青蒿素通过HIF-1α/LDHA通路抑制糖酵解改善肺血管重塑

目的探索青蒿素对野百合碱(MCT)诱导的肺动脉高压(PAH)大鼠血流动力学和血管重塑的作用及分子机制。方法将30只SD大鼠随机分为3组(n=10):对照组、MCT诱导的PAH模型组(MCT组,60 mg/kg)、青蒿素干预组(50 mg/kg)。造模28 d后检测大鼠右心室收缩压(RVSP)、肺动脉平均压(mPAP)、心率及右室肥厚指数(RVHI)评估PAH进展,HE染色及α-SMA免疫组化法观察肺血管形态及肌化情况,并计算肺小动脉中膜厚度百分比(WT%)、血管肌层面积百分比(WA%)及肌化血管比例评估肺血管重塑,real time PCR及Western blot分别检测HIF-1α、LDHA的mRNA和蛋白水平,应用丙酮酸及乳酸测试试剂盒检测丙酮酸、乳酸含量。结果与对照组相比,MCT组大鼠RVSP及mPAP升高,心率增快,RVHI增高(P<0.05);血管壁明显肌化并增厚,WT%及WA%升高,肺小动脉肌化程度显著增高(P<0.05),提示PAH模型构建成功。与MCT组相比,青蒿素干预组大鼠RVSP、mPAP、心率及RVHI均降低(P<0.05),WT%、WA%及肺小动脉肌化程度降低(P<0.05)。与对照组相比,MCT组大鼠肺组织中HIF-1α、LDHA的mRNA及蛋白水平升高,乳酸和丙酮酸的含量、乳酸/丙酮酸比值升高(P<0.05);青蒿素干预组HIF-1α、LDHA mRNA及蛋白水平较MCT组降低,乳酸和丙酮酸的含量、乳酸/丙酮酸比值较MCT组降低(P<0.05)。结论青蒿素可以改善PAH大鼠的血流动力学及肺血管重塑,其机制可能与抑制HIF-1α/LDHA信号通路介导的糖酵解相关。

血府逐瘀合剂通过抑制自噬对冠心病大鼠血管重塑及心肌细胞线粒体的影响

目的探讨血府逐瘀合剂通过抑制自噬对冠心病大鼠血管重塑及心肌细胞线粒体的影响。方法清洁级SD雄性大鼠50只,随机分为健康组、模型组、中药低、中、高组(模型+血府逐瘀合剂低、中、高剂量),每组10只。苏木素-伊红(HE)与Masson染色观察心肌组织病理形态。TUNEL检测心肌细胞凋亡情况。免疫组化检测自噬微管相关蛋白轻链3抗体(LC3)Ⅱ。数彩图像显微分析系统测量冠状动脉壁厚度、管腔直径、管壁与管腔面积。动物线粒体呼吸链复合物活性定量测试试剂盒测定琥珀酸脱氢酶(SDH)、细胞色素氧化酶(CCO)活性。结果HE染色:健康组心肌细胞排列有序、结构清晰。模型组心肌细胞杂乱无章、形态模糊、伴有炎症细胞浸润;中药低、中、高组心肌组织形态有所改善,且以中药高组效果较为显著。Masson:健康组心肌组织排列规整;模型组心肌梗死区被大量胶原组织取代(蓝染区),心肌细胞排列混乱,结构模糊;各用药组心肌组织形态有所改善,且以中药高组效果较为显著。与健康组相比,模型组LC3Ⅱ蛋白表达、细胞凋亡、冠状动脉壁厚度、管壁厚度/管腔直径、管壁面积/管腔面积显著升高,SDH、CCO显著降低(P<0.05)。在经过血府逐瘀合剂干预后,LC3Ⅱ蛋白表达、细胞凋亡、冠状动脉壁厚度、管壁厚度/管腔直径、管壁面积/管腔面积显著降低,DH、CCO显著升高(P<0.05),且以高剂量最为显著。结论血府逐瘀合剂通过抑制自噬改善冠心病大鼠血管重塑并抑制心肌细胞线粒体凋亡。

