醛固酮合成酶抑制剂治疗原发性醛固酮增多症的可行性探讨

近年来,醛固酮合成酶抑制剂(aldosterone synthase inhibitor,ASI)治疗高血压受到广泛关注,osilodrostat、baxdrostat、lorundrostat和dexfadrostat等药物相继被研发并开展了一系列临床研究。本文拟对当前ASI治疗高血压的临床研究结果及存在的问题和争议进行阐述,并探讨ASI治疗原发性醛固酮增多症的可行性。

血管紧张素转换酶基因I/D多态性及醛固酮合成酶基因T-344C多态性与蒙古族人群原发性高血压的相关性研究

目的研究血管紧张素转换酶(ACE)基因及醛固酮合成酶(CYP11B2)基因多态性与蒙古族原发性高血压(EH)的关系。方法应用PCR-RFLP技术检测98例EH患者与正常对照组108名健康受试者ACE基因第16内含子I/D多态性及CYP11B2基因T-344C多态性。结果①蒙古族人ACE基因I/D位点II、ID、DD基因型频率在EH组和正常对照组分别为0.44、0.38、0.18和0.42、0.32、0.26,差异无显著性(χ2=1.693,P=0.192);②I、D等位基因的频率分别为0.63、0.37和0.58、0.42,差异无显著性(χ2=0.808,P=0.363);③CYP11B2T-344C位点TT、TC、CC基因型的频率在EH组和正常对照组分别为0.46、0.44、0.09和0.37、0.54、0.09,两组之间差异无显著性(χ2=0.005,P=0.945)。④T、C等位基因频率分别为0.69、0.31和0.64、0.36,差异无显著性(χ2=0.928,P=0.335);⑤同时分析CYP11B2基因T-344C基因型与ACE基因I/D基因型在蒙古族人群患EH方面无协同作用。结论ACE基因I/D位点及CYP11B2基因T-344C位点与蒙古族人群患EH无相关性。

北方汉族人群醛固酮合成酶基因多态性与高血压的关系

目的探讨北方汉族人群醛固酮合成酶基因(CYP11B2)启动子区C-344T和第三外显子K173R多态性位点与原发性高血压的关系。方法在哈尔滨报社人群中分别选取182例原发性高血压患者和189例正常对照者进行病例-对照研究,采用多聚酶链式反应/限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)及直接测序技术检测C-344T和K173R的基因型。结果各位点基因型分布在男性和女性组中均符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律。C-344T位点的基因型和等位基因频率以及K173R的等位基因频率在整个群体和按性别分组后亚群体的分布在高血压组和对照组间差异均没有显著性(P≥0.05)。而K173R位点的基因型频率在整个群体中具有边缘统计学意义(P=0.0500),且在女性组中更为明显(P=0.0038),并以显性方式遗传,这种遗传方式在对混杂因素进行校正后更加明显。同时K173R与女性的收缩压显著相关。结论在北方汉族人群中,CYP11B2 K173R多态性位点与女性高血压的易感相关联。

醛固酮合成酶、血管紧张素转换酶基因多态性及环境因素与高血压病中风先兆证的关系

目的:探讨血管紧张素转换酶(ACE)基因插入/缺失(I/D)和醛固酮合成酶(CYP11B2)基因-344T/C多态性及环境因素与高血压病(EH)中风先兆证的关系。方法:采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)法,检测116例EH中风先兆证患者和与之1∶1相匹配(按性别、年龄±3岁、居住地)的正常对照组CYP11B2-344T/C基因型,同时用PCR法检测ACE(I/D)基因型。结果:ACE-DD基因型频率在EH中风先兆证组显著高于对照组(P<0.05),CYP11B2-TT基因型频率分布无差异(P>0.05)。多因素条件Logistic回归筛选出荤食、急躁易怒及ACE-DD基因型为主要危险因素,而ACE-DD型OR为2.834(95%CI,1.232-6.518)。结论:ACE基因I/D多态性与EH中风先兆证显著关联,此关系在调整了中医传统危险因素后依然存在,并提示在发病的过程中是环境与遗传共同作用的结果。

