趋化因子受体8和调节性T细胞在三阴性乳腺癌组织中的表达及其临床意义

目的:探讨三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)组织中趋化因子受体8(chemokine receptor 8,CCR8)及调节性T细胞(regulatory T cells, Tregs)的表达及其临床意义。方法:以叉头翼状转录因子(transcription factor forkhead box P3 protein, Foxp3)作为Tregs的分子标记,应用免疫组织化学方法检测90例TNBC及30例癌旁组织标本中CCR8及Foxp3的表达情况,并对其表达水平与TNBC患者临床病理特征及预后的关联加以分析,同时研究二者的表达之间是否存在相关性,应用多因素Cox回归分析模型探讨影响TNBC患者的预后因素。结果:CCR8和Foxp3^(+)Tregs在TNBC组织中的表达均显著高于癌旁组织(均P<0.001)。在TNBC组织中CCR8和Foxp3^(+)Tregs的表达与TNM分期和淋巴结转移显著相关(均P<0.05),在TNM分期晚、有淋巴结转移的患者中CCR8和Foxp3^(+)Tregs表达明显升高,而与患者的年龄、肿瘤大小、组织学分级无关(均P>0.05)。TNBC组织中CCR8和Foxp3^(+)Tregs的表达成正相关(r=0.278,P<0.05)。截止至末次随访时间,CCR8阴性组的5年无病生存率(DFS)和总生存率(OS)均高于CCR8阳性组,两组间差异具有统计学意义(P <0.05)。Foxp3^(+)Tregs阴性组的5年DFS率和OS率也均高于Foxp3^(+)Tregs阳性组,但两组间差异无统计学意义(P> 0.05)。Kaplan-Meier生存曲线表明,CCR8与Foxp3^(+)Tregs双阴性表达患者的生存明显优于双阳性表达的患者,但本研究中两组间差异无统计学意义(P> 0.05)。多因素Cox回归模型表明TNM分期、CCR8的表达是影响TNBC预后的独立因素(P <0.05)。结论:CCR8和Foxp3^(+)Tregs在TNBC中均呈高表达,二者表达成正相关,并且均与不良预后有关。CCR8的表达是患者预后不良的独立影响因素,可能成为TNBC的新型预后标志物,为TNBC的免疫治疗策略提供新思考。

针灸“肺俞”“大椎”“风门”对哮喘大鼠肺组织中CC趋化因子配体1、CC趋化因子受体8表达的影响

目的:观察针灸对哮喘大鼠肺组织中CC趋化因子配体1(CCL1)、CC趋化因子受体8(CCR8)表达的影响,探讨针灸"肺俞""大椎""风门"治疗哮喘的作用机制。方法:将SD大鼠随机分为空白组、模型组、针刺组和艾灸组,每组10只。采用卵白蛋白腹腔注射致敏法制备哮喘大鼠模型。针刺组和艾灸组分别针刺"肺俞""大椎""风门"穴20 min或回旋灸10 min进行治疗,每天1次,共治疗7 d。HE染色法观察各组大鼠肺组织形态学改变;荧光定量PCR法检测肺组织中信号转导和转录激活因子6(STAT6)mRNA的表达;免疫组织化学法检测肺组织中CCL1和CCR8蛋白表达。结果:空白组大鼠支气管管腔规则,支气管周围未见炎性细胞浸润,肺泡排列规律;模型组大鼠支气管周围有大量炎性细胞浸润和聚集,支气管管腔狭窄、管壁增厚,肺泡结构紊乱;针刺组和艾灸组支气管周围有少量炎性细胞,支气管管腔狭窄、管壁增厚程度均较模型组轻,肺泡排列较规则。模型组肺组织中CCL1、CCR8蛋白及STAT6 mRNA表达明显高于空白组(P<0.05);针刺组、艾灸组CCL1、CCR8蛋白及STAT6 mRNA表达较模型组明显减少(P<0.05)。结论:针灸能通过抑制肺组织中CCL1、CCR8蛋白及STAT6 mRNA的表达干预气道炎性反应,这可能是针灸治疗哮喘的作用机制之一。

