酪氨酸蛋白激酶抑制剂:亚苄基丙二腈类衍生物定量构效关系的量子化学研究

用量子化学从头算方法,对亚苄丙二腈衍生物的定量构效关系(QSAR)进行了研究,结果显示:指示变量I,偶极矩Dipole和最低空轨道的能量ELUMO对亚苄丙二腈衍生物的抑制活性有很大影响,回归分析得到了相关性好的相关模型(R=0.95).I=0时,亚苄基丙二腈类衍生物的抑制作用由其化学反应性决定;I=1时其抑制作用由其静电性决定.

地塞米松及酪氨酸蛋白激酶抑制剂对胃上皮细胞白介素-8分泌抑制作用的实验研究

目的 :探讨慢性胃肠道炎症机制及其防治 ,本文对肿瘤坏死因子和白细胞介素 (白介素 ) 1β诱导的胃上皮细胞白介素 8分泌作用使用地塞米松及酪氨酸蛋白激酶抑制剂进行了体外实验研究。方法 :胃上皮细胞经体外培养后由肿瘤坏死因子和白介素 1β刺激 ,由酶联免疫法检验其白细胞介素 8的分泌 ,并与地塞米松和蛋白激酶抑制剂组相比较。结果 :地塞米松在 10 -8,10 -7,10 -6,10 -5mol/L可抑制肿瘤坏死因子和白介素 1β诱导的胃上皮细胞白介素 8分泌。酪氨酸蛋白激酶抑制剂金雀异黄素和核比霉素A具有类似效应 ,但蛋白激酶C和A抑制剂却无抑制效应。结论 :本文结果提示细胞介素诱导的胃上皮细胞白细胞介素 8的分泌可能是促进胃部炎症性疾病的原因之一 ,抑制白细胞介素

酪氨酸蛋白激酶抑制剂Tyrphostin AG114对重组人蛋白激酶CK2全酶的抑制作用(英文)

目的 为了观察TyrphostinAG114对重组人蛋白激酶CK2全酶的直接作用及其酶动力学机理。方法 利用基因工程克隆 ,表达和纯化获得重组人蛋白激酶CK2α和 β亚基 ,在体外等摩尔数混合构成有最大生物活性的重组CK2全酶 ,在不同条件下测定CK2的活性。CK2活性通过测定转移到CK2底物上的 [γ 32 P]ATP或 [γ 32 P]GTP的 [32 P]放射活度来检测。结果 重组人CK2是一种Ca2 +、cAMP和cGMP等第二信使非依赖性蛋白激酶 ,与天然CK2的性质一致。AG114对重组人CK2全酶具有很强的抑制作用 ,IC50 为 2 0 .8μmol·L- 1,抑制强度介于已知CK2抑制剂 5 ,6 二氯 1 β 呋喃糖苯并咪唑 (DRB)和N (2 氨乙基 ) 5 氯萘 1 硫胺 (A3)之间。AG114对重组人CK2的动力学研究表明 :它与GTP呈混合竞争性抑制作用 ,与酪蛋白呈非竞争性抑制作用。结论 AG114不仅是酪氨酸蛋白激酶的抑制剂 ,而且是一种十分有效的蛋白激酶CK2的抑制剂。

