流体剪切力——树突状细胞免疫反应的负调节因子

基于树突状细胞(dendritic cells,DCs)的肿瘤疫苗免疫疗法被认为是克服癌症最有前景的免疫疗法之一,其临床效果与过继回输途径有关。临床研究发现,DCs疫苗静脉回输后的疗效低于肿瘤原位注射和引流淋巴结注射,其潜在机制尚不清楚。从生物力学的角度看,DCs疫苗静脉回输前后力学环境的转变(由静息状态向流体剪切状态转变)可能是潜在的影响因素。在本研究中,利用锥版剪切系统施加流体剪切力(fluid shear stress,FSS)处理,分析FSS对DCs力学表型和免疫表型的影响,并探究其潜在力-化耦合分子机制。结果发现,FSS显著重塑了DCs的力学表型和免疫表型,降低了其抗原吞噬作用和迁移能力,并抑制其抗原提呈,表现为抑制T细胞增殖、诱导T细胞凋亡的状态。体内实验证实,FSS处理后的DCs能在体内介导抑炎作用,使得炎性肠病模型小鼠的症状得到显著改善。机制上,DCs通过G蛋白偶联受体(GPCRs)-Src-Rho A/ROCK/LIMK/Cofilin信号通路感知FSS刺激,并抑制了转录因子NFκB的表达。综上认为,FSS可能是DCs免疫反应的负调节因子,在维持免疫稳态中发挥重要作用,这对于进一步理解DCs的免疫调节功能和提高基于DCs免疫治疗的临床疗效具有重要意义。

Maf1:一种RNA聚合酶Ⅲ的负调节因子

Maf1是一种RNA聚合酶Ⅲ的负调节因子,在酵母雷帕霉素诱导的营养限制、DNA损伤和分泌通路缺陷反应过程中发挥重要作用。在不利生长条件下,Maf1被蛋白磷酸酶2A脱磷酸化而激活,被运输到细胞核发挥对RNA聚合酶Ⅲ的抑制作用。Maf1还可以被蛋白激酶A磷酸化并在Msn5载体蛋白的协助下运出细胞核而解除抑制。Maf1在真核生物中高度保守,因此相关研究在理解哺乳动物RNA聚合酶Ⅲ转录抑制机理方面可能有重要意义。

细胞生长的负调节因子

细胞生长的负调节因子包括抑素(chalone)、转化生长因子β(TGF-β)、干扰素(INF)、肿瘤坏死因子(TNF)及其它内源性生长抑制因子。这些物质对细胞增殖,分化的调控起着不可忽视的作用。

周期蛋白G家族——细胞周期的负调节因子

周期蛋白通过与周期蛋白依赖的蛋白激酶结合而调节细胞周期进程,而且多为促进细胞分裂。最近对周期蛋白G1和G2的研究却显示出它们对细胞生长的负调节作用,进一步的研究发现二者都能与丝氨酸/苏氨酸磷酸酶PP2A结合,并与p53/mdm2/ARF功能通路作用相关。

T细胞亚群及负调节因子对再障发病的影响

综述T淋巴细胞亚群的分布与活化异常、Th1/Th2细胞分布平衡及负调节因子IFN-γ、TNF-ɑ活化水平的改变与再生障碍性贫血发病的关系.

上海交通大学医学院附属新华医院顾劲扬团队揭示CCL5为肝脏再生的重要负调节因子

2022年3月,上海交通大学医学院附属新华医院移植科顾劲扬主任联合上海中医药大学附属曙光医院孔晓妮教授在Hepatology在线发表题为C-C motif chemokine ligand 5 confines liver regeneration by down-regulating reparative macrophage-derived hepatocyte growth factor in a forkhead box O 3a-dependent manner的研究论文。该研究发现,在活体肝移植的健康供体和部分肝切除小鼠模型中,阻断趋化因子配体5(C-C motif chemokine ligand 5,CCL5)促进了肝脏再生,从而将CCL5鉴定为肝脏再生的重要负调节因子。该研究提出抑制CCL5是改善肝切除术后肝功能恢复的一种有前景的策略,有望降低肝切除术后肝功能衰竭的死亡率。