新疆不同民族原发性高血压与醛固酮合成酶基因CYP11B_2-344T/C多态性的相关性研究

目的:探讨新疆维、哈、汉族人群醛固酮合成酶基因CYP11B2-344T/C多态性与原发性高血压的关联性。方法:采用聚合酶链反应-限制性内切酶技术分别检测原发性高血压组(EH)(维族233例、哈族252例、汉族246例)和对照组(NT)(维族252例、哈族254例、汉族277例)醛固酮合成酶CYP11B2-344T/C基因多态性。结果:醛固酮合成酶CYP11B2-344T/C基因的C和T等位基因及CC、TT、CT基因型频率在维、哈、汉族的EH组及NT组分布差异均无统计学意义,但C和T等位基因频率在各民族间分布有显著差异。结论:CYP11B2-344T/C多态性与新疆哈、维、汉族人群原发性高血压无相关性,但C和T等位基因频率分布在不同民族间有差异。

醛固酮合成酶基因CYP11B2(-344T/C)多态性对北京汉族高血压患者RAAS系统的影响

目的探讨醛固酮合成酶基因CYP11B2(-344T/C)多态性对北京汉族高血压患者肾素血管紧张素醛固酮(RAAS)系统的影响。方法采用多聚酶链式反应结合限制性内切酶片段长度多态性分析方法,检测345例原发性高血压(EH)病人和156例健康人(NE)醛固酮合成酶基因CYP11B2(-344T/C)多态性。并对2组人群的血压及各项临床指标和RAAS指标进行测定。结果EH组CC+CT基因型频率显著高于NE组;EH组C等位基因频率显著高于NE组(P<0·01)。在EH组中CC+CT基因型的ALD及ALD/REN显著高于TT基因型(P<0·05);2组间REN及ATⅡ差异无统计学意义(P>0·05);CC+CT基因型的ALD/REN显著高于TT基因型(P<0·05)。结论北京汉族人群中醛固酮合成酶基因CYP11B2(-344T/C)多态性与原发性高血压明显相关,并且对高血压患者的RAAS系统有显著影响。

醛固酮合成酶基因多态性与急性脑梗死相关性研究

目的研究醛固酮合成酶(CYP11B2)基因-344T／C多态性与急性脑梗死(ACI)的关系。方法应用多聚酶链-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术,对341例ACI患者和329例正常人的CYP11B2基因-344位点基因多态性进行检测,并用放射免疫方法测定其血浆醛固酮的浓度。结果病例组CYP11B2基因TC和CC基因型的频率显著高于对照组,分别为38．12％和9．97％,相对于TT基因型,暴露于TC和CC基因型人群的OR值分别为 1．72和1．88;病例组C等位基因的频率也显著高于对照组,为29．03％,相对于T等位基因,C等位基因的OR值为 1．57。携带CC基因型的个体,ALD浓度病例组显著高于对照组(P<0．05);病例组中CC基因型的血浆醛固酮 (ALD)浓度显著高于TT基因型(P<0．05)。结论醛固酮合成酶(CYP11B2)基因-344T／C多态性与ACI相关;C 等位基因可能是中国人ACI的一个遗传标志。

醛固酮合成酶(CYP11B2)基因T(-344)C多态性与高血压病相关性研究

目的 本研究探讨醛固酮合成酶基因 (CYP11B2 )基因T(- 344 )C多态性与原发性高血压之间关系。方法 选取吉林省原发性高血压患者 10 7例 ,其中男 6 4例 ,女 4 3例。正常人 12 7例 ,其中男 73例 ,女 5 4例。排除高血压病及其它器质性疾病。所有研究对象用常规方法提取白细胞DNA。采用多聚酶链反应结合限制性内切酶 (HaeⅢ )方法检测CYP11B2基因T(- 344 )C多态性。结果 共扩增成功 12 2例正常人和 10 1例高血压患者DNA标本。原发性高血压组和正常对照组CYP11B2基因T(- 344 )C多态性基因型TT、CT、CC分布分别为 6、2 8、6 7和 5、5 9、5 8,其中C、T等位基因频率在两组分别为 0 2 0、0 80和 0 2 8、0 72。原发性高血压组TT基因型 ,T等位基因频率显著高于正常对照组 ,CT基因型 ,C等位基因频率显著低于正常对照组 (P <0 0 5 )。结论 本研究提示醛固酮合成酶基因(CYP11B2 )基因T(- 344 )C多态性与中国人原发性高血压有关 ,可能是中国人原发性高血压的一个遗传标志。

