原则,介绍了国内外主要的致癌性小鼠模型,包括Tg.rasH2、KI.C57-ras、p53^(+/-)小鼠等的构建、验证与应用历程,并展望了建立我国自主知识产权的致癌性小鼠模型以及标准化生产供应的途径。

浅谈rasH2-Tg小鼠短期致癌性试验的设计要点

rasH2-Tg小鼠是当前转基因替代模型中应用最广泛的短期致癌性试验模型小鼠,对遗传阳性致癌物和非遗传阳性致癌物均敏感,且自发肿瘤率较低。目前国内外相关指导原则还没有针对该转基因小鼠致癌性试验的详细设计要求,本文通过汇总并分析了2013—2022年在美国获批上市且采用该转基因小鼠进行的51个新药的致癌性试验申报资料,并结合实际工作经验对试验设计要点进行整理论述,为国内新药致癌性试验的开展提供参考。

在CT下“钩”起致癌性肺小结节

CT引导下带钩钢丝精确定位是一种安全有效的术前定位方法,它可以应用于临床,尤其是肺小结节患者,为准确诊断和及时正确治疗提供了一种微创、安全有效的方法。定位过程1.确定肺小结节的位置:首先通过高分辨率CT(HRCT)扫描确定肺小结节位置。2.穿刺路径的选择:根据CT图像选择最佳穿刺路径,避开血管和重要器官。

基于多元素快速筛查西洋参中毒性元素的非致癌性与致癌性风险评估

目的采用电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)法对西洋参中多种重金属及毒性元素进行半定量快速筛查,并进行风险评估。方法西洋参药材经微波消解前处理后,采用ICP-MS半定量测定方式,选择扫描全谱范围内所有元素,测定重金属及毒性元素。按照风险评估的基本步骤,对其中的Al、As、Cu、Pb、Mn、Ni、Cd的风险进行确定性评估。结果西洋参中的Pb、Cd、As、Hg、Cu的残留量均低于现行药典限定范围。多元素测定结果表明,西洋参中Fe、Mn的含量最高(含量范围分别为29.27~140.17 mg·kg^(-1)和33.01~87.46 mg·kg^(-1));Zn的含量其次(含量范围为8.27~22.72mg·kg^(-1));Se(含量≤0.43 mg·kg^(-1))、Sn的含量再次(含量范围为0.01~0.18 mg·kg^(-1))。风险评估结果表明,西洋参中重金属及毒性元素的日暴露量遵从规律Mn>Al>Cu>Ni>Cd>Pb>As。西洋参中Al、As、Cu、Pb、Mn、Ni、Cd的非致癌性风险可被接受,其中As和Pb的致癌性风险亦可被接受。结论建立半定量分析方法与风险评估技术相结合,能够快速确定西洋参中有害目标元素的浓度范围及风险情况,为有效应对中药药害事故提供技术储备。

槟榔生物碱致癌性、致口腔黏膜下纤维化及兴奋作用等活性研究进展

槟榔是棕榈科植物槟榔的果实,是海南农业经济的重要支柱产业。生物碱是槟榔中重要的生物活性物质,与嚼食槟榔引起的神经兴奋作用密切相关。槟榔中生物碱种类众多,各生物碱含量、结构、作用也不尽相同,生物碱的含量与槟榔产品的成瘾性和致癌性密切相关。槟榔生物碱同时具有促进胃肠道消化、驱虫、抑菌、抗抑郁等的正面及致癌性、致口腔黏膜下纤维化、生殖系统毒性等的负面效应。该文系统全面地概述了目前研究报道的槟榔生物碱的种类结构、生物碱形成亚硝胺衍生物的代谢途径及致癌性研究进展、生物碱致口腔黏膜下纤维化及兴奋作用的分子机制以及槟榔生物碱在心血管系统、消化系统、生殖系统等系统中发挥的作用,以期为槟榔生物碱的深入研究提供理论指导。

医疗器械监管中致癌性试验研究进展

目的:为完善我国医疗器械监管,提高医疗器械致癌性方面的研究水平提供一定参考。方法:通过查阅相关文献,介绍医疗器械的定义分类以及致癌性试验的有关模型,并且对现有医用材料致癌性试验进行论述。结果与结论:医疗器械监管中的致癌性试验是在对试验动物进行浸提液或植入物暴露试验后测定其致癌潜能的试验,根据试验结果初步估计产生不良影响的剂量指标,为建立人体暴露的安全标准提供参考依据。当前我国医疗器械相关的规范性文件有所欠缺,提高国产医疗器械的检测技术和相关标准,实现医疗器械风险性评价有助于完善监管体系,加快相关医疗器械产品进入市场。

农药致癌性的研究进展

世界各国都很重视农药致癌性问题。为了确保农药科学、合理的使用,各国都制定了相应的管理法规和技术标准,不断对农药进行评价,从而达到保护健康和环境的目的。从动物试验和流行病学调查2个方面概述了农药致癌性的研究现状,并介绍了国际癌症研究所(IARC)和美国环境保护署(EPA)对农药致癌性的评价标准,列出了IARC与EPA中分类存在差异的农药,指出对农药进行致癌性评价时应多收集人群流行病学资料,注重长期低剂量暴露的研究结果。