丙型肝炎病毒感染导致负性调节因子与T细胞功能的失调

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus,HCV）严重威胁着人类健康,全世界约有1.7亿～2.0亿HCV感染者,其中我国占4000万以上,HCV感染率约3.2%。由于HCV能够躲避宿主免疫,约80%的HCV感染者为慢性持续感染,这种持续感染与肝硬化、肝癌的发生高度相关,已成为肝移植的首要原因。目前,HCV持续感染的机制尚不明确。

重型肝炎患者外周血Toll样受体信号通路负性调节因子基因表达的初步研究

目的:探讨Toll样受体(toll-like receptors,TLRs)信号转导通路负性调控因子在重型乙型肝炎患者免疫发病机制中的作用。方法:采用荧光定量PCR检测慢性乙型肝炎组20例、重型肝炎早期组17例,重型肝炎中晚期组9例患者及健康对照组18例外周血单个核细胞TLRs信号通路负性调节因子髓样分化蛋白88短臂(myeloid-differentiation-88-short,MyD88s)、白介素1受体相关激酶-M(interleukin-1R-associated-kinase-M,IRAK-M)、单免疫球蛋白白细胞介素1受体相关蛋白(single-im-munoglobulin-interleukin-1R-related-molecule,SIGIRR)、锌指蛋白A20及TLR4基因的表达;ELISA法检测血浆肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-10(interleukin-10,IL-10)的水平。结果:与健康对照组相比,MyD88s、IRAK-M、A20的基因表达水平及血清TNF-α、IL-10水平随病情加重逐渐升高(P<0.05);而IL-10在慢性乙型肝炎组与重型肝炎早期组比较,差异无统计学意义(P>0.05);TLR4 mRNA在慢性乙型肝炎组、重型肝炎早期组、重型肝炎中晚期组均高于健康对照组,重型肝炎中晚期组低于早期组(P<0.05)。相关性分析显示,慢性乙型肝炎组、重型肝炎早期组TLR4 mRNA与同组TNF-α、总胆红素水平正相关(P<0.05),与凝血酶原活动度呈负相关(P<0.05)。结论:TLRs信号通路负性调节因子参与慢性肝炎和重型肝炎的发生,且负性调节因子持续升高可能导致重型肝炎患者免疫抑制。

负性调节因子不足和细胞恶性增殖

细胞的正常生长增殖受着正性调节因子的促进和负性调节因子的抑制这两方面因素的调节。Heldin 认为:细胞恶性增殖是由于正性调节因子作用过强或负性调节因子不足所致。文献中对正性调节因子和各种生长因子和癌基因产物促癌作用的报道较多,对负性调节因子报道较少,这与研究上的困难有关。

Toll样受体信号转导通路负性调控因子在慢性丙型肝炎患者免疫发病机制中的作用

目的:研究Toll样受体(TLRs)信号转导通路负性调控因子在慢性丙型肝炎患者免疫发病机制中的作用。方法:选择2015年1月-10月我院收治的慢性丙型肝炎患者19例为研究组,正常对照组为17例本院健康志愿者,使用荧光定量PCR检测研究组与对照组外周血单个核细胞TLRs信号通路负性调节因子A20、IRAK-M、MyD88s与TLR2基因的表达;采用ELISA法检测血浆TNF-α水平。结果:研究组TLR2表达水平(17.38±3.45),高于对照组(4.24±1.37)(P<0.05);研究组负性调节因子A20相对表达量(10.53±1.16),高于对照组(1.36±0.21)(P<0.05);研究组IRAK-M相对表达量(26.22±2.62),高于对照组(9.52±1.34)(P<0.05);研究组MyD88s相对表达量(4.51±1.57),高于对照组(P<0.05)。研究组血浆TNF-α水平为(58.45±4.36)Pg/ml,明显高于对照组(20.12±2.24)Pg/ml,两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。研究组TLR2 mRNA和血清总胆红素(TBil)呈正相关(r=0.647,P<0.05);研究组TLR2 mRNA和凝血酶原活动度(PTA)呈负相关(r=-0.663,P<0.05);研究组TLR2基因表达和同组TNF-α水平呈正相关(r=0.892,P<0.01)。结论:TLRs信号通路负性调节因子参与慢性丙型肝炎的发生,A20、IRAK-M、MyD88s等负性调节因子参与了慢性丙型肝炎发病过程中的免疫损伤。