汉族人群醛固酮合成酶CYP11B2基因多态性位点(rs1799998)与原发性高血压相关性研究的Meta分析

目的:评价醛固酮合酶CYP11B2基因多态性位点rs1799998与原发性高血压(EH)的关系。方法:检索PubMed、EmBase、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、维普中文期刊数据库及万方数据库。检索时间范围至2013年11月之前的所有文献。采用RevMan和R软件进行定量分析、计算汇总OR值、发表偏移、敏感性分析及累计Meta分析等。结果:分别检索到研究我国汉族人群CYP11B2基因rs1799998位点与EH相关性的文献42篇,按入选/排除标准筛选后共有17篇合格文献入选,涉及5 835例EH患者,5278例健康对照者。结论:未发现CYP11B2基因rs1799998位点与EH在中国汉族人群中具有明显相关性。

醛固酮合成酶基因多态性与哈萨克族人群高血压的关系

目的探讨醛固酮合成酶(Cyp11B2)基因C-344T多态性与哈萨克族原发性高血压易感相关性。方法采用病例-对照相关分析,高血压患者354例(男性/女性=163/191),平均年龄52.80±11.46岁;正常血压对照360人(男性/女性=169/191),平均年龄41.96±13.78岁,均为哈萨克族牧民。应用聚合酶链反应/限制性片段长度多态性(PCR/RFLP)分析和PCR产物直接测序鉴定Cyp11B2调控区C-344T基因型。结果 (1)血脂测定结果表明,高血压组血清中TG、TC、ApoA、ApoB尿酸和肌酐水平明显高于对照组(P:0.0001～0.01)。(2)高血压组的BMI值远远高于对照组(P<0.0001)。(3)C-344T位点基因型分布在病例-对照,及男性/女性组均符合Hardy-weinberg遗传平衡定律。(4)高血压组(男性+女性)与对照组(男性+女性)基因型和等位基因频率分布无明显差异;按男、女性分组分析,高血压组男性-344C等位基因频率较对照组男性稍有增加,(47.24%vs38.17%,P=0.043)。结论本文研究结果表明,肥胖(BMI>24kg/m2)和高血脂可能是哈萨克族人群原发性高血压患病率高的重要危险因素,醛固酮合成酶C-344T多态性仅仅增加男性易感高血压的危险性。

心房颤动患者循环血浆醛固酮水平及组织醛固酮合成酶的mRNA表达

目的分析心房颤动患者循环血浆醛固酮(Ald)水平和心房肌组织中醛固酮合成酶(CYP11B2)的mRNA表达情况,探讨其在心房颤动发病中的作用。方法 38例因心脏疾患住院接受开胸手术的患者,分为窦性心律(SR)组,阵发房颤(pAF)组和慢性房颤(cAF)组。放射免疫方法测量循环血浆醛固酮水平,半定量聚合酶链式反应技术测定CYP11B2 mRNA在心房肌组织中的表达情况。结果 cAF组血浆Ald浓度明显高于pAF组与SR组(P<0.01);pAF组CYP11B2/GAPDH灰度比值较SR组明显升高(P<0.01),较cAF组明显降低(P<0.05)。循环血浆Ald浓度和心房肌组织CYP11B2mRNA表达水平分别与左心房直径变化具有明显的正相关关系(P<0.01)。结论 Ald可能通过介导心房结构重构,参与心房颤动的发生和维持。