酪氨酸蛋白激酶抑制剂对自发性高血压大鼠血管平滑肌细胞增殖肥大的影响

为明确自发性高血压大鼠血管平滑肌细胞(SHR VSMC)增殖与血小板源生长因子 AA (PDGF AA)、PDGF α受体表达的关系及酪氨酸蛋白激酶在其中的作用 ,我们在培养的血管平滑肌细胞中 ,采用免疫印迹 (Westernblot)、3 H TdR及3 H Leu掺入等方法 ,观察在不同来源大鼠(SHR/Wistar)血管平滑肌细胞中 ,PDGF AA、PDGF α受体及PDGF β受体表达的差异性 ;在PDGF AA刺激下细胞的增殖、肥大反应及酪氨酸蛋白激酶抑制剂 (genistein)对其的影响。结果表明 :在SHR VSMC中PDGF AA、PDGF α受体蛋白表达明显高于Wistar VSMC ,而PDGF β受体蛋白表达在SHR VSMC与Wistar VSMC无明显差异 ;在不同浓度PDGF AA(2、5、10、2 0 )ng/mL刺激下 ,SHR VSMC中PCNA表达呈剂量依赖性增高P <0 0 1;加入酪氨酸激酶抑制剂 ,SHR VSMC中PCNA表达呈剂量依赖性显著减少P <0 0 1。在不同浓度PDGF AA(2、5、10、2 0 )ng/mL刺激下 ,SHR VSMC中3 H Leu、3 H TdR掺入率呈剂量依赖性增强 ;加入酪氨酸激酶抑制剂SHR VSMC中 3 H Leu、3 H TdR掺入率显著减少。PDGF与其受体结合后 ,可激活受体细胞膜内的酪氨酸蛋白激酶 ,导致蛋白分子磷酸化的级联反应 ,启动MAPK、PKC等信号转导通路 。

酪氨酸蛋白激酶抑制剂对缺氧复氧时内皮细胞连接通讯功能的影响

目的:缺氧复氧刺激能损伤内皮细胞间隙连接通讯功能,本研究观察了酪氨酸蛋白激酶抑制剂genistein对这种损伤的影响。方法:将人脐静脉内皮细胞株ECV304分3组给予不同处理。①常氧对照组:常氧状态下培养12～18小时;②缺氧复氧组:氧浓度低于1％状态下培养12～14小时,再置于常氧状态复氧0～6小时;③genistein组:加入不同浓度genistein(2μM、10μM、50μM)后,给予缺氧复氧组相同的处理。在试验各时段应用荧光漂白回复技术对细胞间隙连接通讯功能进行分析,结果用荧光回复率表示。结果:不同浓度genistein对复氧2小时的内皮细胞荧光回复率作用不同。低浓度genistein(2μM)对荧光回复率没有作用;中、高浓度genistein(10μM、50μM)能使荧光回复率上升(P<0.05)。结论:gensetein能保护缺氧复氧时内皮细胞间隙连接通讯功能。提示缺氧刺激通过酪氨酸蛋白激酶途径损伤内皮细胞的间隙连接通讯功能。

酪氨酸蛋白激酶抑制剂的高通量筛选模型

目的建立酪氨酸激酶抑制剂的高通量筛选模型。方法以多聚酪氨酸多肽为底物,用提取的酪氨酸激酶催化酪氨酸的磷酸化,用酶标记的单克隆抗体检测酪氨酸激酶的活性,根据待测样品对激酶活性的抑制程度,筛选酪氨酸激酶抑制剂。结果酶标板包被液的浓度为20mg·L-1PGT,使用25mg·L-1蛋白质的PTK初提物,在37℃条件下孵育60min,再使用2000倍稀释的辣根过氧化物酶标记的小鼠抗磷酸化酪氨酸单克隆抗体IgG2bk与反应产物结合、测定。同一微孔板各样品间的测定误差为0.26,微孔板间和日间的测定误差分别为0.79和0.69。Genistein对PTK的IC50为110μmol·L-1。从收集的7680个样品中,筛选出具有活性的样品16个,选中率约2‰。结论建立的酪氨酸激酶抑制剂高通量药物筛选模型,具有灵敏度高、结果稳定的特性,在每块实验上同时设立空白和对照,测定结果具有可比性。

酪氨酸蛋白激酶抑制剂联合放疗抑制乳腺癌细胞增殖以及荷瘤裸鼠肿瘤生长

目的研究酪氨酸蛋白激酶抑制剂(TKI)联合放疗对乳腺癌细胞增殖及肿瘤生长的影响。方法利用噻唑蓝(MTT)实验检测不同浓度的TKI对乳腺癌细胞MCF-7的抑制作用。将乳腺癌细胞分为生理盐水组,TKI干预组(TKI处理后无X射线照射),X射线干预组(X射线照射,无TKI处理)和TKI联合放疗干预组。利用克隆形成实验比较各组细胞存活率。构建乳腺癌裸鼠异位瘤模型,考察不同干预组对肿瘤生长的抑制能力。结果克隆形成实验显示,单独利用X射线照射或者单独利用任何浓度的TKI抑制剂处理乳腺癌细胞,细胞的存活率均较处理前出现降低;但TKI联合放疗乳腺癌细胞存活率较前面两组(TKI干预组,X射线干预组)差异有统计学意义(P<0.05)。与TKI预处理组或X射线干预组比较,TKI联合放疗干预组能够明显抑制荷瘤裸鼠肿瘤体积的增长,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 TKI抑制剂联合放疗可有效抑制乳腺癌细胞的生长。