G蛋白信号转导调节蛋白(RGS)研究进展

G蛋白信号转导导调节蛋白(RGS)是G蛋白信号转导通路中的负性调节因子,近年来,G蛋白信号转导途径一直是生物领域的研究热点之一。本研究总结了近年来RGS蛋白在动物和植物方面的研究进展,归纳了RGS蛋白的结构和分类;从RGS蛋白的GAPs作用、整合各种G蛋白信号系统、支架蛋白和调节细胞内运输等方面介绍了RGS蛋白的功能;阐述了RGS蛋白磷酸化、脂类修饰和RGS降解等调节机制,对RGS蛋白的深入研究有利于对信号通路的深入了解。

SOCS-1、SOCS-3对T细胞亚群分化的调节和在血液肿瘤疾病中的作用研究进展

细胞因子信号转导异常可引起多种疾病,包括血液病、过敏性疾病及自身免疫性疾病等。细胞因子信号传导抑制蛋白（suppressor of cytokine signaling,SOCS）家族是一类由细胞因子诱导产生并反馈性阻断细胞因子信号转导过程的负性调节因子。其中SOCS-1和SOCS-3是SOCS家族的重要分子,大量研究表明其可被多种炎症因子和抗炎因子诱导表达,并抑制多种免疫分子的信号传导。T细胞亚群在免疫应答和免疫调节方面发挥了关键作用。研究发现,SOCS-1、SOCS-3通过调节T细胞亚群的分化使其产生不同的免疫应答类型。

Toll样受体信号途径负性调节因子在川崎病免疫发病机制中的作用

目的探讨Toll样受体(TLRs)信号途径负性调控因子在川崎病(KD)免疫发病机制中的作用。方法急性期KD患儿32例,正常同年龄对照组16名,未加任何体外丝裂原刺激培养。采用反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)及荧光定量PCR检测外周血单核/巨噬细胞(MC)TLR4,MD-2,MyD88,IRAK-4,TRAF6,T1/ST2,IRAK-M,Triad3A及前炎症细胞因子mRNA的表达；流式细胞术检测MC TLR4的表达。结果①急性期KD患儿TLR4,MD-2,MyD88,IRAK-4及TRAF6基因mRNA水平均显著高于正常同年龄对照组．流式细胞术检测从蛋白水平证实急性期KD患儿MC高表达TLR4,KD合并冠状动脉(KD-CAL^+)组TLR4蛋白表达水平显著高于KD无冠状动脉(KD-CAL^-)组[(6．5±1．7)%vs(11．9±2．4)%,P＜0．01]。②急性期KD患儿MC细胞TLR信号途径负性调节因子IRAK-M和Triad3A mRNA表达水平明显升高,但KD-CAL^+组升高水平显著低于KD-CAL^-组(P＜0．01)；T1/ST2 mRNA表达水平在各组之间差异无统计学意义(P＞0．05)。③急性期KD患儿CD14^+细胞白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8及肿瘤坏死因子(TNF)-α等前炎症细胞因子表达明显升高,其中KD-CAL^+组前炎症细胞因子mRNA水平显著高于KD- CAL^-组(P＜0．01)。结论急性期KD患儿TLRs信号途径负性调节因子IRAK-M和Triad3A相对表达不足可能与KD的免疫发病机制有关。

细胞因子信号转导的负性调节因子SOCS-1的研究进展

SOCS是新近发现的一类与细胞因子 JAK- STAT信号转导途径有关的负性调节因子。目前 SOCS家族的成员已达 16个之多 ,该因子能抑制 IL - 6、IFNγ、IL - 2、GH等细胞因子的多种信号转导途径 ,不仅对 JAK- STAT信号途径有负性调控作用 ,而且还参与其它信号途径的调节 ,其功能涉及的对机体正常组织的分化和器官的发育 ,因此已为学术界所关注。 SOCS- 1为该家族中含 SH 2结构域的 SOCS成员之一 ,本文着重对其分子的结构。

信号传导的负性调节因子家族SOCS

细胞因子和相应受体结合 ,引发细胞内信号分子级联反应 ,而SOCS蛋白负性调节细胞因子的JAK STATs信号传导途径 ,且SOCS蛋白作用的直接靶点不同。另一方面STATs可以和SOCS基因的调控序列结合 ,调节SOCS基因的表达。小鼠SOCS基因敲除实验显示 ,该信号负反馈途径有助于调节细胞适度应答。结构上 ,SOCS中间为SH2结构域 ,C 末端是保守的SOCS盒 ,因N 末端差异较大而将SOCS家族分为