天麻钩藤饮对自发性高血压大鼠血管重塑的抑制作用及对NOX2/ROS通路、内质网应激的影响

目的研究天麻钩藤饮对自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rats,SHR)血管重塑的抑制作用及机制。方法将大鼠随机分为正常对照组、模型组、厄贝沙坦组和天麻钩藤饮组。给药过程中每周测量大鼠尾动脉压;给药4周后,HE染色检测胸主动脉组织情况,测量与计算内膜-中层厚度(intima-media thickness,IMT)、内膜-中层厚度/管腔直径(lumen diameter,LD),同时扫描电镜检查组织形态变化;免疫组织化学测定NADPH氧化酶2(NADPH oxidase 2,NOX2)、C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein,CHOP)、葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulating protein 78,GRP78)蛋白的表达情况;ELISA测定血浆中活性氧(reactive oxygen species,ROS)含量。结果(1)尾动脉压检测:与正常对照组比较,模型组大鼠收缩压均显著升高(P<0.05);与模型组比较,给药第1周起各治疗组大鼠收缩压均下降(P<0.05)。(2)胸主动脉组织形态学检测:扫描电镜可见模型组胸主动脉壁较正常对照组明显增厚;与模型组比较,各治疗组胸主动脉壁厚度均降低。HE染色观察可见正常对照组胸主动脉血管结构正常,未见动脉管壁增生;模型组胸主动脉壁明显增厚,单位面积细胞核数量增多;与模型组比较,各治疗组胸主动脉壁厚度、单位面积细胞核数量均减少。与正常对照组比较,模型组胸主动脉IMT、IMT/LD增加(P<0.05);与模型组比较,各治疗组胸主动脉IMT、IMT/LD下降(P<0.05)。(3)免疫组织化学检测胸主动脉中NOX2、CHOP、GRP78蛋白表达水平:与正常对照组比较,模型组血管壁NOX2、CHOP、GRP78蛋白表达水平显著上升(P<0.05);与模型组比较,各治疗组血管壁NOX2、CHOP、GRP78蛋白表达均下降(P<0.05)。(4)ELISA测定血浆中ROS含量:与正常对照组比较,模型组大鼠血浆中ROS含量显著上升(P<0.05);与模型组比较,各治疗组ROS含量显著下降(P<0.05)。结论天麻钩藤饮在降压的同时抑制血管重塑,其机制可能与抑制NOX2/ROS通路介导的内质网应激有关。

基于TLR4/NF-κB通路调补肺肾法干预细胞自噬对COPD肺血管重塑的影响和机制

目的基于Toll样受体4(TLR4)/核转录因子-κB(NF-κB)通路研究调补肺肾法干预细胞自噬对慢性阻塞性肺疾病(COPD)肺血管重塑的影响和机制。方法取SD大鼠采用香烟烟雾暴露结合反复细菌感染的方案建立COPD模型,随机分为3组,模型组、补肺益肾方(3.7 g/kg)组、补肺益肾方(3.7 g/kg)+脂多糖(LPS)(TLR4激活剂,15 mg/kg)组,每组12只,另取12只大鼠正常呼吸并气管滴注等剂量生理盐水作为对照组,经补肺益肾方、LPS对大鼠分组干预后,检测各组大鼠肺功能指标:潮气量(TV)、呼气峰流速(PEF)、第0.3秒用力呼气容积(FEV0.3)/用力肺活量(FVC)。以HE染色检测各组大鼠肺组织病理形态和肺血管重塑,比较其管壁厚度(WT)占血管直径(VD)百分比WT/VD(%)、管腔面积(LA)占血管总面积(TA)百分比LA/TA(%)。以免疫荧光染色检测各组大鼠肺组织内肺血管内皮标记物CD34表达。以酶标仪检测各组大鼠肺泡灌洗液(BALF)及血清促炎因子:肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-17水平。以免疫印迹法检测各组大鼠肺组织自噬及TLR4/NF-κB信号通路相关蛋白表达。结果与对照组相比,模型组大鼠肺组织呈现明显病理损伤及肺血管重塑症状,TV、PEF、FEV0.3/FVC、LA/TA、肺组织Beclin-1蛋白表达与LC3Ⅱ/LC3Ⅰ显著降低(P<0.05),WT/VD、CD34相对阳性表达、BALF及血清促炎因子TNF-α与IL-17水平、肺组织TLR4蛋白表达与p-NF-κB p65/NF-κB p65显著升高(P<0.05)。与模型组相比,补肺益肾方组大鼠肺组织损伤及肺血管重塑症状减轻,TV、PEF、FEV0.3/FVC、LA/TA、肺组织Beclin-1蛋白表达与LC3Ⅱ/LC3Ⅰ升高(P<0.05),WT/VD、CD34相对阳性表达、BALF及血清促炎因子TNF-α与IL-17水平、肺组织TLR4蛋白表达与p-NF-κB p65/NF-κB p65降低(P<0.05)。与补肺益肾方组相比,补肺益肾方+LPS组大鼠肺组织损伤及肺血管重塑症状加重,TV、PEF、FEV0.3/FVC、LA/TA、肺组织Beclin-1蛋白表达与LC3Ⅱ/LC3Ⅰ降低(P<0.05),WT/VD、CD34相对阳性表达、BALF及血清促炎因子TNF-α与IL-17水平、肺组织TLR4蛋白表达与p-NF-κB p65/NF-κB p65升高(P<0.05)。结论补肺益肾方可通过抑制TLR4/NF-κB信号而抑制COPD体内炎症,并增强自噬,进而减轻大鼠肺组织病理损伤和肺血管重塑,改善其肺功能。

