新型蝶啶酮类PLK1抑制剂的虚拟筛选

Polo样激酶1(PLK1)是治疗多种癌症的一个靶点,蝶啶酮衍生物作为PLK1抑制剂具有显著的生物活性。为了更好理解PLK1抑制剂的药效特征并筛选出具有新骨架的苗头化合物,对新型三/四唑蝶啶酮衍生物进行了系统的分子模拟,主要包括分子对接、药效团模型构建、虚拟筛选和分子动力学模拟。分子对接结果表明,关键氨基酸残基C67、A80、K82、L130、C133、F183可以通过疏水作用、氢键或π-π堆积作用与三/四唑蝶啶酮衍生物相互作用。通过构建的药效团模型,结合分子对接和药代动力学ADME预测,虚拟筛选得到了3个潜在化合物(VS01、VS02和VS03)。分子动力学模拟结果表明,VS02和VS03不仅能与PLK1稳定结合,而且结合自由能优于已报道活性最高的化合物27。为新型PLK1抑制剂的筛选和开发提供了有效信息和理论参考。