PD-1单抗联合芦可替尼治疗复发/难治成人EB病毒相关噬血细胞综合征1例

噬血细胞综合征(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)是一种以发热、肝脾大、黄疸、出血、全血细胞减少、肝功能异常、凝血障碍、骨髓和其他组织中可发现噬血细胞为特征[1]的高炎症综合征。病毒感染是成人HLH最常见的诱因,以EB病毒相关(EBV)HLH最为常见,占43%.

芦可替尼通过骨髓源性外泌体抑制原发性骨髓纤维化的血管新生

目的探究芦可替尼能否在外泌体层面通过抑制血管新生减缓原发性骨髓纤维化(PMF)发展。方法采集3例初诊PMF患者治疗前(初诊组)和芦可替尼治疗3个月后(芦可替尼组)及3例原发免疫性血小板减少症患者(对照组)的骨髓液,提取外泌体。采用蛋白质印迹法检测外泌体中促血管新生相关因子的蛋白质表达水平。将外泌体与人脐静脉内皮细胞(HUVEC)共培养24 h后,采用CCK-8法检测HUVEC的增殖活力,采用流式细胞术检测HUVEC细胞周期分布,采用划痕实验和Transwell侵袭实验检测HUVEC的迁移和侵袭能力,采用qPCR和蛋白质印迹法检测HUVEC中侵袭增殖相关因子的mRNA和蛋白质表达水平。结果与对照组相比,初诊组外泌体中血管内皮生长因子(VEGF)、VEGF受体1(VEGFR1)、低氧诱导因子-1α(HIF-1α)、环氧合酶-2(COX-2)表达水平均增加(均P<0.01);芦可替尼组VEGF、VEGFR1、HIF-1α、COX-2表达水平均低于初诊组(均P<0.01)。与初诊组外泌体共培养的HUVEC增殖、迁移和侵袭能力相较于对照组均增强(均P<0.05),而与芦可替尼组外泌体共培养的HUVEC增殖、迁移和侵袭能力较初诊组下降(均P<0.05)。与初诊组外泌体共培养的HUVEC中S期细胞占比高于对照组,与芦可替尼组外泌体共培养的HUVEC中S期细胞占比低于初诊组。与对照组相比,与初诊组外泌体共培养的HUVEC中基质金属蛋白酶(MMP)-2、MMP-9、局部黏着斑激酶(FAK)、增殖细胞核抗原(PCNA)mRNA和蛋白质表达水平均较高(均P<0.01);与芦可替尼组外泌体共培养的HUVEC中MMP-2、MMP-9、FAK、PCNA mRNA和蛋白质表达水平均较初诊组下降(均P<0.01)。结论体外实验中,PMF初诊患者骨髓源性外泌体可通过血管新生机制促进PMF进展,芦可替尼能够在外泌体层面抑制血管新生从而发挥PMF治疗作用。

基于FAERS的芦可替尼药品不良事件信号挖掘

目的 为临床合理、安全使用芦可替尼提供参考。方法 检索美国食品和药物管理局不良事件报告系统(FAERS)2011年11月16日至2022年12月31日以芦可替尼为首要怀疑药物的药品不良事件(ADE)报告,联用报告比值比(ROR)法及贝叶斯置信区间递进神经网络(BCPNN)法挖掘其ADE信号。结果 共筛选出芦可替尼相关ADE报告13 885份,男女比例为1.24∶1,上报国家/地区以北美洲报告数量最多(68.78%)。共挖掘到195个ADE风险信号,涉及14个系统器官分类(SOC),主要包括各类检查(53个)、血液及淋巴系统疾病(45个)、感染及侵染类疾病(24个)等,主要表现为贫血(1486次)、血红蛋白降低(1330次)、血小板计数降低(1 312次)等。共挖掘到30个感染信号及20个肿瘤相关ADE风险信号,发生频次排名前3的感染信号为带状疱疹(288次)、结核病(127次)、疱疹病毒感染(26次),发生频次排名前3的肿瘤信号为第2种原发恶性肿瘤(298次)、皮肤癌(246次)、鳞状细胞癌(150次),在药品说明书中均已提及。结论 挖掘到的芦可替尼ADE信号、涉及SOC与药品说明书基本一致。临床使用芦可替尼前应做好患者感染、皮肤癌、淋巴瘤的风险评估及用药教育与指导工作,治疗过程中应密切监测血液系统、感染及肿瘤相关指标,通过调整药量、中断治疗避免发生严重ADE,保障临床用药安全。

