白芥子穴位给药配伍对延胡索乙素药效动力学影响的研究

目的:探讨“冬病夏治”全方配伍和无白芥子配伍延胡索乙素在模型家兔“肺俞”穴皮下药代动力学特征及药代动力学-药效动力学(PK-PD)模型的相关性。方法:支气管哮喘模型家兔随机分成延胡索单方组、缺白芥子组、全方组,微透析技术收集14 h穴位皮下透析液,液相色谱-质谱法(Liquid Chromatography Mass Spectrometry,LCMS)法检测方中君药延胡索主要成分延胡索乙素浓度,获得药代动力学参数;酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测对应时间点模型动物血清中IgE水平,获得药效学参数;对药动学、药效学参数进行PK-PD模型拟合。结果:白芥子配伍后的药峰浓度(C_(max))、药时曲线下面积(AUC_(0-t))、平均滞留时间(MRT_(0-t))均显著增加(P<0.01,P<0.01,P<0.05),达峰时间(T_(max))提前(P<0.01);“浓度-时间-效应”三维曲线表明,方中有白芥子配伍时,药效出现更快、消退更慢,起效时间晚于峰浓度,具有一定滞后性。结论:动力学参数、PK-PD模型结果表明,白芥子配伍能够改变“方中君药”——延胡索的主要成分延胡索乙素穴位局部的皮下分布,促进方中君药有效成分快速吸收,延长滞留时间,在方剂中起到主药、改善其他药物分布的“双重”作用。

药代动力学-药效动力学结合模型在中药研究中的应用

药代动力学-药效动力学(Pharmacokinetic-pharmacodynamic,PK/PD)结合模型是研究中药体内代谢过程、药物效应及二者联系的有效工具,对于中药作用机制研究、临床用药优化有重要的参考价值。建立能体现中医药特色的PK/PD结合模型十分必要。该文针对目前PK/PD结合模型在中药研究领域的应用现状作了系统的阐述,并就中药效应物质基础的确定、效应指标的选择等关键问题进行探讨并提出建议,以期为今后的相关研究提供参考。

强痛宁在试验犬血浆中的药代动力学特征及药动-药效同步模型的建立

采用高效液相色谱法（HLCP）测定犬血浆中强痛宁血药浓度,以探讨强痛宁在犬血浆中代谢规律及药效、毒副作用与血药浓度之间的关系。给试验犬静脉注射2μg/kg强痛宁后,血药经时过程符合无吸收的三室开放性模型,t1/2π为1.591 min、t1/2α为7.892 min、t1/2β为140.283 min;kel为0.009 02 min;V1为153.372 mL/kg、VB为306.535 mL/kg;CL为2.379 mL·kg^-1·min^-1;AUC为906.040μg·min^-1;TCP为237.503 min。同时建立了强痛宁与镇痛效果、脉搏脉搏血氧饱和度、心率、呼吸频率等监测指标之间的药动—药效同步模型,直观、快捷地描述了强痛宁血浆药物浓度与药效之间的量时—量效关系,最终根据构建的模型及线性回归方程,得出了保证犬安全（脉搏脉搏血氧饱和度〉85%）且有良好的术中、后镇痛效果的强痛宁血药质量浓度范围分别为4-4.77μg/L和2.0-4.77μg/L;术后镇痛最低有效质量浓度为2μg/L。

用群体药代动力学模型实现抗生素个体化给药

目的:介绍群体药代动力学模型在抗生素调整剂量上的应用。方法:群体药代动力学模型以及药代动力学(PK)-药效动力学(PD)模型的基本概念、建立步骤、应用特点以及国内外发展现状。并通过两个举例说明剂量调试方法。结果与结论:群体药代动力学和TDM监测紧密联系用于临床抗感染治疗,PK-PD模型的应用有利于临床药学的剂量设计和剂量调整,为不同患者群体的抗感染治疗的最合理解释。

药物代谢动力学/药效学指导的CAP优化治疗

社区获得性肺炎（CAP）是急诊科最常见的感染类型，具有高发病率和死亡率，严重威胁着人类的健康。而目前 CAP 临床抗菌药物治疗现状并不乐观，细菌耐药问题日益严重。随着对药物代谢动力学（PK）/药效学（PD）研究的不断深入，依据PK/PD原理指导CAP抗菌药物治疗给药方案的制定和优化，对于提高临床疗效、减少不良反应和防止耐药发生具有重要意义。本文通过对检索相关文献进行综述分析，阐述CAP流行病学现状，对PK/PD指导的优化CAP抗菌治疗进行介绍。