醛固酮合成酶基因多态性(C/T)与高血压患者左室肥厚相关性研究

目的 研究原发性高血压患者醛固酮合成酶CYP11B2 (- 344C/T)多态性与左室肥厚的关系。方法 应用多聚酶链式反应 (PCR)、限制性内切酶方法检测 4 2 0例原发性高血压患者CYP11B2 (- 344C/T)基因型。用M型超声心动图测量舒张末期左心室内径 (LVDd) ,左心室后壁厚度 (LVPWT) ,舒张末期室间隔厚度 (INSTd)。结果 三组基因型间醛固酮 (ALD)浓度差异无显著性 ;左室肥厚 (LVH)与非左室肥厚 (NLVH)组基因型、等位基因频率分布差异无显著性 (P >0 0 5 )。LVH组血浆ALD浓度显著高于NLVH组 (15 6 .95± 4 7.5 5vs 14 6 .33± 4 5 2 9,P <0 0 5 ) ;按ALD水平四分位数分成四级 ,OR值随醛固酮水平的增加而递增 ,呈现明显的剂量反应关系。结论 醛固酮合成酶CYP11B2 (- 344C/T)多态性与左室肥厚无关 ;ALD水平是高血压患者左室肥厚的危险因素。

中国人群醛固酮合成酶基因T-344C位点单核苷酸多态性频率分析

目的研究醛固酮合成酶(CYP11B2)基因T-344C单核苷酸多态性(SNP)在中国人群中的分布。方法采用PCR-RFLP法对中国人群进行醛固酮合成酶(CYP11B2)基因T-344CSNP频率分析比较。结果中国人群的醛固酮合成酶(CYP11B2)基因T-344C基因型频率分布:TT型占64.5%,TC型占30.8%,CC型占4.7%;等位基因频率T占79.9%,C占20.1%。各基因型频率、等位基因频率与西班牙人、德国人、苏格兰人、日本人差异非常显著。结论醛固酮合成酶(CYP11B2)基因T-344CSNP频率的分布有明显的种族差异。

醛固酮合成酶CYP11B2基因C-344T多态性与原发性高血压相关性研究

[目的]探讨醛固酮合成酶CYP11B2 C-344T基因多态性与原发性高血压发病之间的相关性。[方法]339例原发性高血压患者和640例正常对照者,采集BMI,血压,家族史等一般情况,从外周血白细胞提取基因组DNA,用多聚酶链反应(PCR)及限制性酶切(HaeⅢ)方法检测CYP11B2 C-344T基因多态性。[结果]EH组和正常对照组CYP11B2 C-344T基因多态性的基因型TT、CT、CC分布频率分别为0.07、0.43、0.50和0.10、0.41、0.49,C和T等位基因频率在两组分别为0.28、0.72和0.30、0.70,两组间基因型构成和等位基因分布无显著性差异(P>0.05)。[结论]大连地区人群的原发性高血压发病与CYP11B2 C-344T基因多态性可能无明显相关性。

醛固酮合成酶CYP11B2基因多态性与原发性高血压及与苯那普利疗效的相关性

目的 利用原发性高血压家系资料探讨醛固酮合成酶 (CYP11B2 )基因多态性与原发性高血压及其药物疗效的相关性分析。方法 2 0 0 0年我们在安徽的某两地区进行了原发性高血压的调查和服用苯那普利后血压的随访研究 ,共调查了 60 0合格户 ,随访服药的人数达 80 0人。结果 醛固酮合成酶基因 (-3 3 4T位置 )有 3种多态性 ,即TT、TC、CC性 ,C等位基因的频率为 2 8.2 % ,T为 71.8%。原发性高血压患者服药前不同基因型血压值均未达到统计学上的差异(P >0 0 5)。但根据临床实际降压有效与无效分类 ,经年龄、性别、身高、体重、BMI吸烟和饮酒等调整后 ,logistic回归分析结果显示Ⅱ、Ⅲ期高血压CC纯合突变型患者在急性期和慢性期调整后降压效果高于其它两种基因型 ,在Ⅰ期高血压患者未见这种趋势。结论 CC纯合突变型Ⅱ、Ⅲ级高血压患者对苯那普利药物的有效降压作用较其它两种基因型明显 。