自拟复方丹参方联合芦可替尼治疗骨髓纤维化患者的临床疗效及对其生活质量的影响

目的探究自拟复方丹参方联合芦可替尼治疗骨髓纤维化患者的临床疗效及对其生活质量的影响。方法选取2017年10月—2020年12月期间邢台市第一医院收治的90例骨髓纤维化患者,根据随机数字表法分为对照组和研究组,每组各45例。对照组给予磷酸芦可替尼片治疗,研究组在对照组基础上联合复方丹参方治疗,两组患者均治疗6个月。观察比较两组患者临床疗效、骨髓纤维化改善率、不良反应发生率,治疗前后骨髓增殖性肿瘤总症状评估量表(Myeloproliferative neoplasm symptom assessment form,MPN-SAF-TSS)评分、脾脏大小(脾脏的长径、厚径)、血常规指标[白细胞计数(White blood cell count,WBC)、血小板(Platelet,PLT)、血红蛋白(Hemoglobin,Hb)]及生活质量评分。结果治疗后研究组有效率75.56%(34/45)明显高于对照组55.56%(25/45),差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后研究组骨髓纤维化改善率64.44%(29/45)明显高于对照组42.22%(19/45),差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组患者MPN-SAF-TSS评分均较治疗前降低,差异有统计学意义(P<0.05);且研究组MPN-SAF-TSS评分明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组患者脾脏的长径和厚径均较治疗前减小,差异有统计学意义(P<0.05);且研究组脾脏的长径和厚径均明显小于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组患者WBC、PLT水平均较治疗前降低,Hb水平均较治疗前升高,差异有统计学意义(P<0.05);且研究组WBC、PLT水平均明显低于对照组,Hb水平明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组患者QOL评分均较治疗前升高,差异有统计学意义(P<0.05);且研究组QOL评分明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗期间,研究组不良反应发生率17.78%(8/45)与对照组20.00%(9/45)比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论自拟复方丹参方联合芦可替尼治疗骨髓纤维化可减轻患者临床症状,缩小脾脏,改善血常规指标,降低骨髓纤维化程度,提高生活质量,安全性高。

基于美国FAERS数据库的芦可替尼相关感染性不良事件的挖掘与分析

目的:基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统(FAERS),挖掘芦可替尼相关感染性不良事件,以评估临床用药的安全性。方法:使用《国际医学用语词典》(26.1版)医学标准术语集中的系统器官分类(SOC)和首选术语(PT),收集2011年第4季度至2023年第3季度FAERS数据库中芦可替尼相关感染性不良事件的报告,并使用比例失衡算法中的报告比值比法(ROR)进行风险信号的检测与分析。结果:共收集到芦可替尼相关感染性不良事件报告6406例,检测到芦可替尼在SOC水平的感染及侵染类疾病具有风险信号,ROR=1.52(95%CI=1.48~1.56);在SOC为感染及侵染类疾病下的PT水平共检测到103个具有风险信号的PT,其中最常见的PT为感染性肺炎、感染、脓毒症、尿路感染、带状疱疹、鼻咽炎、流行性感冒、支气管炎、结核病、蜂窝织炎等,多个感染性疾病相关的PT没有在芦克替尼的药品说明书中记载。结论:临床上使用芦可替尼时,需要注意监护患者感染性疾病的出现,保证患者用药安全。