以药代/药效动力学相关参数为依据优化抗菌药物给药方案(下)

抗菌药物的分类 依据不同抗菌药物的PK/PD参数,即抗菌活性与血药浓度或作用时间的相关性,抗菌药物可分为以下几类。

用药理效应研究曲马朵对小鼠镇痛作用的药代动力学

目的 :探讨曲马朵在小鼠体内镇痛作用的药代动力学。方法 :采用药效 -药代结合模型 ,以小鼠腹腔注射醋酸后扭体反应次数为镇痛效应指标 ,计算给药后不同时间间隔及不同给药剂量下的镇痛百分率 ,测定时 -效、量 -效关系 ,进一步求时间 -体存生物相当药量曲线及相应药代动力学参数。结果 :曲马朵对小鼠的镇痛作用呈显著的时 -效、量 -效关系 ,其镇痛作用效量半衰期 T1 /2 ( ED) 为 4 .6 8min,消除速率常数 K为 0 .14 8。 结论 :曲马朵母核药物与其多种代谢中间产物均有镇痛作用 ,此法比单纯测定曲马朵的血药浓度更能科学地反映药物在作用部位的药效变化规律。

生理药代动力学模型在创新药物评价中应用及其若干问题的思考

生理药代动力学模型(PBPK)是建立在机体生理学、解剖学、药物代谢和药物转运特性及其药物理化性质和药物与机体相互作用等基础上的。PBPK可以定量预测血浆和组织中药物和代谢产物浓度;病理状态下药代动力学;研究特殊人群中药代动力学;基于动物数据预测人体药代动力学;基于体外代谢和转运参数预测在体药代动力学;指导药物制剂评价;基于体外药物转运、代谢和药效学/毒性数据和PBPK-PD预测在体药效和毒性;预测药物相互作用;评估代谢酶和转运体对药物处置贡献等。本文旨在结合案例评述PBPK在创新药物评价中的应用及值得注意的若干问题。

基于炎症模型大鼠建立穿心莲内酯抗炎作用的PK-PD模型

目的考察穿心莲内酯对炎症模型大鼠抗炎作用的药代动力学-药效动力学(PK-PD)的相关性。方法采用液质联用法测定炎症模型大鼠给药后的不同时间点穿心莲内酯的血药浓度,获取药-时曲线;采用酶联免疫检测法测定不同时间点血浆样本中炎症因子白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的浓度,获取效时曲线。采用Phoenic 8.1软件的房室模型法对穿心莲内酯的药代动力学参数进行拟合,获得药代动力学(PK)参数;固定相关的药代动力学参数,对效时关系进行拟合,得到药效动力学(PD)参数;根据PD参数,建立穿心莲内酯的PK-PD结合模型。结果分别以IL-6、IL-1β和TNF-α为药效指标,获得穿心莲内酯的PK-PD模型分别为E=55.004-20.5445×Ce/(1.68023+Ce)、E=133.776-42.5603×Ce/(3.48303+Ce)和E=138.27-52.4122×Ce/(2.57169+Ce)。结论IL-6、IL-1β和TNF-α的浓度与穿心莲内酯的质量浓度存在相关性,穿心莲内酯可通过抑制炎症因子IL-6、IL-1β和TNF-α来发挥抗炎作用。