活血利水复方对自发性高血压大鼠转化生长因子-β1/SMAD家族蛋白信号通路介导下游结缔组织生长因子及Ⅰ、Ⅲ型胶原表达及血管重塑的影响

目的:基于转化生长因子-β1/SMAD家族蛋白信号通路探讨活血利水中药复方对自发性高血压大鼠血管重塑的保护作用及机制。方法:将自发性高血压大鼠随机分为模型组、卡托普利组、活血利水复方低剂量组、活血利水复方中剂量组、活血利水复方高剂量组,Wistar大鼠作为空白组,每组10只。给予相应药物灌胃,4周后采用酶联免疫吸附试验方法检测血清中C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6的含量;采用逆转录聚合酶链反应检测大鼠主动脉组织转化生长因子-β1、结缔组织生长因子及Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原mRNA表达,并取冠状动脉组织进行马松三色染色。结果:与空白组比较,模型组血清中C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6的含量显著升高(P<0.01);与模型组比较,各药物组大鼠干预后血清中C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6的含量不同程度降低(P<0.01)。其中,卡托普利组和活血利水复方高剂量组上述3项指标表达最低,与其他组的差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01);卡托普利组和活血利水复方高剂量组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。与空白组比较,模型组大鼠主动脉转化生长因子-β1、结缔组织生长因子及Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原mRNA表达显著升高(P<0.01);与模型组比较,卡托普利组及活血利水复方低剂量组、活血利水复方中剂量组、活血利水复方高剂量组大鼠主动脉组织转化生长因子-β1、结缔组织生长因子及Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原mRNA表达不同程度降低(P<0.05或P<0.01)。结论:活血利水中药复方可通过调控转化生长因子-β1/SMAD家族蛋白信号通路及下游结缔组织生长因子及Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原mRNA表达水平,降低C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等炎症因子的表达,抑制炎症反应,从而改善高血压病炎症状态及血管重塑,其机制可能与降低转化生长因子-β1、结缔组织生长因子及Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原蛋白沉积有关。

