智脑胶囊长期毒性研究

目的评价智脑胶囊长期毒性效应,为临床安全用药提供毒理学参考。方法将160只大鼠随机分为4组,即阴性对照组(纯水)和智脑胶囊高、中、低3个剂量组(6400、2100、710 mg·kg^(-1)),每组40只大鼠,连续给药26周,观察各组大鼠一般状况、体重及摄食量。在给药13周、26周及恢复期2周,各组分别解剖10、20、10只大鼠,检测血液学、血液生化学、脏器系数和病理组织学变化。结果与阴性对照组比较,雄鼠高剂量组体重从第13周到第21周出现显著降低(P<0.05),在26周恢复正常(P>0.05);中、高剂量组大鼠血液学和血液生化少部分指标出现显著升高和降低(P<0.05),但均在正常生理波动范围内;给药26周高剂量组雄鼠肾脏/体积比、雌鼠肝/体积比及卵巢/体积比出现显著升高(P<0.05),恢复期2周各剂量组脏体积比均无显著性差异(P>0.05);各剂量组均未见与药物明显有关的不可逆组织病理改变。结论智脑胶囊长期给药具有较高的安全性,其最大未观察到有害作用剂量(NOAEL)值雌雄均为6400 mg·kg^(-1),相当于临床日最大推荐用量95倍。

穿心莲内酯磺化物注射液急性毒性及长期毒性研究

观察穿心莲内酯磺化物注射液的急性毒性及长期毒性反应,为临床安全用药提供参考。急性毒性试验选取40只SPF级昆明(KM)小鼠,雌雄各半,随机分为4组,每组10只,分别以5000 mg/kg、3968 mg/kg、3150 mg/kg、2500 mg/kg的剂量给药,每天2次,给药时间间隔2.5 h,末次给药完毕后,第2天起,连续7 d观察小鼠急性毒性反应。长期毒性试验选取80只SD大鼠,随机分为空白对照组及穿心莲内酯磺化物低剂量组、中剂量组、高剂量组,3个剂量组分别以LD50的1/10、1/50、1/100剂量对大鼠进行灌胃给药,连续给药30 d,各组大鼠自由采食、饮水,观察大鼠对穿心莲内酯磺化物长期毒性反应。结果显示,除死亡小鼠病理学检查出现部分异常,急性毒性试验各组小鼠多个脏器病理学检查无明显异常;与空白对照组相比,长期毒性试验各试验组大鼠体质量、采食量均正常,病理检查未见与药物毒性相关的主要脏器组织形态学改变。穿心莲内酯磺化物对小鼠半数致死量为4454.20 mg/kg,95%可信区间为4157.19~4773.09 mg/kg,急性毒性显示低毒,无长期毒性,临床治疗用药拥有较大的安全剂量。

参芪二皮颗粒对大鼠的长期毒性试验研究

目的:研究参芪二皮颗粒对大鼠的毒性反应及恢复情况,为临床安全用药提供依据。方法:120只SPF级SD大鼠,随机分为空白对照组,参芪二皮颗粒高、中、低剂量组(63、31.5、15.75 g原生药·kg^(-1)),每组30只大鼠,雌雄各半。每组大鼠每天灌胃给药1次。连续给药30 d及停药恢复15 d观察大鼠一般状况、测定大鼠体质量及摄食量,进行大鼠血液学、血液生化指标的检测以及相关脏器病理检查,以评价参芪二皮颗粒长期用药的安全性。结果:在所设实验条件下,与空白对照组相比,给药组大鼠部分血液及生化检测指标具有统计学意义上的差异,但不具有毒理学意义。病理组织学检测发现药物高剂量组个别动物肺脏、肝脏、肾脏等偶见轻微病变,但无规律性,与空白组比较无显著差异,推测可能为自发性病变。结论:参芪二皮颗粒63 g·kg^(-1)、31.5 g·kg^(-1)、15.75 g·kg^(-1)三个剂量连续灌胃给药30 d及停药恢复观察15 d,大鼠未出现明显的毒性反应及继发性毒性反应,表明临床连续用药安全,其临床用药量为安全剂量。

养血祛风止痛颗粒SD大鼠长期毒性检测及安全性评价

目的:观察SD大鼠长期口服养血祛风止痛颗粒的毒性试验反应并进行药物安全性评估。方法:选取80只SPF级健康大鼠,雄雌比例为1∶1,随机分为养血祛风止痛颗粒高、中、低剂量组和空白对照组,各20只,养血祛风止痛颗粒高、中、低剂量组分别给予3.6、1.8、0.9 g生药/mL浓度的1.5 mL/100 g BW体积灌胃,空白对照组给予1.5 mL/100 g BW等量去离子水灌胃,各组持续灌胃给药105 d。于给药第105 d时各组大鼠眼静脉丛取血2~3 mL后,当日采用“断颈法”全部处死并进行病理系统解剖,测定心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、脑、子宫、卵巢、睾丸等实质性器官脏体比,对采集血样进行血液学、血清生化学指标测定。结果:养血祛风止痛颗粒灌胃105 d内,各组未见中枢神经系统、呼吸系统、胃肠系统、活动度、皮毛等状态改变,各组均未观察到摄食异常事件。较干预前,养血祛风止痛颗粒灌胃105 d后各组大鼠体重显著上升,差异具有统计学意义(P<0.05);各组体重无显著统计学差异(P>0.05)。干预第105天,高、中、低剂量组和空白对照组间凝血时间、红细胞计数、血小板计数、白细胞计数、血红蛋白含量、网织红细胞计数、平均血小板体积、血小板压积、血小板分布宽度、红细胞分布宽度等血液学指标无显著差异(P>0.05)。血糖、丙氨酸氨基转换酶、天门冬氨酸转换酶、碱性磷酸酶、尿素氮、肌酐、总胆红素、总胆固醇、白蛋白、总蛋白、肌酸激酶、γ-谷氨酰基转移酶、甘油三酯等血液生化指标无显著差异(P>0.05)。各组间心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、肾上腺、胸腺、脑、子宫和卵巢、睾丸脏器比差异无明显统计学意义(P>0.05)。结论:养血祛风止痛颗粒连续给药105 d时无毒反应剂量为3.6 g生药/mL,即临床最高剂量50倍,具备较大临床应用潜力。