心肌缺血再灌注损伤大鼠体内荭草花活性成分的PK-PD研究

目的建立药代动力学-药效动力学(PK-PD)结合模型,探讨荭草花提取物在心肌缺血再灌注损伤(MIRI)模型大鼠体内活性成分的动态变化与其药效消长之间的关系。方法荭草花药材经水煮醇沉、正丁醇萃取得荭草花提取物;取SD大鼠6只,采用冠脉结扎法制备MIRI模型,术前大鼠灌胃荭草花提取物86 g/kg,3次/d、连续5 d,于末次给药后5 min、10 min、15 min、30 min、1.0 h、1.5 h、2.0 h、4.0 h、6.0 h、8.0 h、10.0 h、12.0 h、24.0 h、36.0 h及48.0 h经尾静脉取血,采用高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)检测血浆样本中6种活性成分(原儿茶酸、槲皮苷、花旗松素、N-p香豆酰酪胺、山奈素-3-O-β-D-葡萄糖苷及山奈素-3-O-α-L-鼠李糖苷)的质量浓度,获取各成分血药浓度-时间曲线;采用试剂盒测定血浆样本中超氧化物歧化酶(SOD)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)及心肌钙蛋白I(cTn-I)的浓度,获取效应-时间曲线;通过Winnonlin 6.4软件分别对药物浓度-时间与效应-时间进行拟合,建立PK-PD模型。结果荭草花提取物中各有效成分均能够较好地与各药效指标拟合,以SOD为药效指标时,各成分的PK-PD模型以Sigmoid E_(max)拟合较优;以LDH、CK-MB及cTn-I为药效指标时,各成分的PK-PD模型以Inhibitory Effect拟合较优。结论荭草花提取物中的原儿茶酸、槲皮苷、山奈素-3-O-β-D-葡萄糖苷及山奈素-3-O-α-L-鼠李糖苷、花旗松素、N-p香豆酰酪胺具有心肌缺血保护作用,其浓度与药效指标SOD、LDH、CK-MB及cTn-I的水平有相关性。

药代动力学-药效动力学结合模型在中药研究中的应用现状及展望

药代动力学-药效动力学(PK-PD)结合模型是研究药物的体内过程、药物对机体的作用及二者之间关系的重要工具,将PK-PD结合模型应用于中药研究,可为阐明中药的药效物质基础及作用机理提供科学依据,对实现中药现代化和国际化具有重要的意义。文章论述了PK-PD结合模型在中药领域的研究现状,就PK-PD结合模型在中药研究中效应指标的选择、指标性成分的确定等关键问题进行了深入探讨并对其在中药研究中的展望进行了分析,以期为今后中药领域PK-PD研究提供参考。

姜黄素抑制强迫游泳小鼠单胺氧化酶 A 活性和改善行为的 药代动力学-药效学结合模型研究(英文)

目的:在抑郁症动物模型上分析姜黄素药代动力学、药效动力学及其效应特征。方法:在强迫游泳 (FST)小鼠上分别单次和重复灌胃给予 2.5, 5 和 10 mg?kg-1姜黄素。分别测定脑区单胺氧化酶 A(MAO-A)活性及动物行为。采用 HPLC方法测定血浆中姜黄素水平。利用兼有滞后时间的二房室模型分析姜黄素药代动力学。结果:口服给予姜黄素,血药浓度峰值分别出现给药 0.75 h (单次)和 2.75-3 h (重复)后,其检测限大约在 6 h (单次)和 14 h (重复)内。毫微克级姜黄素血药浓度状态下,可呈现出 FST 小鼠 MAO-A 的抑制活性及行为的改善作用。姜黄素对 FST 小鼠攀爬、游泳、不动等异常行为的逆转作用分别在口服给药 1-2 h (单次)和 3-4 h (重复) 后达到最大效应,这与其抑制前额叶皮层和海马 MAO-A 活性的时效一致。结论:这些研究结果表明姜黄素可能不直接产生改善抑郁行为作用,其效应也可能不依赖于其血药浓度。

基于多靶点PK-PD模型评价丹酚酸A对缺血性心衰的保护作用

基于代谢平衡模型,建立多靶点药代动力学-药效学(PK-PD)结合模型,从整体角度评价丹酚酸A(Sal A)对缺血性心衰的保护作用。大鼠随机分为3组,分别为假手术组、缺血性心衰组和Sal A给药组,结扎后立即给药,连续给药4周,分别于给药前和给药后1、2、3、4周采集血样,测定血浆中脑钠肽(BNP)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、丙二醛(MDA)、不对称二甲基精氨酸(ADMA)含量以及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)酶活力,基于上述标志物建立代谢平衡模型,选用代谢失衡动力学参数k从整体角度量化机体状态,并以参数k的变化率作为替代药效指标建立多靶点PK-PD模型,用以考察Sal A对缺血性心衰的保护作用。结果显示,Sal A对各标志物均有一定的改善作用,参数k与表征心功能的指标左心室射血分数相关性良好,模型可以很好地拟合Sal A的血浆药物浓度-曲线下面积(AUC)和药物对参数k的改善程度I之间的关系。基于代谢平衡模型建立的多靶点PK-PD模型能够很好地评估Sal A对缺血性心衰的保护作用,为多靶点中药PK-PD模型的建立提供了新的思路。

