苯并芘通过芳香烃受体对心肌缺血再灌注损伤作用的研究

目的:探究空气污染物苯并[a]芘[benzo(a)pyrene,BaP]对心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia-reperfusion injury,IR)的影响,并进一步探索芳香烃受体(aromatic hydrocarbon receptor,Ahr)在这一过程中的关键作用。方法:本研究首先对C57BL/6J小鼠进行Bap气道给药(15mg/kg),随后构建心肌缺血再灌注损伤模型。我们通过Evans Blue/TTC染色,TUNEL染色,超声心动图和Masson染色对实验组和对照组小鼠的心肌损伤程度进行评估,并通过RT-PCR及免疫荧光共定位探究Ahr介导的潜在作用机制。结果:与对照组相比,实验组小鼠表现出更为严重的心肌损伤。RTPCR结果表明,BaP暴露后,Ahr下游靶基因及炎症相关基因mRNA表达水平明显升高。免疫荧光染色结果显示,Ahr在心脏巨噬细胞上呈现出明显的表达。结论:空气污染物BaP可通过激活Ahr,促进巨噬细胞分泌炎症因子,加重心肌缺血再灌注损伤。

石油港储从业者健康状况及血清芳香烃受体水平与脂质代谢紊乱的关系研究

目的:调查石油港储企业从业者健康状况,分析血清芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AhR)水平与脂质代谢紊乱的关系。方法:以78例石油港储企业从业者为接触组,58例不接触任何职业危害因素的办公室行政人员为对照组。对两组人员进行职业健康检查。采用酶联免疫吸附法检测血清AhR水平,Pearson分析法分析血清AhR水平与血脂水平的相关性。结果:接触组神经系统症状出现率、B超检查异常率、B超脂肪肝检出率、肝功能、血脂及血常规异常检出率、总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、总胆红素(total bilirubin,TBil)高于对照组,红细胞计数(red blood cell,RBC)、血红蛋白(hemoglobin,Hb)水平低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。接触组血清TC(r=0.354,P<0.01)、TG(r=0.252,P<0.01)水平与接害工龄呈正相关。接触组血清AhR水平(0.36±0.21)ng/mL,高于对照组的(0.28±0.13)ng/mL(P<0.05),AhR水平与接害工龄呈正相关(r=0.298,P<0.05)。结论:长期低浓度接触汽油对从业者产生职业健康危害,造成脂质代谢紊乱,可能主要通过AhR影响脂质代谢过程。

基于色氨酸-芳香烃受体代谢通路探讨溃疡性结肠炎肠屏障修复的研究进展

溃疡性结肠炎(UC)是结肠黏膜的一种特发性慢性炎症性疾病,近年来UC的发病率在各国逐渐增加,其发病与肠屏障功能受损密切相关,色氨酸通过多种代谢途径产生芳香烃受体(AhR)的配体,这些配体可以与AhR结合并刺激下游靶基因的表达,从而修复肠屏障的功能。调节Trp-AhR通路可能成为治疗UC的有效途径。该研究就该通路在修复UC肠屏障的研究进展作一综述。

芳香烃受体通过抑制MYC表达调控乳腺癌细胞的增殖、凋亡及多柔比星敏感性

目的:研究芳香烃受体(AHR)在乳腺癌中的表达及其对乳腺癌细胞增殖、凋亡和药物敏感性的调控机制。方法:通过GEPIA数据库数据分析乳腺癌组织及癌旁组织中AHR的表达水平,探讨其与患者生存期的关联。利用基因敲低和过表达技术构建AHR表达变化的乳腺癌细胞,采用CCK-8实验、细胞计数和流式细胞分析等方法评估AHR对细胞增殖、凋亡和药物敏感性的影响,通过免疫印迹法验证相关分子机制。此外,利用AHR激动剂6-甲酰基吲哚并[3,2-B]咔唑(FICZ)研究外源性激活AHR对乳腺癌细胞多柔比星(DOX)敏感性的影响。结果:GEPIA数据库数据分析结果显示,乳腺癌组织中AHR呈明显低表达(P<0.05);对155例乳腺癌患者的生存期进行统计分析也显示AHR低表达与不良预后呈正相关(P<0.05)。敲低AHR促进细胞增殖(P<0.05),过表达则能抑制其增殖(P<0.05)并促进其凋亡(P<0.05)。外源激活AHR能增强乳腺癌细胞对DOX的敏感性(P<0.05)。AHR可与MYC基因启动子结合,抑制MYC表达(P<0.05),从而影响乳腺癌的进展。结论:AHR在乳腺癌中通过调控MYC表达影响细胞增殖和凋亡,外源激活AHR可能成为提高乳腺癌细胞对DOX敏感性的治疗策略。