酪氨酸蛋白激酶抑制剂的合成及生物活性

设计并合成了四类共２５个酪氨酸蛋白激酶（ＴＰＫ）抑制剂。用ＡＴＰ参入法测定了化合物１～１０对ＨＬ６０白血病来源的ＴＰＫ的抑制作用，有些化合物表现出明显的抑制活性。构效关系（ＳＡＲ）表明，呈现抑制活性的必要结构或基团与文献报道的构效关系相一致。还尝试了酶联免疫吸附法（ＥＬＩＳＡ）测定化合物１１～２５对正常鼠脾来源的ＴＰＫ的抑制作用。

酪氨酸蛋白激酶抑制剂的研究进展

酪氨酸蛋白激酶 (PTK)广泛存在于细胞的各种生理过程中 ,是主要与细胞的生长增殖和分化有关的信号途径。因此 ,PTK抑制剂具有广泛的多样的生物效应 ,本文回顾了近年来对 PTK抑制剂的研究进展 :新型 PTK抑制剂的结构活性关系 ;

酪氨酸蛋白激酶抑制剂的抗生育效应及研究进展

酪氨酸蛋白激酶(PTKs)是一组酶系,是在正常和异常增殖过程中起重要作用的癌蛋白和原癌蛋白家族中的成员。多种生长因子受体都有PTKs活性。PTKs途径的激活属于与细胞的生长、增殖和分化有关的信号途径。目前,PTKs抑制剂主要用于抗肿瘤。本文阐述PTKs抑制剂通过三种途径:(1)干扰胚泡与子宫内膜的相互识别及相互作用;(2)干扰激素导致子宫内膜不能接受胚泡着床;(3)通过免疫抑制和诱导细胞凋亡造成对胚胎排斥而产生抗生育效应。

酪氨酸蛋白激酶抑制剂RG50864对血小板衍生生长因子诱导的肺动脉平滑肌细胞增生的影响

目的研究酪氨酸蛋白激酶抑制剂RG50864对血小板衍生生长因子(PDGF)诱导的肺动脉平滑肌细胞增生的影响。方法用原代培养的小牛肺动脉平滑肌细胞,采用细胞计数法,噻唑蓝(MTT)比色法及Giemsa染色法对PDGF诱导的肺动脉平滑肌细胞增生等情况进行分析。结果与对照组相比,RG50864处理组能在24、48、72h显著地抑制PDGF诱导的肺动脉平滑肌细胞增生,且呈剂量依赖性。结论RG50864可显著地抑制PDGF诱导的肺动脉平滑肌细胞增生。

酪氨酸蛋白激酶抑制剂对正常人角质形成细胞增殖的影响

目的 观察酪氨酸蛋白激酶抑制剂 genistein对体外培养的正常人角质形成细胞增殖代谢的影响 .方法 将不同浓度的 genistein(GST)作用于体外培养的正常人角质形成细胞 ,测定 MTT值及 3 H- Td R参入量 ,并用流式细胞仪测定细胞周期的变化 .结果 以对照组 MTT和 A490 nm值作为百分之百 ,不同浓度的 GST(10 - 7,10 - 6,10 - 5m ol· L- 1 )的 MTT和 A490 nm值变化率分别为 (90 .8± 5 .2 ) % ,(76 .5± 4.8) %和(6 4.3± 5 .7) % (P<0 .0 1) ,cpm值的变化率分别为 (87.1±4.9) % ,(73.4± 5 .3) %和 (5 7.6± 5 .6 ) % (P<0 .0 1) .表明不同浓度的 GST可明显抑制角质形成细胞的代谢与 DNA合成 ,并存在着剂量效应 .与对照组相比 ,10 - 5mol· L- 1的GST作用 2 4h可使体外培养的正常人角质形成细胞 G1 期细胞比例明显增加 (4 0 .3% vs 71.6 % ,P<0 .0 1) ,而 G2 +S期细胞比例则明显下降 (5 9.7% vs2 8.4% ,P<0 .0 1) .结论 GST在体外能明显抑制体外培养的正常人角质形成细胞的增殖与代谢 .

