基于质量源于设计理念的沃若拉赞片剂处方与生产工艺研究

目的基于质量源于设计(QbD)理念优化沃诺拉赞片剂的处方与生产工艺参数。方法以处方相关的关键质量属性(CQAs)作为响应,采用混料试验设计(MDoE)和方差分析(菱形钻石图)方法优化沃诺拉赞片剂的处方;以不同工艺步骤中对应的工艺相关CQAs作为响应,以单因素与全析因试验设计(FFDoE)相结合研究高风险工艺变量的最优值。以设计空间方法确定处方中辅料和工艺变量的控制范围。结果确定最优处方(可接受范围)为D-甘露醇71.5%(64%~86%),微晶纤维素20%(10%~30%),高取代羟丙基纤维素1.3%(0.6%~2.0%),交联羧甲基纤维素钠5.7%(1.1%~5.7%),富马酸0.5%(0.5%~2.5%),硬脂酸镁1.0%(0.5%~1.5%)。确定关键工艺参数最优值(可接受范围)为原辅料混合时间3 min(2~4 min);湿法制粒时间4 min(4~6 min);颗粒干燥温度50℃(40~60℃),干燥时间40 min(30~50 min)和物料厚度0.85 cm(0.55~1.15 cm);颗粒整粒筛目数24目(20~30目);压片速度定为10000片/小时(5000~10000片/小时),压片压力8 kg,压片运行时间在80 min以内。结论优化的沃诺拉赞片剂处方组成合理。确定的生产工艺参数合理可行,工艺参数稳定可控。

基于质量源于设计理念的小续命汤提取液喷雾干燥工艺及其物理指纹图谱研究

目的 基于质量源于设计(quality by design,QbD)理念,建立小续命汤提取液喷雾干燥工艺。方法 采用Plackeet-Burmann设计从药液相对密度、进料速度、进风温度、药液温度和雾化压力中筛选关键工艺参数(Critical Process Parameter,CPP),运用中心点复合设计实验对筛选得到的CPP进行优化,建立小续命汤提取液喷雾干燥工艺设计空间,同时建立物理指纹图谱并进行相似度评价。结果 药液相对密度和药液温度为关键工艺参数,CPP优化后构建的设计空间为药液相对密度1.07~1.10,药液温度30~33℃,5批验证试验的喷干粉物理指纹图谱相似度均大于0.99。结论 基于QbD理念建立的小续命汤提取液喷雾干燥工艺稳定可行,可为小续命汤颗粒中试放大研究提供参考。

基于质量源于设计(QbD)理念优化黄精粗多糖制备工艺及抗氧化活性检测

试验旨在优化复合酶协同超声水提醇沉法制备黄精粗多糖(crude polysaccharide of po⁃lygahatous,CPP)的工艺并检测其体外抗氧化活性。试验以质量源于设计(qulity by design,QbD)理念为指导,以黄精多糖得率和含量为指标,应用Box-Behnken响应面设计法(BBD)对CPP制备工艺的关键因素:酶解温度、加酶量、超声时间、醇沉浓度进行优化;以维生素C(Vitamin C,VC)为对照,对CPP进行1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(1,1-Diphenyl-2-picrylhydrazyl,DPPH)自由基和羟基(·OH)自由基清除能力的检测,评价CPP体外抗氧化活性。结果表明:CPP最佳制备工艺为酶解温度55℃,复合酶(纤维素酶∶果胶酶=1∶1)用量0.28%,超声时间50 min,醇沉浓度78%;采用该制备工艺,CPP的得率为(28.12±1.43)%,多糖含量为(33.74±1.32)%。不同浓度CPP能够有效清除DPPH自由基和抑制·OH的产生。由此可见,优化的CPP制备工艺稳定可行,且所制得的CPP具有一定的体外抗氧化活性。