马来酸阿伐曲泊帕联合磷酸芦可替尼对骨髓纤维化的治疗效果及对免疫功能和血清炎性因子影响

目的:探讨马来酸阿伐曲泊帕联合磷酸芦可替尼对骨髓纤维化的治疗效果及对免疫功能和血清炎性因子的影响。方法:选取2022年1月—2023年10月于天津市职业病防治院和天津市蓟州区人民医院进行治疗的86例骨髓纤维化患者作为研究对象,根据随机数字表法将患者分为对照组和观察组,各43例,对照组患者接受CAG治疗方案,观察组患者在对照组基础上接受马来酸阿伐曲泊帕联合磷酸芦可替尼治疗治疗。两组均连续治疗8周。对比两组临床治疗总有效率、免疫功能(CD3^(+)、CD4^(+)、CD4^(+)/CD8^(+))、炎性因子[白细胞介素-13(IL-13)、白细胞介素-10(IL-10)]、不良反应。结果:观察组治疗总有效率为86.05%,明显高于对照组的67.44%(P<0.05)。治疗后,观察组CD3^(+)、CD4^(+)、CD4^(+)/CD8^(+)及IL-13水平高于对照组,而IL-10水平低于对照组(P<0.05)。两组不良反应总发生率比较无统计学差异(P>0.05)。结论:马来酸阿伐曲泊帕联合磷酸芦可替尼治疗骨髓纤维化,可提高临床治疗效果和免疫功能,改善血清炎性因子水平,且不会增加不良反应。

磷酸芦可替尼有关杂质的合成

根据磷酸芦可替尼原料药合成方法,分析了其合成过程中可能产生的潜在工艺杂质,并进行合成。以6-氯-7-氮杂嘌呤为起始原料经取代反应、偶联反应、水解反应分别进行了3个潜在杂质的合成,经高效液相色谱检测纯度均大于97.0%。合成方法具有制备过程简单、所得杂质纯度高等特点,化合物采用核磁共振氢谱碳谱,以及液质联用仪[2]进行了化学结构确证,结构确证数据与目标化合物相符,可以作为磷酸芦可替尼杂质对照品进行未知杂质的分析和鉴定。

磷酸芦可替尼依托泊苷联合DDGP方案在NK/T细胞淋巴瘤相关噬血细胞综合征初始诱导治疗的疗效及安全性研究

目的:探讨以磷酸芦可替尼、依托泊苷联合DDGP(RuE-DDGP)方案初始诱导治疗NK/T细胞淋巴瘤相关噬血细胞综合征(NK/T-cell lymphoma-associated hemophagocytic syndrome,NK/T-LAHS)的临床疗效及安全性。方法:分析郑州大学第一附属医院2021年1月至2022年6月收治的11例采用RuE-DDGP方案治疗的NK/T-LAHS患者的临床资料,对其疗效、不良反应及预后进行回顾性分析。结果:11例患者中9例为男性,2例为女性,中位年龄为30(20~75)岁。治疗2周后11例均获部分缓解(partial remission,PR),治疗4周后10例评效为PR,1例因死亡未评效。治疗2周后总体缓解率(overall remission rate,ORR)为100%,治疗4周后ORR为90.9%。中位总生存期(median overall survival,mOS)为3.0(0.7~15.5)个月,中位无进展生存期(median progression-free survival,mPFS)为3.0(0.7~15.5)个月。在随访期间未观察到与治疗相关的严重不良事件的发生。结论:NK/T-LAHS患者在初始诱导治疗中应用RuE-DDGP方案治疗是安全有效的。

芦可替尼治疗骨髓纤维化的不良反应及其应对研究进展

骨髓纤维化(MF)是一种主要以全血细胞减少和(或)增多并伴有髓外造血、脾脏肿大、全身症状等为表现,最终进展为急性白血病的骨髓增殖性疾病。其发病机制尚未明确,目前认为Janus激酶-信号转导及转录活化因子(JAK-STAT)通路在其发病过程中起重要作用。芦可替尼(ruxolitinib)作为首个获得批准上市的JAK抑制剂,可有效缓解全身症状并减少脾肿大,延缓病情进展,降低等位基因负荷,并提高患者生活质量及生存率,但同时也会导致贫血、血小板减少、感染乃至继发恶性肿瘤等不良反应。本文主要介绍芦可替尼在骨髓纤维化治疗中导致的不良反应及其应对方法的研究进展。