芳香烃受体在银屑病发病中的作用

芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AhR)是一类配体依赖性转录激活因子,在调节免疫及皮肤屏障功能中具有重要的作用。近年来,AhR的靶向激活已被证明可有效治疗银屑病。本文就AhR基本特征和功能以及与银屑病发病的关系进行综述,并探讨基于AhR靶点治疗药物的发展情况。

自诱导因子-2激活芳香烃受体缓解新生小鼠坏死性小肠结肠炎肠道损伤

目的探讨自诱导因子-2(autoinducer-2,AI-2)缓解新生鼠坏死性小肠结肠炎(necrotizing enter colitis,NEC)模型肠道损伤的作用机制。方法将36只7 d龄C57BL/6J小鼠随机分为(n=12):对照组(Control组,由母鼠喂养)、NEC组(采用配方奶+脂多糖灌胃、缺氧和冷应激的方法诱导新生鼠NEC模型)及NEC+AI-2组(建模的配方奶中添加AI-2溶液)。记录造模期间各组小鼠体质量及存活率。建模3 d后处死小鼠,HE染色观察末端回肠组织病理学改变;RT-qPCR检测肠组织芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AHR)、细胞色素P4501A1(cytochrome P4501A1,CYP1A1)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白细胞介素-22(interleukin-22,IL-22)基因的表达水平;Western blot检测肠组织AHR、CYP1A1蛋白表达水平;酶联免疫吸附试验(ELISA)检测肠组织中TNF-α、IL-6、IL-22蛋白表达水平。结果与NEC组相比,NEC+AI-2组新生鼠存活率增加(91.7%vs 66.7%,P<0.05);肠道病理损伤评分降低(1.33±0.21 vs 2.67±0.33,P<0.05);肠组织中AHR、CYP1A1在基因及蛋白表达水平均明显升高(均P<0.05);肠组织中促炎因子TNF-α、IL-6表达水平降低(均P<0.05),抑炎因子IL-22表达水平增加(均P<0.05)。肠道AHR表达及活化与肠道病理损伤评分呈明显的负相关关系(P<0.001)。结论AI-2可通过激活肠道中AHR调节炎症反应缓解NEC新生鼠的肠道损伤。

芳香烃受体蛋白质生理功能及在肿瘤中的作用机制

芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AHR)作为一种配体依赖性的转录因子,介导2,3,7,8-四氯二苯并对二恶英(2,3,7,8-tetrachloro-dibenzop-dioxin,TCDD)等卤代烃的毒性作用,属于碱性螺旋-环-螺旋-PAS(basic Helix-Loop-Helix-PER-ARNT-SIM,bHLH-PAS)家族成员,具有进化保守性,在多种动物和人类中表达。该蛋白质通过与特定配体结合发生构象改变,转位至细胞核同AHR核转运蛋白(AHR nuclear translocator,ARNT)形成二聚体,并对下游靶基因表达发挥调控作用。最近研究发现,AHR也成为控制细胞增殖分化、凋亡、迁移黏附等多种生理过程的关键转录因子,揭示了AHR在细胞稳态、宿主免疫和肿瘤发展中的重要作用。本文基于国内外对AHR的系列研究,讨论了AHR功能结构、发挥作用的信号通路及其多样性的配体,重点阐述其在防御和屏障保护、调节自身免疫进程、参与调节B细胞和多种T细胞亚群发育分化及其细胞因子的表达,以及在不同微环境中对肿瘤发挥促进或抑制作用的讨论,旨在为相关免疫疾病和肿瘤的AHR靶向治疗提供新思路。