富马酸二甲酯慢性毒性与致癌性研究

给４４０只Ｗｉｓｔａｒ大鼠喂饲含０、１２５、２５０、５００及１０００ｐｐｍ富马酸二甲酯（ＤＩＭＥＦＵ）的饲料２４个月。实验结果，各实验组与对照组相比，食物利用率、摄入量、生长、一般表现、死亡率及平均寿命均无显著性差异。血液学检查仅个别指标出现差别，但波动在正常范围。１０００ｐｐｍ组动物血清ＧＰＴ、ＧＯＴ及肝、肾脏器系数呈现持续性改变。病理组织学检查表明各组非肿瘤性及肿瘤性病变发生率与饲料中ＤＩＭＥＦＵ无关。大鼠长期摄入ＤＩＭＥＦＵ最大无作用剂量为２５０ｐｐｍ，相当于２５ｍｇ／ｋｇ。建议人的每日容许摄入量为０．２５ｍｇ／ｋｇ。

用人工神经网络方法对多环芳烃的致癌性进行分类

将自适应映射 (SOM)用于多环芳烃致癌性的分级。采用的输入参数为分子比表面积、代谢活性区及亲电活性区的中心碳原子离域能、分子中脱毒区总数。优化的网络参数包括网格数及网格形状、学习次数和学习率、邻居半径等。在最佳网络参数下 ,多环芳烃致癌性分类准确度大于 97%。

IARC:900种有害因素及接触场所对人类致癌性的综合评价(一)

本文介绍的是WHO所属的国际癌症研究所（IARC）对900种化学物、混合物和接触场所对入致癌性的综合评价结果。每项评价后的方括号中附有化学文摘号，圆括号中附有相应的专著卷号及最近发表的年份。按IARC对评价的结果共分为4组：Ⅰ组为确定的人类致癌物（Carcinogenic to humans），95种；Ⅱ组A为很可能是人类的致癌物（Probably carcinogenic to humans），66种，动物证据充分，有部分流行病学证据；Ⅱ组B为可能是人类的致癌物（Possbly carcinogenic to humans），241种，动物实验证据充分，但流行病学证据不足；Ⅲ组为因目前资料不够，无法对它们的对人类的致癌性进行分类（Not classifiable as to carcinogencity to humans），497种；IV组为很可能不是人类的致癌物，仅1种。该评价资料译自：IARC．IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans and their Supplements：A complete list，其网址为http：／／www．iarc．fr，于2004年7月22日更新。

三唑磷农药对大鼠的致癌性实验病理观察

[目的]探讨三唑磷农药对大鼠的致癌作用。[方法]将1000只SD大鼠按混入饲料中的三唑磷不同剂量100mg/kg(A)、20mg/kg(B)、3mg/kg(C)、0.6mg/kg(D)和饲料中不混入三唑磷(E)随机分为5个组,各组均为200只左右,雌雄各半。喂饲染毒2年,分别干染毒后0.5、1、1.5、2年分批活杀解剖,对实验期间死亡大鼠即时剖杀,并作详细的病理组织学检查。[结果]实验有效动物总数为985只(A～E组分别为224、211、187、176、187只),共检出患瘤大鼠333只(A～E组分别为88、77、63、52、53只)。染毒A、B、C组肿瘤总发生率为36.7%,与对照组(E)28.3%比较差异有统计学意义(x^2=4.38,P<0.05);其中A～D组肿瘤发生率分别比对照组增高11.0%、8.2%、5.4%和1.3%;各组呈一定的剂量反应关系(相关系数r=-0.993 1,P<0.01)。染毒组检出肿瘤以乳腺纤维腺瘤为主(占63.2%,其中雌性占82.1%),其次为内分泌及生殖系统肿瘤(占22.9%)。[结论]大鼠在长期摄入较高剂量三唑磷农药后,肿瘤发生率有一定程度的增高。

转基因小鼠在药物致癌性评价中的应用

致癌性实验是药物非临床安全性评价的重要内容,用以考察药物对动物的潜在致癌作用,辅以机制研究等以评价和预测人体长期用药带来的风险。转基因小鼠肿瘤模型的建立为肿瘤研究带来了巨大变化,转基因动物模型也成为致癌性研究的重要选择之一。本文主要参考国际现有指导原则和已上市药品评价资料,概述当前常用转基因动物的特征及其在药物安全性评价中的实际应用情况,为我国致癌性评价中转基因动物的应用提供参考。

多环芳烃的致癌性及其机制研究进展

本文综合近年来国内外有关多环芳烃(PAHs)致癌性的研究资料,着重从细胞色素P450、环氧化物水解酶、谷胱甘肽硫转移酶、PAH-DNA加合物等方面,概述了多环芳烃的致癌性及其机制,为PAHs的致癌机制研究提供一定的思路。