地西他滨联合芦可替尼治疗老年不典型慢性粒细胞白血病:1例报道并文献复习

目的 报道1例经地西他滨联合芦可替尼方案治疗的老年不典型慢性粒细胞白血病(aCML)的诊治经过并复习文献,以提高对aCML的认识。方法 报告1例伴CSF3R T618I突变的老年aCML患者的病例资料及应用地西他滨联合芦可替尼方案治疗的临床过程。检索中国知网、万方数据知识服务平台、PubMed数据库(截至2021年12月),结合文献报道总结aCML的临床特点及应用地西他滨方案联合芦可替尼治疗的有效性和安全性。结果 本病例系72岁男性,因“乏力、头晕1个月余”入院。血常规提示白细胞计数明显增高,骨髓细胞形态学提示粒系明显增生伴粒系发育异常,原始细胞<20%,二代测序显示CSF3R T618I突变,诊断为aCML。给予地西他滨治疗4个周期,并联合芦可替尼靶向治疗后,患者达到形态学完全缓解(CR),且分子应答良好,长期口服芦可替尼维持治疗病情稳定。国内外报道采用去甲基化药物地西他滨或阿扎胞苷治疗aCML的患者共11例,其中8例采用单药地西他滨治疗[总体CR率为87.5%(7/8)],2例采用单药阿扎胞苷治疗[有效率为50.0%(1/2)],1例采用地西他滨联合CAG方案(重组人粒细胞集落刺激因子+阿糖胞苷+阿克拉霉素)化疗,患者达到CR;采用芦可替尼治疗伴CSF3R T618I突变的aCML患者共4例,治疗的总体有效率为50.0%(2/4)。目前国内外尚无地西他滨联合芦可替尼方案治疗老年aCML的病例报道。结论 aCML是一种罕见病,其诊断依赖形态学检测,本例采用地西他滨联合芦可替尼方案治疗安全有效。

芦可替尼联合羟基脲治疗原发性血小板增多症引起多发性皮肤结核一例

本文报道一例脾脏切除后原发性血小板增多症患者,服用羟基脲及芦可替尼后诱发结核,抗结核治疗后好转,后出现腰腹部、手臂、大腿处多发性结核性皮肤溃疡,经局部处理(脓肿切开引流+清创+VSD负压吸引术/缝合术/局部换药)后痊愈。目前继续服用羟基脲及芦可替尼,未发生不良反应。

基于openFDA数据挖掘和分析芦可替尼的不良事件信号

目的 基于openFDA数据库挖掘与分析芦可替尼的不良事件报告,为临床安全合理用药提供参考。方法 对美国食品药品管理局(FDA)不良事件报告系统(FAERS)数据库收录的2011年11月16日~2022年5月2日期间芦可替尼的不良事件相关报告进行分析。采用报告比值比法(ROR)和比例报告比值法(PRR),按药物不良反应术语集的首选系统器官分类(SOC)和首选术语(PT)对报告例数居前100位不良事件的风险信号进行统计和分析。结果 共检索到芦可替尼相关不良事件报告39 649例,芦可替尼ADE报告数量逐年递增,报告者主要为消费者或非医务专业人员(62.69%);主要上报国家是美国(91%);适应证主要为骨髓纤维化(40.59%);严重不良事件占48.28%。采用ROR法和PRR法对报告例数排名前100位的ADE进行信号检测,结果共有36个可疑信号生成,主要涉及各类检查(12个)、全身性疾病及给药部位各种反应(7个)、血液和淋巴系统疾病(4个)、感染及侵染类疾病(4个)等,所得到的芦可替尼的不良事件风险信号与已知的相关安全性信息基本一致,但也发现药品说明书未提及的新型冠状病毒感染、记忆障碍、意外治疗反应、口腔炎等可疑信号。结论 通过openFDA对芦可替尼进行深入挖掘和分析相关的不良事件数据,有助于发现其潜在的不良反应风险信号,为临床提供合理用药的数据参考,保障患者用药安全。