芳香烃受体调节免疫应答的研究进展

芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AhR)是一种配体激活的转录因子,可被污染物、微生物、食物和新陈代谢等提供的小分子活化。研究表明,AhR在许多免疫相关的细胞中表达,对健康和疾病的免疫应答起着重要的作用。AhR信号通路构成了环境、新陈代谢与免疫应答之间的分子桥梁。同时由于AhR活性受小分子调控,也构成治疗免疫调节的潜在目标。在这篇综述中,我们主要讨论了AhR信号通路在固有免疫应答和获得免疫应答中的作用。

芳香烃受体与乳腺癌

芳香烃受体(AhR)是一种配体依赖性激活的转录因子,可介导多环芳烃类化合物的毒性反应(包括致毒性),还参与一些重要的生物学过程。AhR与芳香烃受体核转位蛋白结合,促使对异生型物质如环境污染物二口恶英作出反应。近年来的研究发现,AhR可能通过多种途径在乳腺癌的发生、发展中起作用,其中AhR与雌激素受体的抑制性交互应答可能解释为什么乳腺癌仍为激素敏感性乳腺癌,尤其是化学致癌物为主导的乳腺癌。

芳香烃受体核转位蛋白的结构及相关功能

芳香烃受体核转位蛋白(aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator,ARNT)是碱性螺旋-环-螺旋转录因子超家族中新发现的PAS亚家族的成员之一。它是体内许多bHLH-PAS蛋白共同的专性配偶体,可以与芳香烃受体、低氧诱导因子、果蝇SIM蛋白等形成异二聚体并介导许多信号转导过程,从而使个体对环境污染物(如二恶英)、低氧状态等外界因素的改变产生相应的生物学效应,本文就ARNT的基本结构及其在体内的主要生理功能等方面作一综述。

芳香烃受体及其核转运蛋白融合表达载体的构建与序列鉴定

目的:为用基因工程的方法人工表达芳香烃受体(AhR)及芳香烃受体核转运蛋白(ARNT),构建了融合蛋白的表达载体。方法:抽提C57BL/6J小鼠肝脏总RNA后采用RT-PCR的方法扩增得到芳香烃受体及其核转运蛋白的全长序列。在DNA测序确定其正确性之后,连入表达载体并转化大肠杆菌DH5α感受态细胞,经氨苄青霉素筛选阳性克隆,提取质粒进行酶切分析。结果:成功构建了芳香烃受体及其核转运蛋白的重组表达载体。结论:载体构建成功是基因工程制备芳香烃受体及其核转运蛋白的前提,并为进行二恶英毒性机制及生物学检测方法的研究奠定了基础。

苯并[a]芘(BaP)对真鲷细胞色素P450和芳香烃受体基因表达的影响

通过水体暴露方式对海水养殖真鲷进行BaP持续染毒,利用实时定量PCR技术研究了真鲷细胞色素P450基因(CYP1A1)和芳香烃受体基因(AhR2)随BaP暴露剂量、时间的动力学变化。结果发现,0.1～1.5μg/L环境浓度的BaP能够显著性诱导CYP1A1基因和AhR2基因的表达,且AhR2 mRNA早于CYP1A1 mRNA被诱导表达;BaP持续暴露48 h,CYP1A1和AhR2基因的表达水平均随暴露时间的延长而显著升高,染毒72 h后又回复到本底水平,实验表明这两个基因的表达与BaP的暴露剂量和暴露时间之间具有显著性的剂量-效应和时间-效应关系。

类二噁英物质及芳香烃受体(AhR)介导的有害结局路径(AOP)研究进展

二噁英及类二噁英物质(dioxin-like compounds,DLCs)是一类高毒性化合物的统称,对其毒理学的研究一直都是备受关注的焦点。已有证据表明,高毒二噁英及DLCs主要通过激活芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AhR),进而导致一系列生物毒性。近年来越来越多的新型有机污染物被发现具有类二噁英分子结构并存在潜在生物毒性或活性。与此同时,如何评估二噁英及DLCs对本土生态生物的危害及其风险也受到更多关注。本文综述了近几年发现的新型二噁英物质、二噁英及DLCs的AhR致毒机制、相应的有害结局路径(adverse outcome pathway,AOP)及AOP在指导探索新型物质及物种敏感性方面上的新观点和发现,同时也展望了二噁英及DLCs在生态毒理及风险评估领域的未来研究方向。