基于质量源于设计理念建立硫酸新霉素中外源DNA的检测方法

目的:基于分析方法质量源于设计(analytical quality by design, AQbD)理念进行实验设计(design of experiment, DOE),建立硫酸新霉素药物中外源DNA荧光染色检测方法。方法:利用MODDE?Pro11软件进行DOE开发,对关键影响因素和模型参数进行考察和优化,再采用基于荧光染色原理的Qubit?DNA检测试剂盒进行方法建立。结果:建立了硫酸新霉素中外源DNA的通用性检测方法。该方法的关键影响因素为溶剂种类、溶剂浓度和供试液浓度;溶剂种类选择氯化钠,最优分析条件为溶剂浓度1.4 mol·L^(-1)、供试液浓度1.8 mg·mL^(-1);该方法线性关系良好(r=0.995 7,n=2),加样回收率>81.0%,耐用性实验中加样回收率均在优化标准80%~120%范围内。结论:该方法准确度高、稳固性强、通用性好,为建立发酵来源化学药品中的外源DNA方法提供了参考。

运用质量源于设计(QbD)理念,提升高校实验室安全管理

当前高校实验室安全管理,基本上以自上而下(top-down)的制度制定,以全方位检查、业绩考核等为主,导致管理任务重、管理内容轻重缓急辨识度不足,影响师生的获得感、参与度及完善程度,进而带来安全风险隐患。为了改善这一状况,基于质量源于设计(QbD)理念,采用“鱼骨图”法,分析识别高校实验室内各种与安全直接相关的风险因子,并通过“计分法”量化风险因子,秉承“安全以人为本”的理念对实验室各种安全问题进行基于风险管理的全方位预梳理、预判,重点关注并制定策略降低中高风险因子,创新性地实现一种自下而上(bottom-up)的源头设计、量化评估、策略制定,以持续完善高校实验室安全管理。实践表明:基于安全源于设计的类QbD理念建立起来的管理体系,有据可依、科学合理、上下互动、重点突出,为提升我国高校实验室安全管理水平提供依据。

基于质量源于设计(QbD)理念的黄芪甲苷PLGA纳米粒制备工艺研究

目的 基于质量源于设计(QbD)理念优化黄芪甲苷PLGA纳米粒的处方配比及制备工艺。方法 采用乳化溶剂挥发法制备黄芪甲苷纳米粒。以黄芪甲苷纳米粒的包封率、载药量、粒径大小以及PDI计算总评归一值(OD值)为评价指标,首先应用Plackett-Burman实验设计筛选出对黄芪甲苷纳米粒性质影响显著的工艺变量,然后对筛选出的变量应用星点设计-效应面法进一步优化,并对其进行表征评价,考察纳米粒的体外释药行为。结果 基于Qb D理念,通过星点设计-效应面法对关键工艺参数(CPPs)进行优化,得到的最优处方总投药量为5.03 mg、泊洛沙姆浓度为0.48%、W/O体积比为14.33∶1。经验证黄芪甲苷纳米粒的包封率为(68.86±2.90)%,载药量为(4.78±0.45)%,粒径为(112.87±4.69)nm,PDI为0.134±0.010,ζ电位(-29.77±1.40)m V,且纳米粒呈圆球形,粒子均匀分散,未见粘连聚集,通过体外释放实验得知,纳米粒体外释药规律符合Riger-Peppas释药方程模型。结论 基于Qb D理念,得到了优化模型的产品,符合预期的QTPP质量稳定、可控,精度高,预测效果较好,制备工艺稳定可行。

基于QbD理念的盐酸吡格列酮格列美脲双层片制备工艺优化

目的优化盐酸吡格列酮格列美脲双层片的制备工艺。方法采用Plackett-Burman试验筛选关键工艺参数,找出关键因素,并以Box-Behnken响应面法优化,进行二次多元回归拟合,预测最佳制备工艺。结果黏合剂体积分数是影响自制双层片与原研制剂中盐酸吡格列酮溶出曲线相似因子的关键因素;格列美脲原料粒径与聚山梨酯80的用量是影响自制双层片与原研制剂中格列美脲溶出曲线相似因子的关键因素。利用响应面预测的最佳条件及最优处理效果为,格列美脲原料粒径d_(90)为5μm,黏合剂体积分数为3%,聚山梨酯80为每片2 mg,除格列美脲原料外,其他原辅料均过80目筛,流化床温度为40℃,压片机压力为9 kN,压片机转速为35 r/min。结论该方法用于盐酸吡格列酮格列美脲双层片的处方工艺优化,操作简便,预测性良好,试验结果符合要求。