芦可替尼治疗CALR阳性的骨髓纤维化1例报道并文献复习

0引言骨髓纤维化（myelofibrosis,MF）是一种骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms,MPNs）,包括原发性骨髓纤维化（primary myelofibrosis,PMF）和继发性骨髓纤维化,PMF预后差。JAK2、MPL和CALR基因的突变通过激活JAK-STAT信号通路导致MPNs的发生。芦可替尼是JAK1/2抑制剂,对JAK2突变的MF患者,

预防性应用芦可替尼减低儿童地中海贫血非亲缘和单倍体相合造血干细胞移植后GVHD的临床观察

目的:评价芦可替尼预防儿童干细胞移植后移植物抗宿主病(GVHD)的有效性和安全性。方法:收集2020年3月-2021年3月期间本院完成的22例非亲缘供者和单倍体相合同胞供者造血干细胞移植的重型地中海贫血患儿,移植后+30到+100 d口服芦可替尼5 mg/d预防GVHD,观察治疗后患者急性GVHD、慢性GVHD,CMV、EBV病毒感染状况。结果:22例患者全部植入成功,5例患者诊断为急性GVHD,3例为II度以下皮肤GVHD,2例为II度肠道GVHD例,经治疗后痊愈,无死亡病例。全部患者随访时间超过21周,累计慢性GVHD 4例,其中局限性肝脏GVHD 3例,肺部GVHD 1例,经积极治疗后获得缓解。8例患者出现EBV copies升高(>3×10^(3)/ml),3例患者出现CMV copies数增加,给予减停免疫抑制剂、抗病毒治疗后恢复。没有患者发生CMV感染性疾病和EBV阳性的淋巴组织增殖异常,无移植相关的死亡。结论:对于替代供者移植的儿童患者,预防性应用芦可替尼可有效地减少GVHD的发生和严重程度,不影响造血恢复,改善了地贫儿童的移植后生存状况。

芦可替尼治疗高危原发性骨髓纤维化2例并文献复习

目的:观察芦可替尼治疗高危原发性骨髓纤维化的临床疗效和不良反应。方法:2017年7月和9月齐齐哈尔市第一医院收治的2例诊断为高危的原发性骨髓纤维化的患者口服芦可替尼前后血常规、脾脏大小、体重的变化情况。结果:2例患者随访5～7个月,脾脏缩小、体重增加、消耗症状消失。结论:芦可替尼能提高高危原发性骨髓纤维化生活质量,使患者临床症状改善,且耐受性良好,具有良好的治疗前景。

芦可替尼治疗真性红细胞增多症的疗效及安全性评价

目的:评价芦可替尼治疗真性红细胞增多症(PV)的疗效及安全性。方法:回顾性分析2013年1月至2019年12月北京协和医院接受芦可替尼治疗的PV患者的临床资料。芦可替尼起始剂量均为10 mg bid,治疗满3个月后,如果红细胞压积(HCT)控制不良,可以增加芦可替尼剂量。无需额外放血且HCT<45%被视为HCT缓解。结果:共33例接受了芦可替尼治疗的PV患者纳入研究,男性17例,女性16例,中位年龄50(21-72)岁。JAK2V617F突变31例,JAK2 exon12突变2例。接受治疗前中位血红蛋白187(166-208)g/L,白细胞10.4(5.0-15.8)×10^(9)/L,血小板457(237-677)×10^(9)/L。17例(51.5%)患者因羟基脲耐药或不耐受接受芦可替尼二线治疗,16例(48.5%)自愿接受一线芦可替尼治疗。中位起病至接受芦可替尼治疗时间47(3-188)月。随访至2019年12月31日,所有患者均坚持用药,接受芦可替尼治疗中位时间19(2-91)个月。一线与二线治疗者中均有15例(分别占93.8%和88.2%)获得HCT缓解。中位开始治疗至HCT缓解的时间是2.2(0.8-11.6)个月,截止目前获得HCT缓解后疗效丧失者1例(3.0%)。最常见的血液学不良事件包括贫血和血小板计数降低,根据CTCAE不良反应分级,其中1级贫血1例(3.0%),2级血小板减少1例(3.0%)。芦可替尼治疗期间均未出现新发血栓事件者。结论:芦可替尼治疗PV患者HCT缓解率高,不良反应少见,患者可以长期坚持用药。