抗菌药的PK/PD理论及其在新抗菌药的药效研究中应用

大约在20年前发现,美国临床和实验室标准化学会发布的关于口服抗菌药的细菌药物敏感性折点,常与临床、微生物学和药代动力学结果不符。因此科学家提出了一个基于药代动力学一药效动力学(PK/PD)模型和临床结果的新方法,并以此推测细菌学转归及细菌学结果与药物敏感性的关系,并将抗菌药分为3种活性类型:①浓度依赖性杀菌和较长的持续效应,其药效依赖于给药量(AUC)或峰浓度与MIC的比值;②时间依赖杀菌却仅有低到中度的持续效应,其疗效更多地依赖于给药次数(血药浓度超过MIC的时间);③时间依赖杀菌而有较长的持续效应,其药效依赖于给药量(AUC)与MIC的比值。对此本文作了介绍。

肠促胰岛素相关药物的药代动力学/药效学模型研究进展

肠促胰岛素是一类在食物刺激下由肠道L细胞分泌并能促使胰岛素分泌的激素,其主要包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂类似物和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂。药代动力学/药效学(PK/PD)结合模型可以为肠促胰岛素相关药物的治疗和临床研究提供有力的工具,同时,基于机制的模型可以更好地预测给药后的生理学特点和不同给药方案的治疗结果,有利于该类药物新药研发及给药方案的调整。本文主要针对GLP-1受体激动剂类似物和DPP-4抑制剂代表药物基于其作用机制的PK/PD模型进行综述。

药代动力学-药效学模型的应用进展

药代动力学-药效学(PK-PD)结合模型是研究药物的体内过程、药物对机体的作用及二者之间关系的重要工具,即把剂量-浓度、浓度-效应的关系结合在一起进行研究,更有助于描述、预测量效关系。将PK-PD结合模型用于药物研究可为阐明药物的药效物质基础及作用机制提供科学依据,如药物作用的评估、用药方案的优化、为临床用药提供依据等。文章简要综述PK-PD模型的应用,旨在为扩大其应用提供一些理论参考。

基于糖尿病肾病大鼠模型黄芪六一汤药效组分的PK-PD结合模型的建立

目的建立黄芪六一汤药效组分(黄芪总皂苷、黄芪总黄酮、黄芪多糖、甘草酸组成,HLDC)抗糖尿病肾病的药动学(PK)-药效动力学(PD)结合模型,阐明HLDC成分在糖尿病肾病大鼠体内的动态变化及与药效消长之间的相互关系。方法采用高脂高糖饲料及尾iv链脲佐菌素(33 mg·kg^(-1))方法建立糖尿病肾病大鼠模型。单次或多次igHLDC(1.320 g·kg^(-1))后,采用HPLC-MS/MS测定不同时间点血浆中黄芪甲苷、芒柄花苷、芒柄花素、毛蕊异黄酮葡萄糖苷、毛蕊异黄酮和甘草酸6个入血原型成分的含量,并采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测定不同时间点血样中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血管内皮生长因子(VEGF)、白细胞介素-18(IL-18)等炎症因子水平,获得时效曲线。并利用Win Nonlin 8.2软件房室模型分析法拟合各成分的PK参数,固定PK,对时效关系进行拟合,得到PD;根据PD参数建立HLDC的PK-PD模型。结果药动学结果显示,与单次给药相比,除了毛蕊异黄酮葡萄糖苷外,多次给药后模型大鼠的各成分的达峰时间(tmax)均提前;各成分的t1/2均延后;除了甘草酸、毛蕊异黄酮外,各成分的AUC均升高。药效学结果显示,药物质量浓度逐渐降低的同时,药物的抑制作用先增大后减小,除了单次给药组中的黄芪甲苷,TNF-α、VEGF、IL-18的药物效应tmax均较血药浓度tmax长,存在滞后效应。PK-PD结合模型显示,单次及多次给药HLDC中6个成分的血药浓度与其药效数据均能较好地拟合。可通过黄芪甲苷等6个成分的血药浓度计算相应的药效值,也可以根据药效值计算相应的血药浓度。结论PK-PD模型构建结果符合Sigmoid-Emax模型,TNF-α、VEGF、IL-18等炎症因子水平与HLDC中的黄芪甲苷等6个成分血药浓度有良好的相关性。HLDC活性成分发挥防治糖尿病肾病、显著改善肾功能的作用,可能与抑制TNF-α、VEGF、IL-18等炎症因子的分泌有关。