基于质量源于设计(QbD)理念的苍术挥发油内切式匀浆法包合工艺研究

目的基于质量源于设计理念优化苍术挥发油内切式匀浆法的包合工艺。方法以包合物收得率、苍术素包合率为指标,应用失效模型与效应分析法对影响综合评分的因素进行风险评估。采用Plackett-burman design设计法对潜在关键工艺参数做进一步优化,中心复合设计试验考察交互作用。构建苍术挥发油内切式匀浆法包合工艺设计空间,对设计空间进行验证。结果具有潜在影响的关键工艺参数为剪切转速、剪切时间、包合温度、β-环糊精用量、水用量。剪切转速、β-环糊精与挥发油质量比对综合评分影响较为显著。剪切转速对包合物收得率具有显著性影响(P<0.01),而β-环糊精与挥发油质量比对苍术素包合率有显著性影响(P<0.01)。剪切转速和β-环糊精与挥发油质量比的交互作用对包合物收得率、苍术素包合率的影响均不显著。操作空间为剪切转速4300~4450 r/min,β-环糊精与挥发油质量比为11∶1~12∶1,验证结果实测值和预测值接近。结论优选的苍术挥发油内切式匀浆法包合工艺稳定可行,为苍术挥发油包合物的工业化生产提供参考。

基于QbD理念建立秦七风湿方提取液喷雾干燥工艺及其浸膏粉理化性质

目的基于质量源于设计(QbD)理念建立秦七风湿方提取液喷雾干燥工艺,并研究其浸膏粉理化性质。方法采用Box-Behnken响应面法,构建关键质量属性(CQA)与关键工艺参数(CPP)回归模型,建立喷雾干燥工艺的设计空间。同时检测所得浸膏粉的溶解性、吸水性、引湿性、流动性。结果构建的CPP优化设计空间为进风温度140~150℃,溶液固含量0.2~0.3 g/mL。秦七风湿方喷雾干燥浸膏粉具有良好的水溶性、润湿性,但其吸湿性较强,流动性较差。结论基于QbD理念建立的秦七风湿方提取液喷雾干燥工艺能实现可控性、稳定性,有利于促进保障产品质量的一致性。

感冒清热颗粒挥发油包合工艺的优化

目的:优化感冒清热颗粒挥发油包合工艺。方法:以“质量源于设计”理念为指导,以挥发油包合率、包合物收得率为关键质量属性,两者加权后的综合评分为响应值,包合温度、包合时间、β-环糊精(β-CD)与挥发油比例为关键工艺参数,采用Box-Burman响应曲面设计建立关键工艺参数与关键质量属性的设计空间,通过95%置信区间优化设计空间并进行验证;同时初步考察了包合物的稳定性。结果:所得最优设计空间即最优工艺参数范围为包合温度35~40℃,包合时间1.8~2.0 h,β-CD与挥发油比例9.5∶1~10∶1(g/mL)。3次验证实验结果显示,挥发油包合率均大于62%,包合物收得率均大于75%,综合得分均大于80分。初步稳定性结果显示,挥发油包合率、包合物收得率以及综合评分均未发生明显变化,7 d之内各项指标差异均在5%以内。结论:所得最优包合工艺可行,所得包合物稳定性良好。

维格列汀的合成工艺研究

目的按照质量源于设计(QBD)的理念,对维格列汀的合成工艺进行优化,进而保证产品的安全性和质量可控性。方法通过文献调研,分析各条路线的优缺点,进而确定合成工艺路线。根据对产品的工艺及工艺控制点,设计单因素实验确定关键工艺参数,并对中间体的杂质情况进行研究,最终实现产品安全可靠、质量可控。结果与结论以QBD为研发理念,设计出符合工业化生产的维格列汀制备工艺,保证了原料药的安全性及质量可控性,提升了药品质量,达到国家食品药品监督管理总局(SFDA)的申报要求。