CircRNA-Tbpl1海绵吸附miR-214-3p调控自噬在低氧性肺动脉高压血管重塑中的作用及其机制

目的 探讨CircRNA-Tbpl1通过海绵吸附miR-214-3p调控自噬在低氧性肺动脉高压(HPH)血管重塑中的作用,并分析其机制。方法 12只8周龄C57BL/6雄性小鼠根据随机数字表法分为两组:对照组和HPH组,每组6只,通过低氧构建HPH模型小鼠,观察两组小鼠血流动力学差异,HE染色检测肺组织病理学改变,蛋白免疫印迹(Western blot)检测选择性自噬接头蛋白(p62)、微管相关蛋白1轻链3(LC3)和重组人自噬效应蛋白(Beclin-1)水平,实时荧光定量PCR(qRT-PCR)检测CircRNA-Tbpl1和miR-214-3p表达水平。分离小鼠原代肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)并进行高、低氧分组培养,低氧处理PASMCs,细胞计数试剂盒-8(CCK-8)检测细胞活性,Western blot检测自噬相关蛋白表达,qRT-PCR检测CircRNA-Tbpl1的相对表达水平。通过转染和自噬诱导剂雷帕霉素干预,分析CircRNA-Tbpl1与PASMCs自噬的相关性。通过共转染shCircRNA-Tbpl1和miR-214-3p抑制物,分析CircRNA-Tbpl1/miR-214-3p对低氧诱导的PASMCs自噬和细胞增殖活性的影响。结果 与对照组小鼠比较,HPH组小鼠的右心室收缩压(RVSP)[(39.50±3.69)mmHg比(21.00±3.42)mmHg,P<0.01]、右心室肥厚指数(RVHI)[(0.43±0.05)比(0.24±0.03),P<0.01]显著增加,且HPH组小鼠肺血管出现明显的中膜肥大和外膜增生,肺血管重塑。同时,HPH组小鼠的肺组织中LC3Ⅱ、Beclin-1表达水平显著上调,p62表达下调,CircRNA-Tbpl1水平[(2.99±0.28)比(1.00±0.15),P<0.01]升高,miR-214-3p水平[(0.49±0.28)比(1.00±0.11),P<0.01]降低。与高氧组比较,低氧组PASMCs细胞增殖活力[(152.02±7.81)%比(100.00±2.08)%,P<0.05]增加,LC3Ⅱ和Beclin-1表达水平上调,p62表达下调,CircRNA-Tbpl1水平[(2.84±0.34)比(1.00±0.12),P<0.01]升高,而miR-214-3P水平[(0.52±0.07)比(1.00±0.15),P<0.01]降低。此外还发现,下调CircRNA-Tbpl1可抑制低氧诱导的PASMCs自噬,减弱细胞增殖活性[(70.23±7.30)%比(100.00±4.56)%,P<0.05]。双荧光素酶报告基因检测结果显示,CircRNA-Tbpl1海绵吸附miR-214-3p。与sh-NC组比较,sh-CircRNA-Tbpl1组的自噬水平减弱,细胞增殖活力降低[(71.13±8.17)%比(100.00±5.32)%,P<0.05]。与sh-CircRNA-Tbpl1+miRNA-NC组比较,sh-CircRNA-Tbpl1+miR-214-3p抑制物组的自噬水平升高,细胞增殖活力增强[(85.78±5.37)%比(69.80±6.34)%,P<0.05]。结论CircRNA-Tbpl1可能通过海绵吸附miR-214-3p抑制低氧诱导的自噬,从而缓解HPH血管重塑。

基于络病理论探讨靶向肺血管重塑治疗肺动脉高压

肺动脉高压(PH)是一种进行性的肺血管疾病,可导致右心衰竭及死亡。近年来,PH发病率逐年上升且缺乏有效治疗手段。中医辨治PH疗效显著,可发挥重要的协同作用。肺血管重塑是PH的核心病理特征,其与络脉的生理结构及病理变化关系密切。本文基于络病理论阐述PH中西医关键病机肺心脉络病变、肺血管重塑,分析PH中“脉络-血管”的生理,梳理其病理相关性,探讨中医靶向肺血管重塑辨治PH,从而为PH的临床治疗提供新思路。

构建微流控血管芯片探索血流动力学调控颅内动脉瘤血管重塑

目的颅内动脉瘤(IA)是颅内血管发生的病理性膨出。本研究拟构建能连续模拟动脉瘤膨出的三维微流控血管芯片,探究IA膨出过程中血流动力学调控血管内皮细胞(VECs)炎症和血管平滑肌细胞(VSMCs)表型转化,以及IA血管重塑的力学生物学机制。方法设计直径为2 mm,分叉角度为110°的“Y”型微流控通道,通过负压吸引连续控制IA弹性膜膨出。以Gel MA胶为支架,构建了VECs/VSMCs三维共培养体系。利用该芯片模型,采用免疫荧光标记连续观测IA不同膨出阶段的促炎因子(IL-1β、IL-6)、VSMCs表型转化,以及细胞外基质胶原成分的变化,探索IA血管重塑机制。结果IA芯片模型CFD结果证实:扩张瘤体空腔内从早期动脉分叉处高剪切力层流,逐渐发展为低剪切力涡流。VECs/VSMCs细胞共培养体系形成了多层结构的仿生IA血管段。随着膨出程度的增加,内皮炎症显著增强,VSMCs发生由收缩表型向合成表型、随后由合成表型向促炎衰老表型的转化,胶原含量在早期增加后逐渐降低,与IA动物模型观察结果一致。结论成功构建了三维微流控IA血管芯片,能够精确控制IA管壁(弹性膜)的膨出尺度并实现“弹性膜-Gel MA胶-细胞”的同尺度扩张。基于该芯片,初步阐明了血流动力学调控IA血管炎性应答介导VSMCs表型转化,血管基质降解与合成之间的时序规律。