SIMPLIFY-1:莫洛替尼对比芦可替尼的非劣效性临床试验

1文献来源Mesa RA, Kiladjian JJ, Catalano JV, et al. SIMPLIFY-1:A phase Ⅲ randomized trial of Momelotinib versus Ruxolitinib in Janus kinase inhibitor-n?ive patients with myelofibrosis[J]. J Clin Oncol,2017,35(34):3844-3850.

芦可替尼治疗JAK2V617F阳性骨髓增殖性肿瘤的临床效果

目的探讨芦可替尼治疗JAK2V617F阳性骨髓增殖性肿瘤(MPN)的临床效果。方法选取2017年7月至2019年7月赣州市人民医院收治的60例JAK2V617F阳性MPN患者作为研究对象,采用随机数字表法将其分为观察组和对照组,每组各30例。对照组患者采用羟基脲片口服治疗,观察组采用芦可替尼片口服治疗。比较两组患者治疗前后MPN总症状(MPN-10)评分、骨髓纤维化(MF)分级评估、脾长径和骨髓JAK2V617F基因相对表达水平,记录两组治疗期间不良反应发生情况。结果治疗后,观察组MPN-10评分、MF分级评分低于对照组,观察组脾长径短于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗半年、1年,观察组的JAK2V617F基因相对表达量水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。两组不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论芦可替尼可明显降低JAK2V617F阳性MPN患者的JAK2V617F基因表达量,逆转骨髓纤维化水平,提高临床疗效。

芦可替尼治疗骨髓纤维化效果观察

目的观察芦可替尼治疗骨髓纤维化的效果。方法收集2017年9月至2019年10月该院血液科确诊的骨髓纤维化患者60例,按治疗方法不同分为观察组与对照组各30例。对照组采用传统α-2b干扰素、羟基脲、沙利度胺片治疗,观察组采用磷酸芦可替尼片治疗。比较两组治疗后脾脏缩小、骨髓增殖性肿瘤总症状评估量表(MPN-SAF-TSS)评分、不良反应、血常规等指标水平。结果观察组:治疗后脾脏长度缩小27例(90.0%),平均缩短4.7cm,其中缩短5cm以上12例,MPN-SAF-TSS评分下降50%有24例(80.0%)。对照组:治疗后脾脏长度缩小9例(30.0%),平均缩短1.5cm,MPN-SAF-TSS评分下降50%有3例(10.0%)。治疗后两组WBC、Hb、PLT水平均低于治疗前,尤其是观察组。观察组不良反应发生率(86.7%)高于对照组(16.7%),但可耐受。结论芦可替尼治疗骨髓纤维化,在缩小患者脾脏及改善生活质量方面较传统治疗药物可能有一定的优势,不良反应发生率偏高,但可耐受。

芦可替尼治疗真性红细胞增多症后骨髓纤维化结核感染1例并文献复习

原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis,PMF)是一种骨髓增殖性肿瘤,临床表现为贫血、髓外造血、巨核细胞发育异常、骨髓纤维化以及由于异常细胞因子水平升高而导致的体质性症状。芦可替尼是一种抑制JAK1和JAK2的酪氨酸激酶抑制剂,该药能提高骨髓纤维化患者生活质量[1-2]。芦可替尼可引起潜在感染比如结核、乙肝等风险增加及其他不良反应。