镍化合物对培养人支气管上皮细胞的致癌性研究

[目的]研究几种镍化合物对培养人支气管上皮细胞的恶性转化作用及转化细胞的致癌性。[方法]通过细胞转化、体外转化细胞的软琼脂培养和裸鼠接种 ,测定几种镍化合物的致癌性。用全谱直读感耦等离子体原子发射光谱仪检测镍转化后接种成瘤细胞及肺癌组织中二价镍离子及镉、铬、铍、砷等几种金属元素的含量。[结果]水溶性镍化合物NiCl2、Ni(CH3COO)2、NiSO4 和不溶性结晶型NiS均可使人支气管上皮细胞发生恶性转化 ,以NiS的作用最强 ,浓度为110μmol/L时 ,每瓶细胞的平均转化集落为15.7±3.51 ,而浓度大致相同的三种水溶性镍化物 (100μmol/L)的转化集落分别为7.33±3.61、6.3±2.31和5.67±1.53。转化细胞接种裸鼠后能诱发肿瘤形成。在肺癌组织中的二价镍离子浓度明显高于正常肺组织 (P<0.01) ,而NiS转化细胞内的二价镍离子浓度则相当于肺癌组织中浓度的二倍。[结论]NiCl2、Ni(CH3COO)2、NiSO4 和NiS对人支气管上皮细胞均具有转化活性和致癌性 。

三氯乙烯致癌性研究进展

三氯乙烯(trichloroethylene,TCE)在各地空气、水、土壤、食物和动物脏器中都有检出,其中接触量最大的人群为金属清洗工人,多为呼吸道吸入[1].目前,动物实验已确认TCE存在致癌性,但人群流行病学资料尚不足以将其确定为人类致癌物.有鉴于此,国际癌症研究中心(IARC)于1995年将TCE从Ⅲ类(非人类致癌物)划分为ⅡA类(人类可能致癌物);同时澳大利亚工业化学论证与评估项目亦将其划为Ⅱ类(人类可能致癌物)[2];而日本职业接触剂量委员会则认为此划分尚为时过早,目前更适合把TCE定为ⅡB类(对人类或许致癌物)[3].本文简要回顾了TCE致癌性的动物实验、人群流行病学资料及其致癌性机制.

柴油机排出颗粒提取物潜在致癌性的研究

采用ＳＨＥ细胞恶性转化实验和程序外ＤＮＡ合成实验（ＵＤＳ）对五种不同型号柴油机颗粒物的提取物的致突变性及潜在致癌性进行了研究，结果表明，所选五种型号柴油机颗粒提取物均存在ＤＮＡ损伤作用及细胞转化作用，并存在轻型车高于中、重型车的趋势。

马兜铃酸致突变及致癌性研究进展

“中草药肾病”事件之后,马兜铃酸肾毒性受到了全球学者的关注,而随着马兜铃酸肾病患者伴发泌尿系统肿瘤报道的日渐增多,阐明其致突变和致癌机制也成为其毒性研究的另一焦点,马兜铃酸I和II是马兜铃酸的2种主要成分,为明确的遗传毒性致突变物,现重点围绕其在体内的代谢活化过程、DNA加合物形成、分布特点及导致癌基因突变等阐述马兜铃酸致突变致癌分子机制的研究现状。

槟榔致癌性和毒性的药理学研究进展

文章梳理归纳了多年来国内外有关槟榔致癌性和毒性的相关研究进展,从致癌组分、致癌性和毒性,以及其与口腔癌和肝癌等恶性癌症的发病具有密切的关系,全面阐述了槟榔诱发癌症尤其是口腔癌的作用机制,剖析其作为嗜好品嚼食兼具的生殖毒性、神经毒性等潜在的安全问题,指出加工过程的添加剂对癌变的影响也应引起注意。

饮用水中卤乙酸致癌性的研究进展

目前饮用水中主要氯化消毒副产物卤乙酸由于难挥发和难降解,其危害研究特别是致癌性越来越引起人们的重视,为此笔者对饮用水中卤乙酸(主要包括二氯乙酸、三氯乙酸、二溴乙酸)的暴露水平、代谢、致癌性、致癌机制、流行病学研究等方面的研究工作进行了综述,并指出了今后研究的方向。

昆山市生活饮用水金属污染物的致癌性风险评价

目的评价昆山市生活饮用水致癌性金属污染物的暴露水平及人群致癌性风险。方法收集2010—2015年间昆山市末梢水和出厂水中铬(六价)、砷、镉3种致癌性金属元素的监测数据,按照美国环保局饮用水途经暴露健康风险评价模型对其致癌性健康风险进行评价。结果 2010—2015年间共监测出厂水32份,末梢水252份,3种金属监测结果均符合《生活饮用水卫生标准》(GB5749-2006)的限值要求。铬(六价)、砷、镉在出厂水和末梢水中总致癌风险(R总)分别为71.94×10^(-6)/年和53.98×10^(-6)/年,以六价铬的危害最大,风险排序均为R_(六价铬)>R_砷>R_镉。结论昆山市饮用水中3种金属污染物的总体致癌性风险处于美国EPA认定的可接受风险水平(1×10-6~1×10^(-4)/年)之间,但依然有潜在的风险。