力学刺激和几何边界动态变化对支架降解与血管重塑耦合效应影响的有限元分析

目的可降解支架服役过程中,支架降解与血管重塑之间通过力学相关腐蚀因素以及应力-生长关系形成互为反馈调节的闭环系统,共同促使动脉稳态形成。针对当前有限元模拟中仍然将支架降解与血管目的:重塑过程相互独立的问题,本文建立能够反映二者相互作用的耦合模型,探究力学刺激和几何边界动态变化对耦合效应的影响。方法分别建立多种腐蚀因素作用的支架降解模型和动脉应力刺激作用的血管重塑模型,通过将动态变化的应力和几何信息作为有限元动态边界条件进行迭代,模拟支架降解与血管重塑的动态耦合过程;同时模拟支架植入后初始恒定的力学刺激和几何边界作为对照组,探究力学刺激和几何边界变化对耦合效应的影响。结果与对照组相比,动态耦合中力学刺激的变化通过减缓支架花冠位置的应力腐蚀,使支架断裂时间延长4%;通过减小血管壁损伤,改变新内膜体积的持续线性增长趋势,使其趋近于收敛。几何边界的变化通过新内膜对支架覆盖作用,使支架断裂时间延长了24%。结论耦合模型反映了支架降解与血管重塑的相互作用关系。是否考虑动态变化的力学刺激和几何边界,将使耦合结果产生明显差异。因此,在可降解支架设计时,应充分考虑支架降解与血管重塑之间的力学与几何相互作用关系。

盐酸氨溴索对脂多糖诱导急性肺损伤大鼠肺血管重塑的改善作用及机制

目的 探讨盐酸氨溴索对脂多糖(LPS)诱导急性肺损伤(ALI)大鼠肺血管重塑的作用及机制。方法 选取80只SD大鼠,按照随机数字表法分为正常组、模型组、实验(盐酸氨溴索处理ALI)组、阳性[阳性对照药地塞米松(DXMS)处理]组各20只。除正常组外,其余组采用LPS构建ALI大鼠模型。术后第2天起每日分别在实验组和阳性组皮下注射1 ml、规格为20 mg/kg的盐酸氨溴索和DXMS,连续给药28 d,正常组和模型组每日注射等量生理盐水,连续注射28 d。实验流程结束后,采用苏木素-伊红(HE)染色检测病理组织,弹力纤维(EVG)染色检测血管重塑情况,TUNEL染色检测肺动脉平滑肌细胞凋亡情况,免疫组化染色检测α-平滑肌肌动蛋白(SMA)和血管内皮生长因子(VEGF)表达,线粒体膜电位试剂盒(JC-1)检测线粒体膜电位。结果 模型组肺小动脉中膜厚度大于正常组,血管肌化程度、肺动脉平滑肌细胞凋亡率高于正常组,肺组织中α-SMA、VEGF、线粒体膜电位、胱天蛋白酶(Caspase)-3、B细胞淋巴瘤(Bcl)-2相关X蛋白(Bax)表达高于正常组,Bcl-2表达低于正常组,差异均具有统计学意义(均P<0.05);实验组和阳性组肺小动脉中膜厚度小于模型组,血管肌化程度、肺动脉平滑肌细胞凋亡率低于模型组,肺组织中α-SMA和VEGF、线粒体膜电位、Caspase-3、Bax蛋白表达低于模型组,Bcl-2蛋白表达高于模型组,差异均具有统计学意义(P<0.05)。结论 肺平滑肌细胞可通过盐酸氨溴索降低凋亡率并对其血管重塑有改善作用,进而减少ALI肺组织损伤。