CCR8在卵巢癌浸润性Treg上的表达与意义

目的:分析趋化因子受体8(C⁃C motif chemokine receptor 8,CCR8)在卵巢癌肿瘤浸润性调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)中的表达,探讨CCR8对Treg分化的作用。方法:构建C57BL/6小鼠卵巢癌细胞ID8荷瘤模型;流式细胞术检测小鼠肿瘤组织、脾脏和外周血中Treg上CCR8的表达比例,CCR8^(+)Treg上免疫检查点相关蛋白程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD⁃1)、细胞素性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T⁃lymphocyte antigen 4,CTLA⁃4)、可诱导的T细胞共刺激分子(inducible T cell costimulators,ICOS)、淋巴细胞激活基因3(lymphocyte activation gene 3,LAG⁃3)的表达;流式细胞术检测CCR8变构抑制剂AZ084加入前后对C57BL/6小鼠脾脏中初始CD4^(+)T细胞向Treg分化的影响。结果:卵巢癌荷瘤小鼠肿瘤中Treg上的CCR8表达相比脾脏、外周血的Treg显著增高;相比CCR8^(-)Treg,CCR8^(+)Treg上免疫检查点相关蛋白表达更高;AZ084有效抑制小鼠脾脏中初始CD4^(+)T细胞向Treg的分化。结论:CCR8^(+)Treg在肿瘤浸润性Treg中占主要比例,CCR8作为卵巢癌浸润性Treg的主要标志物,变构CCR8蛋白可以抑制Treg的分化。靶向消除CCR8^(+)Treg可为改善卵巢癌肿瘤微环境的免疫抑制状态提供新思路。

CCR8在肿瘤免疫治疗中的研究进展

目前针对肿瘤的治疗方法不断进步,免疫治疗已成为遏制肿瘤进展的有效手段。但目前的免疫治疗仍有局限性,只有较少的一部分特定患者可以从免疫治疗中完全获益。由于复杂的肿瘤微环境取决于不同的个体,所以免疫靶向药物在不同的肿瘤微环境中会受到不同程度的免疫抑制,从而无法发挥全部作用。在肿瘤微环境中,调节性T(regulatory T,Treg)细胞起到免疫抑制的作用,在许多瘤种中Treg细胞大量浸润从而造成肿瘤组织的免疫逃逸,会对治疗和预后产生不良影响。CC族趋化因子受体8(CC chemokine receptor 8,CCR8)属于CC族趋化因子受体家族,其主要在肿瘤微环境中的Treg细胞上特异性高表达,而在周围正常组织和外周血中低表达,因此CCR8可以作为Treg细胞的一种特异性标志物,是一种有潜力的治疗靶点和生物标志物。本文对近年来CCR8在不同瘤种中的研究进展进行了归纳和总结,以期为后续研究提供参考。

CCR8在胃癌中的表达及其与预后的相关性

目的:探讨胃癌组织中CCR8表达情况与临床病理特征及预后间的关系。方法:应用免疫组化方法检测94例胃癌组织及其30例癌旁组织中CCR8的表达情况,并对临床病理资料和预后因素进行分析比较。结果:胃癌组织中CCR8阳性蛋白表达率明显高于癌旁组织(P<0.01);CCR8表达与年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤部位、组织学分级等无关(均P>0.05),而与肿瘤的T分期、N分期及TNM分期有关(均P<0.01);Kaplan-Meier生存曲线显示胃癌中CCR8高表达患者的生存期短于低表达患者(P<0.05);Cox多因素分析表明CCR8的表达为影响胃癌预后的独立危险因素(HR=6.121,95%CI:3.389~11.054,P<0.001).结论:CCR8在胃癌组织中高表达,与胃癌的浸润深度、淋巴结转移及TNM分期呈正相关,可作为判断胃癌预后差的参考指标。