酪氨酸蛋白激酶抑制剂的研究进展

酪氨酸蛋白激酶抑制剂的研究进展庞素华，郭宗儒（中国医学科学院，中国协和医科大学药物研究所，北京１０００５０）近年来，酪氨酸蛋白激酶（ｔｙｒｏｓｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｓ，简称ＴＰＫ）的研究已引起了广泛兴趣。不少逆转录病毒致癌基因的编码蛋白以及...

微生物来源的酪氨酸蛋白激酶抑制剂

酪氨酸蛋白激酶(PTKs)广泛作用于细胞的各种生理过程,与细胞的生长、增殖和分化的信号传导途径有关,因此PTKs抑制剂具有多种生物学效应。本文综述了已发现的微生物来源的PTKs抑制剂。

酪氨酸蛋白激酶抑制剂对成纤维细胞生长因子诱导的卵巢癌细胞增殖的抑制作用

目的 探讨酪氨酸蛋白激酶抑制剂 (genistein)对酸性成纤维细胞生长因子 (aFGF)诱导的人卵巢癌细胞株CAOV3细胞增殖的抑制作用及其信号传导机制。方法 2 0 0 0年 1月至 2 0 0 2年 1月以不同水平的aFGF和genistein诱导CAOV3细胞 ,通过细胞计数法、MTT比色法、流式细胞术观察genistein对细胞增殖的抑制作用 ;利用 [γ 3 2 P]ATP掺入外源性底物的方法 ,探讨液体闪烁测定酪氨酸蛋白激酶 (TPK )和蛋白激酶C (PKC)活性的变化。结果 aFGF使该细胞株增殖比明显增加 ,由G0 +G1 期进入S和G2 +M期的细胞明显增多 ;genistein使该细胞株增殖比明显下降 ,由G0 +G1 期进入S和G2 +M期的细胞明显减少。随着aFGF水平的增加 ,CAOV 3细胞TPK ,PKC活性随之升高 ,genistein抑制细胞内TPK ,PKC活性 ,与genistein水平呈剂量依赖效应。 结论 aFGF可能通过TPK途径激活PKC来调控CAOV3细胞增殖 。

从天然产物中寻找酪氨酸蛋白激酶(PTKs)抑制剂的研究进展

概述了近年来从天然产物中寻找酪氨酸蛋白激酶抑制剂的研究现状和前景。具有抑制酪氨酸蛋白激酶活性的天然产物主要包括黄酮类、蒽醌类、苯乙烯类、芪类、甾醇类、生物碱、苯醌及倍半萜醌类等。

多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗标准治疗方案失败后晚期实体瘤患者的效果

目的研究多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂(MTKIs)和免疫检查点抑制剂(ICIs)联合治疗对标准治疗方案失败的晚期实体瘤患者的临床疗效与安全性。方法选择2021年1月至2023年1月在我院住院的≥2个标准治疗方案失败后的晚期实体瘤患者,采用了MTKIs联合ICIs的治疗方案,回顾性研究该方案的疗效与安全性。结果共纳入21例患者,截至2023年3月1日,整体人群ORR为38%,DCR为67%,中位无进展生存期(mPFS)为10个月,中位生存期(mOS)为15个月。常见的不良反应为肺炎、口腔溃疡等。结论对于标准治疗失败的晚期实体瘤患者,MTKIs和ICIs联合治疗方法可能是一种治疗选择,但需要更大样本量的前瞻性研究证实其疗效及安全性,以及探索出最有可能从这种治疗方法中获益的人群。