肺动脉高压血管重塑过程中的巨噬细胞核心作用机制研究探讨

肺动脉高压(PAH)是一种慢性进行性心肺疾病,患者临床主要有肺血管重塑、肺血管血流阻力连续性升高、右心肥大等表现,最终多因右心衰竭死亡。肺血管重塑是肺血管阻力增加的主要原因之一,在结构上主要表现为外膜增厚纤维化、中膜肥厚、内膜增殖和纤维化等。结合近年来的新型冠状病毒感染患者报告,发现严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)的绝大多数死者肺中出现肺血管增厚现象。疾病早期炎症反应通路被激活,其中,以巨噬细胞为代表的免疫细胞被发现,可以共同发挥作用并推动PAH的发生发展。因此,文章着眼于巨噬细胞与肺血管的重塑关系,系统总结近5年相关文献,归纳巨噬细胞免疫调节肺动脉高压的研究进展,阐述肺血管主要构成细胞比例及功能变化,梳理巨噬细胞影响肺血管结构及重塑过程的可能作用机制,旨在为肺动脉高压的临床治疗,特别是在病毒感染造成的肺动脉高压过程中,寻找新的治疗靶点和免疫调节思路。

炎性细胞与动脉性肺动脉高压血管重塑

动脉性肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是一类严重的渐进性肺血管疾病,主要特征为肺小动脉病变引起的肺血管阻力持续性增加以及肺动脉压进行性升高,进而导致右心衰竭甚至死亡。肺血管重塑是PAH的特征性病理改变,其发生机制涉及基因易感性、血管活性分子失衡、离子通道及信号通路异常等多种因素;近年研究发现,炎性反应在肺血管重塑机制中起着关键作用。在PAH患者和动物模型的肺血管周围发现有大量炎性细胞浸润;此外,在外周血中还检测到显著升高的细胞因子及自身抗体等,并且这些与PAH的不良预后密切相关。本文将对炎性细胞在PAH血管重塑发生中作用的研究进展进行综述,为开发安全有效的PAH治疗方法提供新思路。

肺损伤中的血管重塑的机制

肺损伤过程中的血管重塑是一个极其复杂的生物学过程,涉及了细胞的增殖、凋亡、迁移以及细胞外基质(Extracellular matrix,ECM)的重组,在维持和修复肺组织结构中起着至关重要的作用。血管平滑肌细胞(Vascular smooth muscle cells,VSMCs)和内皮细胞(Endothelial cells,ECs)是这一过程的主要参与者,它们通过相互作用及响应一系列生物活性分子的调节,如血管紧张素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)、血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)、转化生长因子-β(Transforming growth factor-β,TGF-β)等,共同推动血管重塑的进行。这些分子不仅影响VSMCs和ECs的增殖与迁移,还涉及到血管收缩和扩张的精细调控以及信号转导途径的激活,如通过丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase,MAPK)、Ras同源基因家族成员A(Ras homolog gene family,Rho A)、蛋白激酶C(Protein kinase C,PKC)等途径调控细胞功能。此外,缺氧环境下的细胞应激响应,如增强的活性氧(Reactive oxygen species,ROS)生成和钙信号通路的激活,也在血管重塑中扮演着关键角色。了解这些复杂的相互作用及其背后的分子机制对于开发针对肺损伤及相关血管病变的治疗策略具有重要意义。本综述旨在探讨VSMCs和ECs在血管重塑中的作用,生物活性分子如何影响这一过程,以及这些生物学过程如何相互作用和被调节,期望为未来的研究和临床治疗提供新的思路和策略。

异常血流动力学和血管重塑在泛血管疾病中的作用

血管重塑(vascular remodeling,VR)是一种涉及血管细胞类型、形态及功能变化的过程,可分为生理性重塑和病理性重塑。生理性重塑是为了在扰动发生后恢复内环境平衡,而病理性重塑的关键在于变量一直存在,能对人体造成持续性损害^([1-2])。血流动力学是一种涵盖血流量、血流阻力、血压及其相互关系的生物力学,可对血管组织造成持续影响^([3])。异常血流动力学导致血管细胞功能障碍和非细胞成分改变,是VR发生的基本过程。泛血管疾病是人体静脉、动脉、淋巴管等血管系统出现病变的一大类疾病的统称^([4])。糖尿病、脂肪肝、肿瘤等代谢性疾病和新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease2019,COVID-19)等感染性疾病均伴有血管病变,可归属于泛血管疾病范畴^([5])。研究表明,生理病理性VR可通过改变血流和病变部位的营养供应等影响泛血管疾病进展。