持久性有机污染物对水生动物芳香烃受体通道的毒理机制及其早期监测(英文)

过去30年,随着工农业的不断发展,由持久性有机污染物(POPs)导致的癌症患者不断增加.目前POPs已广泛存在于水生态系统中,对水生动物的生长发育、种群繁衍、群落结构等产生重要影响.虽然POPs对水生动物的毒理机制非常复杂,但研究表明其毒理机制主要通过芳香烃受体通道(Ah Rpathway)来进行调控.为全面理解水生动物AhR通道中每一个基因在毒理调控过程中的作用,论文从水生动物芳香烃通道的角度详细阐述了POPs的毒理机制,同时对水生动物中POPs的早期监测进行了讨论,最后提出了未来POPs毒理机制研究的发展方向.

多环芳烃类化合物及芳香烃受体在肿瘤发生发展中的作用

多环芳烃(polycyclic aromatic hydrocarbons,PAHs)是广泛存在于环境中的污染物,其具有致癌作用已是不争的事实。PAHs能与芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AhR)结合,产生某些毒性反应而发挥致癌作用。AhR是一种配体依赖性激活转录因子,被PAHs等配体激活后,调控一系列与代谢有关的基因的表达,参与诸如信号转导、细胞增殖与分化、细胞凋亡等重要的生物学过程,且与肿瘤的发生发展密切相关。因此探讨PAHs与AhR在肿瘤发生发展中的作用,可能为肿瘤的预防和治疗提供新途径。

芳香烃受体在类风湿关节炎患者外周血CCR6^+CD4^+T细胞的表达及意义

目的检测类风湿关节炎(RA)患者外周血CCR6+CD4+T细胞芳香烃受体(AhR)水平,探讨AhR在RA发病机制中的意义。方法采用流式细胞术测定33例RA患者及14例健康对照者外周血CCR6+CD4+T细胞中AhR阳性细胞比例,分析其与RA患者临床指标的关系。结果 1)RA患者组外周血单个核细胞(PBMCs)中CCR6+CD4+T细胞占(10.75±2.92)%,高于健康对照组(4.96±2.28)%,差异有统计学意义(t=6.581,P<0.01)。2)RA患者组内外周血CCR6+CD4+T细胞中AhR阳性细胞所占比例(46.02±14.68)%,高于CCR6-CD4+T细胞(21.62±6.94)%和PBMCs(34.22±10.33)%中AhR阳性细胞占比,差异均有统计学意义(z=-6.432,P<0.01;t=-3.776,P<0.01)。3)RA患者组外周血CCR6+CD4+T细胞中AhR阳性细胞所占比例(46.02±14.68)%,高于健康对照组(23.18±5.62)%,差异有统计学意义(z=-4.909,P<0.01)。4)相关性分析:RA患者组外周血CCR6+CD4+T细胞中AhR阳性细胞所占比例与血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)、抗环瓜氨酸肽(抗-CCP)抗体、DAS28评分、疾病病程均无相关性(P均>0.05)。结论 AhR阳性细胞在RA患者外周血CCR6+CD4+T细胞中比例高,可能参与了RA发病,但其水平高低不能反映RA疾病活动程度。

吸烟对类风湿关节炎外周血芳香烃受体的影响

目的检测吸烟类风湿关节炎(RA)患者和健康者外周血单个核细胞(PBMCs)中芳香烃受体(AHR)、芳香烃受体抑制因子(AHRR)、细胞色素P4501A1(CYP1A1)的表达水平,探讨吸烟影响RA发生、发展的可能原因。方法采用荧光定量PCR检测58例RA患者和30例健康者PBMCs中AHR、AHRR、CYP1A1 mRNA的相对表达量,分析吸烟对3者表达的影响。结果 RA吸烟组AHR、AHRR、CYP1A1mRNA的表达明显高于非吸烟组(P<0.05),而健康者吸烟组与非吸烟组AHR、AHRR、CYP1A1 mRNA的表达差异无统计学意义;RA吸烟者AHR mRNA的表达明显高于健康吸烟者(P<0.05),而RA非吸烟者与健康非吸烟者之间差异无统计学意义。结论 RA中可能存在某种途径使AHR易被烟草化合物活化,进而致AHR、AHRR、CYP1A1 mRNA高表达,使香烟成为RA的危险因素。