醛固酮合成酶基因多态性与心血管疾病关系的研究进展

醛固酮是人体内最重要的盐皮质激素,除了调节体内水盐代谢,醛固酮可直接影响心血管系统。我们以前认为醛固酮合成酶(CYP11B2)基因-344C/T的多态性只影响CYP11B2基因的表达。而近几年研究发现,这一多态性不仅会影响各级醛固酮分泌和血压水平,而且在基因-344C/T等位基因与左心室扩大和可能增加个体患心肌梗死的危险都有紧密联系。

醛固酮合成酶基因多态性及生活习惯与急性脑梗死易感性的关系

目的研究醛固酮合成酶(CYP11B2)基因-344T/C多态性及烟酒茶嗜好相互作用与急性脑梗死(ACI)易感性的关系。方法采用病例对照研究方法,调查研究对象的生活习惯,采用聚合酶链反应限制性内切酶长度多态性(PCR-RFLP)方法检测CYP11B2的基因型。结果病例组CYP11B2基因TC和CC基因型的频率显著高于对照组,分别为38.12%和9.97%;相对于TT基因型,暴露于TC和CC基因型人群的OR值分别为1.72和1.88。病例组C等位基因的频率也显著高于对照组,为29.03%;相对于T等位基因,C等位基因的OR值为1.57。此外研究还显示CYP11B2基因TC或CC基因型与吸烟相互作用可增加ACI的易感性,而该基因型与饮酒、饮茶无显著相互作用。结论当个体携带TC或CC基因型时,ACI的易感性增加,该两种基因型与吸烟相互作用,可增加ACI的易感性。

醛固酮合成酶基因多态性对氢氯噻嗪降压疗效的影响

采用PCR技术检测734例同时服用氢氯噻嗪患者醛固酮合成酶(CYP11B2)基因型,比较不同基因型间的降压疗效。结果TT、TC、CC基因型间舒张压及平均动脉压下降值差异均无统计学意义(P均>0.05),但CC基因型患者收缩压下降值大于其他两型。提示高血压病患者不同CYP基因型对氢氯噻嗪的降压疗效存在一定影响。

贵州省汉族原发性高血压与醛固酮合成酶基因(-344T/C)多态性及获得性因素的相关分析

目的:探讨贵州汉族原发性高血压与醛固酮合成酶(CYP11B2)基因-344T/C多态性的关系及获得性因素与高血压的相关性。方法:采用聚合酶链式反应,限制性内切酶技术检测高血压组和对照组CYP11B2基因-344T/C的基因型和等位基因频率。逐步Logistic回归分析获得性因素与高血压的相关性。结果:经χ2检验两组间基因型分布差异有统计学意义(χ2=7.619,P<0.05),两组间等位基因频率分布差异有统计学意义(χ2=8.03,P<0.05)。CT和CC基因型对于患病具有较高风险,且CC基因型较TT基因型患病风险提高2倍,获得性因素中,血糖、甘油三酯及体质量指数指标达到肥胖的人群具有更高的患病风险。肥胖者较对照组患病风险提高3倍。结论:CYP11B2基因-344T/C多态性与原发性高血压的发病有关,其中主要为C等位基因有较高风险,肥胖人群有较高的高血压患病风险。

塔克拉玛干“沙漠人”热习服生理特性与血管紧张素转换酶基因插入/缺失和醛固酮合成酶基因启动子区C-344T多态性的相关性

新疆的塔克拉玛干大沙漠以“死亡之海”闻名于世，是中国第一、世界第二的大沙漠，全年降水量约14mm，蒸发量约3000mm，极度干旱。夏季炎热，气温可高达50-60℃。在这死亡之海的腹地，沿克里雅河下游两岸生活着一个几乎与世隔绝的游牧部落“克里雅人”。因其居住在大沙漠腹地，