转录因子EB介导氧化应激对低氧致肺动脉高压新生大鼠肺血管重塑的影响

目的探讨转录因子EB(TFEB)介导氧化应激对低氧致肺动脉高压新生大鼠肺血管重塑的影响。方法将50只新生24 h内SD大鼠按照随机数字表法分为常氧组和低氧组,每组25只,2组分别在第3、5、7、10、14天选取5只取材。常氧组置于常氧饲养,低氧组在低氧箱中饲养,建立新生大鼠新生儿持续性肺动脉高压模型。观察肺部血管形态及TFEB分布情况;检测血清B型脑钠肽(BNP)及活性氧水平,检测肺组织超氧化物歧化酶2(SOD2)、TFEB的mRNA及蛋白表达。结果低氧组新生大鼠血管壁较常氧组增厚,血管中膜肌层明显增厚。低氧组TFEB主要表达于平滑肌细胞、肺小动脉内皮细胞及终末细支气管上皮等。低氧组第3、5、7、10、14天TFEB吸光度值均高于常氧组[(0.219±0.003)比(0.203±0.011)、(0.235±0.004)比(0.204±0.007)、(0.254±0.003)比(0.203±0.008)、(0.274±0.005)比(0.203±0.006)、(0.282±0.002)比(0.202±0.006)](均P<0.05)。低氧组各时点血清活性氧、BNP水平,以及肺组织TFEB、SOD2 mRNA及蛋白表达均高于常氧组(均P<0.05)。结论TFEB介导氧化应激加重低氧致肺动脉高压新生大鼠肺血管重塑。

TWIST1通过激活自噬促进肺动脉高压大鼠模型肺血管重塑作用及机制的实验研究

目的探讨Twist相关蛋白1(Twist-related protein 1,TWIST1)对野百合碱(Monocrotaline,MCT)诱导的肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)大鼠肺血管重塑的影响及机制。方法将50只健康雄性SD大鼠,随机分为5组,即对照组、模型组、二甲基亚砜(Dimethyl sulfoxide,DMSO)溶剂处理的模型组、TWIST1抑制剂Harmine组、自噬抑制剂羟氯喹组。检测右心室收缩压(RVSP),右心室肥厚指数(RVHI)和内膜厚度百分比(MT%)以评估大鼠PAH的发展。采用免疫印迹法检测TWIST1,自噬相关蛋白LC3B以及RND3的蛋白质水平。结果与对照组比较,MCT诱导的PAH大鼠中TWIST1和LC3B表达增加,分别为对照组的2.32±0.22倍和0.87±0.19倍,差异具有统计学意义(t=15.812,11.227,均P<0.001);同时RND3表达下调,为对照组的0.32±0.07倍,差异具有统计学意义(t=-13.003,P<0.001)。给与TWIST1抑制剂Harmine或自噬抑制剂羟氯喹可显著抑制MCT诱导的自噬激活和RND3表达下调,同时降低了MCT诱导的PAH大鼠的RVSP,RVHI和MT%,差异具有统计学意义(t=-24.277~16.636,均P<0.001)。结论TWIST1通过诱导自噬激活促进肺血管重塑,促进PAH的发生发展。

血管成形术后后装机^(192)Ir内照射对后期血管重塑的影响

为评价国产后装机系统用于预防外周血管成形术后再狭窄的效果及可行性 ,按血管损伤加高脂高胆固醇饲养的标准方法 ,建立国产小型猪动脉粥样硬化模型。随机选择双侧髂内外动脉血管成形术后部分血管 ,用国产后装机系统进行192 Ir血管内照射 ,剂量为 2 0～ 2 5Gy。分别于术后 12周及 2 4周取材进行组织病理学分析 ,测量血管重塑指标。结果表明 ,192 Ir放射治疗组血管内膜及中膜面积均小于对照组 (P <0 .0 1,P <0 .0 5 ) ,残余管腔面积大于对照组 (P <0 .0 1) ,而外弹力板下面积两组无显著差异 (P >0 .0 5 )。提示利用192