CCL1/CCR8在哮喘小鼠肺组织中的表达及地塞米松对其作用的研究

目的观察哮喘小鼠肺组织CCL1/CCR8 mRNA的表达及糖皮质激素对其表达的影响,探讨CCL1/CCR8在哮喘发病机制中的作用。方法30只小鼠随机分为对照组、哮喘组和地塞米松组,每组10只。哮喘组和地塞米松组用卵白蛋白致敏激发建立哮喘模型,地塞米松组给予腹腔注射地塞米松(2mg/kg),对照组均以生理盐水替代。测定BALF中细胞总数和分类计数,采用酶联免疫法检测BALF中IL-4水平,RT-PCR检测肺组织CCR8 mRNA和CCL1 mRNA的表达。结果对照组、哮喘组和地塞米松组BALF中嗜酸粒细胞百分比[(0.6±0.1)%、(32.4±3.4)%和(8.9±0.9)%,P<0.01]、淋巴细胞百分比[(2.9±0.5)%、(14.0±3.0)%和(6.3±0.6)%,P<0.01]、IL-4浓度[(5.16±1.23)pg/mL、(47.67±11.67)pg/mL和(19.76±4.72)pg/mL,P<0.01]差异均有统计学意义,其中哮喘组较对照组显著增高(P<0.01),地塞米松组较哮喘组显著降低但仍显著高于对照组(P<0.01)。对照组、哮喘组和地塞米松组CCL1mRNA表达(0.11±0.06、0.76±0.16和0.53±0.13,P<0.01)、CCR8 mRNA表达(0.18±0.09、1.26±0.13和0.79±0.12,P<0.01)差异均有统计学意义,其中哮喘组较对照组显著增高(P<0.01),地塞米松组较哮喘组显著降低但仍显著高于对照组(P<0.01)。结论CCL1/CCR8在哮喘小鼠肺组织中的基因表达增强。糖皮质激素可能通过减少CCL1/CCR8的基因表达,减轻哮喘气道炎症。

CCR8^(+)Tregs:三阴性乳腺癌潜在治疗靶点

三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)恶性程度高,预后较差。随着免疫治疗的研究发展,TNBC成为最具免疫原性的乳腺癌亚型,免疫联合化疗逐渐成为其一线治疗趋势。趋化因子受体8(chemokine receptor 8,CCR8)是肿瘤浸润调节性T细胞(regulatory T cells,Tregs)表达的标志物,在TNBC中的Tregs上差异性表达,为TNBC的免疫治疗提供新方法,本文就CCR8^(+)Tregs在TNBC中的表达特点、抗肿瘤机制及与其他免疫治疗方法的协同作用等几方面阐述其在TNBC中的潜在治疗作用。

CCR8在肿瘤免疫抑制微环境中研究与应用进展

C-C基序趋化因子受体8(C-C motif chemokine receptor 8,CCR8)是一种调控免疫细胞趋化迁移的7次跨膜蛋白,在肿瘤微环境中高表达于Treg表面。由于CCR8^(+)Treg能强烈抑制肿瘤免疫,因此CCR8是一种扭转抑制型肿瘤微环境的理想靶点。目前有多种在研的靶向CCR8抗体药物,可在多种肿瘤模型中特异性清除肿瘤浸润CCR8^(+)Treg、扭转免疫抑制,展现出良好的抗肿瘤活性。此文对CCR8^(+)Treg促进肿瘤进展的基础研究和靶向药物应用进行综述,以期为该靶点肿瘤免疫治疗研究提供参考。

CXCL8/CXCR1驱动FOXS1蛋白促进食管癌ECA109细胞增殖、侵袭及迁移

为了探讨CXC趋化因子配体8(CXC motif chemokine ligand 8,CXCL8)/CXC趋化因子受体1(CXC chemokine receptor 1,CXCR1)对体外人食管癌细胞ECA109增殖、凋亡及侵袭迁移的影响,并观察其与叉头框家族S1(forkhead box S1,FOXS1)蛋白的关系,将人食管癌细胞ECA109转染后分为对照组、CXCL8组、CXCL8+Con-siRNA组和CXCL8+CXCR1-siRNA组。CXCL8终浓度为10μg/mL。采用MTT试验检测细胞增殖情况,克隆试验检测克隆形成情况,流式细胞仪进行细胞凋亡测试,侵袭与迁移能力由Transwell试验和划痕试验测定,Western blotting检测细胞中CXCR1、FOXS1蛋白表达水平。结果显示,与对照组比较,CXCL8能够显著促进ECA109细胞增殖、克隆、侵袭和迁移(P<0.05),而干扰CXCR1后这些作用被阻断(P<0.05)。CXCL8组、CXCL8+Con-siRNA组细胞凋亡率与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05),CXCL8+CXCR1-siRNA组细胞凋亡率显著下降(P<0.05)。与对照组比较,CXCL8能够上调食管癌细胞CXCR1和FOXS1蛋白表达(P<0.05),而干扰CXCR1后CXCR1和FOXS1蛋白表达均出现显著下降(P<0.05)。该研究提示,CXCL8/CXCR1可促进食管癌细胞增殖、侵袭和迁移,其作用可能与驱动FOXS1蛋白有关。