小鼠肠急性缺血再灌注模型中芳香烃受体活化对肠黏膜屏障功能的影响

目的观察吲哚并[3,2-B]咔唑-6-甲醛[6-formylindolo(3,2-b)carbazole,FICZ]活化芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AhR)对C57BL/6小鼠肠急性缺血再灌注(I/R)后肠道屏障功能的影响。方法取C57BL/6小鼠18只,分成假手术组、I/R组和FICZ干预(I/R+FICZ)组,每组6只。小鼠肠I/R模型:肠系膜上动脉夹闭30 min,再灌注6 h。苏木精-伊红(HE)染色观察小肠组织形态学的变化。蛋白质印迹和免疫荧光检测观察肠黏膜AhR与ZO-1的表达与分布情况。结果与假手术组比较,I/R组肠黏膜明显肿胀,部分绒毛脱落、变粗,甚至倒伏、断裂,而I/R+FICZ组肠黏膜无明显肿胀,绒毛结构相对完整,形态接近正常;免疫荧光显示I/R后肠上皮表面ZO-1连续性明显破坏,而I/R+FICZ组肠上皮ZO-1连续性明显恢复。肠上皮蛋白定量分析显示:与假手术组比较,I/R组和I/R+FICZ组小鼠小肠上皮ZO-1表达分别下降50.7%和32.3%(P<0.05);I/R+FICZ组较I/R组小肠上皮ZO-1表达上调37.2%(P<0.05)。结论 FICZ预处理可有效缓解小鼠急性I/R对肠黏膜结构与功能的损伤,可能机制是上调ZO-1的表达。

原因不明自然流产中芳香烃受体与Treg/Th17细胞因子平衡的关系

目的:检测芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AhR)在原因不明自然流产患者蜕膜组织中的表达,探讨其表达与蜕膜中调节性T细胞(T regulatory cell,Treg)/Th17细胞因子平衡之间的关系。方法:选择原因不明复发性流产患者23例作为观察组,另选择正常早孕妇女30例作为对照组;采用实时荧光定量PCR法检测两组蜕膜组织中AhR、叉头样转录因子p3(forkhead box p3,Foxp3)、IL-10及维甲酸孤独核受体γ(retinoic acid receptor-related orphan receptorsγ,ROR-γ)等mRNA表达,并对AhR mRNA表达与Foxp3、IL-10、ROR-γmRNA表达作相关分析。结果:观察组蜕膜中AhR mRNA、ROR-γmRNA表达明显高于对照组,但Foxp3 mRNA、IL-10 mRNA则明显低于对照组(P均<0.05)。两组蜕膜中AhR mRNA表达与ROR-γmRNA表达呈正相关(P均<0.05),与Foxp3 mRNA以及IL-10 mRNA表达则无明显相关性(P均>0.05)。结论:原因不明自然流产患者蜕膜中AhR mRNA及Th17细胞因子表达均升高,而Treg细胞因子表达下降,Treg/Th17细胞比例下降。AhR表达增高与Th17细胞因子上调相关。

芳香烃受体与原因不明自然流产关系的初步研究

目的初步探讨早孕蜕膜和绒毛组织中芳香烃受体(AhR)的表达及其与原因不明自然流产的关系。方法采用Real-Time PCR和Western blotting技术检测34例原因不明自然流产患者(流产组)蜕膜和绒毛组织中AhR的mRNA和蛋白表达水平;以38例正常孕早期妇女作为对照(对照组)。结果对照组和流产组绒毛组织AhR mRNA和蛋白表达水平均高于蜕膜组织(P<0.01,P<0.05);流产组蜕膜组织中AhR mRNA和蛋白表达均高于对照组(P<0.01,P<0.05);流产组绒毛组织中AhRmRNA和蛋白表达均高于对照组(P<0.01,P<0.05)。结论早孕绒毛组织中AhR mRNA和蛋白的表达水平均明显高于蜕膜组织,其表达上调可能与原因不明自然流产的发生和发展有关。