自体动静脉内经皮腔内血管重塑术后再狭窄危险因素的研究进展

目前,在血液透析(hemodialysis,HD)领域中,自体动静脉内瘘(arteriovenous fistulas,AVF)是HD患者的首选血管通路(vascular access,VA)。长久以来,面对AVF狭窄问题,经皮腔内血管重塑术(percutaneous transluminal angioplasty,PTA) 已经成为 AVF狭窄后的一线治疗方案。然而,即便PTA手术成功,患者仍面临PTA术后再次狭窄的风险。本综述基于现有的研究,系统地回顾并总结当前关于PTA术后再狭窄危险因素的研究进展。

芎芍胶囊对猪冠状动脉球囊损伤后血管重塑的影响

目的 :探讨芎芍胶囊对猪冠状动脉球囊损伤后血管重塑的影响。方法 :球囊扩张损伤猪冠状动脉左前降支 (LAD)中段内膜的方法建立再狭窄 (RS)模型。采用计量组织学方法 ,结合病理形态学分析和冠状动脉造影结果 ,研究药物对后期管腔丧失及血管重塑的影响。结果 :血管重塑可解释 (59± 2 0 ) %的后期管腔丧失。各药物组在减少后期管腔丧失与对照组比较差异均有显著性 (P <0 0 5,P <0 0 1)。在减少由血管重塑造成的后期管腔丧失方面 ,芎芍小、大剂量组与对照组比较差异均有显著性 (P <0 0 5,P <0 0 1)。结论 :血管重塑对于猪冠状动脉球囊损伤后期的管腔狭窄具有重要作用。芎芍胶囊可明显抑制猪冠状动脉球囊损伤后的病理性血管重塑 ,从而减少术后管腔丧失 ,预防再狭窄的形成。

益气消癥通络方对慢性阻塞性肺疾病血管重塑模型大鼠VEGF、ET-1和CTGF表达的影响

目的:探讨益气消癥通络方对慢性阻塞性肺疾病(COPD)血管重塑模型大鼠血清血管内皮细胞生长因子(VEGF)、内皮素-1(ET-1)、结缔组织生长因子(CTGF)表达的影响。方法:60只Wistar大鼠随机分为6组:空白组(n=10)、模型组(n=10)、西药组(n=10)、益气消癥通络方低剂量组(n=10)、中剂量组(n=10)及高剂量组(n=10)。造模采用香烟烟雾暴露联合气道注入脂多糖(LPS)法制备COPD血管重塑大鼠模型。实验第4天起,模型组大鼠按10 mL/(kg·d)给予生理盐水灌胃;西药组大鼠雾化吸入布地奈德混悬液(剂量按体表面积换算为成人量的6.17倍),1次/d;中药组干预分别按照益气消癥通络方低剂量组[17.89 g/(kg·d)]、中剂量组[35.78 g/(kg·d)]、高剂量组[53.67 g/(kg·d)]灌胃给药,共12周。用酶联免疫吸附法(ELISA)检测大鼠血清VEGF、ET-1、CTGF水平。结果:大鼠肺血管病理改变显示COPD血管重塑大鼠模型造模成功。ELISA检测结果:与正常组大鼠血清VEGF、ET-1、CTGF表达水平相比,其余各组均升高,差异有统计学意义(P<0.01);与模型组VEGF、ET-1、CTGF表达水平相比,西药组的VEGF、ET-1含量表达下降,差异有统计学意义(P<0.01),益气消癥通络方低剂量组、中剂量组及高剂量组的VEGF、ET-1、CTGF表达水平明显均有下降趋势,差异有统计学意义(P<0.01);与西药组大鼠血清VEGF、ET-1、CTGF水平比较,益气消癥通络方低剂量组ET-1、CTGF表达水平均下降,差异有统计学意义(P<0.05),中剂量组及高剂量组VEGF、ET-1、CTGF含量均下降,差异均有统计学意义(P<0.05);与益气消癥通络方高剂量组比较,西药组、低剂量及中剂量组差异均具有统计学意义(P<0.05)。结论:益气消癥通络方能够通过降低VEGF、ET-1、CTGF表达水平,干预COPD血管重塑,其中益气消癥通络方高剂量效果更为显著。