活体骨髓细胞镜检在新药长期毒性试验研究中的应用

1993年以来的中药新药非临床研究技术指导原则中,均要求长期毒性试验研究中组织病理检查应做骨髓检查,笔者8年来共进行上百个中药新药长期毒性实验,抽取Beagle犬3000余只、SD大鼠数千只、藏酋猴26只活体骨髓,镜下计数有核细胞,观察细胞形态学,评价新药对造血系统是否有影响,在血液系统检验中有实际意义。

药物长期毒性实验中犬心电图检测存在问题的探讨

检查心电图是新药犬长期毒性试验中必需指标,清醒状态下检测,经常出现不规律的心率不齐,T波倒置,低平,双向,R波电压变化等,按人临床诊断方法应为异常,但这是犬的生物学特性所致,非病理改变。

雷公藤长期毒性作用及其时间节律性研究

目的 :观察雷公藤 (TW )对小鼠的长期毒性作用并探讨其时间节律性规律 ,为降低雷公藤临床使用的毒副作用实验依据。方法 :成熟雄性小鼠 ,分别于每天早上 10∶0 0及晚上 10∶0 0灌胃给予雷公藤 10 5mg/kg(含雷公藤甲素 4 0 μg/kg) ,分别于给药 4周、12周后 ,观察雷公藤对小鼠外周血象、脏器系数、附睾精子密度、精子存活率、精子畸形率及肝、肾功能的变化。结果 :给药 4周后 ,与正常对照组相比 ,给药组对小鼠体重及肝、肾、脾、胸腺等器官的脏器指数无明显影响 ,早上给药组与晚上给药组之间也未见显著差异 (P >0 0 5 ) ;给药组血液常规中WBC、LYM及RBC有减少的趋势 ,但差异不显著 (P >0 0 5 ) ;附睾精子密度、精子存活率明显降低 (P <0 0 5 ) ,精子畸形率明显升高 (P <0 0 5 ) ;对肝、肾功能无明显影响。给药 12周后 ,给药组WBC、LYM、MID、RBC、HGB各指标明显下降 ,早上给药组较晚上给药组下降更明显 ;肝脏及睾丸脏器系数明显降低 ;早上给药组精子密度和活力较晚上给药组低 ,差异显著 ;给药 12周后 ,可见血清ALT、AST活性明显升高 ,其中早上给药组较晚上给药组升高明显 ,Cr、UN未见明显变化。结论 :雷公藤毒性作用具有时间节律性 ;雷公藤毒性与糖皮质激素不同 ,对胸腺等免疫器官无明显影响 ;

24味有毒中药长期毒性实验对大鼠脏器指数的影响

目的:观察大鼠长期灌胃24味有毒中药对脏器指数变化的毒理影响。方法:24味有毒中药(半夏、白附子、白果、北豆根、闹羊花、木鳖子、制川乌、芫花、蒺藜、贯众、掌叶半夏、仙茅、山豆根、川楝子、关木通、马钱子、甘遂、斑蝥、蛇床子、牵牛子、香加皮、蟾酥、苍耳子、附子)3等级剂量灌胃大鼠3个月后,检测大鼠体重和脏器湿重,计算脏器(心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、睾丸、卵巢、脑)指数。结果与结论:24味有毒中药长期灌胃对大鼠脏器具有不同毒性,肝、肾是多味中药毒性的靶器官。

局部应用天然与合成冰片的眼刺激性与长期毒性

目的:观察天然冰片及合成冰片对兔眼刺激性及长期毒性作用。方法:Draize眼刺激性实验。长期毒性实验:32只白色家兔随机分为8组,6个实验组双眼分别滴1,0.5,0.25g/L天然或合成冰片滴眼液,4次/d,连续4wk。空白对照组不用药,溶酶对照组仅用赋形剂。末次点眼后取血做血常规及血生化,计算脏体比系数,取眼球各组织做病理学检查。结果:天然冰片与合成冰片滴眼液对眼局部无刺激性,与对照组相比血常规与血生化检测指标无显著差异,肝脾肾的脏器系数无差异。光镜及电镜结果显示实验组眼球无显著病理改变。结论:兔眼对天然冰片与合成冰片有较好的耐受性,长期应用无眼局部病理变化及肝肾功能损伤。冰片有望做为渗透促进剂广泛用于滴眼液配方。

杀虫剂及抗生素对发光菌的短期毒性与长期毒性

以毒物对青海弧菌Q67(Vibrio-qinghaiensissp.-Q67)发光抑制为毒性指标,基于短期微板毒性分析法(S-MTA法),建立了长期微板毒性分析法(L-MTA法),测定了吡虫啉(IMI)、抗蚜威(PIR)、啶虫脒(ACE)及敌百虫(DIP)等4种杀虫剂与氯霉素(CHL)、盐酸四环素(TET)、硫酸链霉素(STR)及硫酸巴龙霉素(PAR)等4种抗生素的短期(15 min)毒性和长期(12 h)毒性.采用短期毒性与长期毒性EC50之比(RSL)为指标,表征同一物质的毒性差异.结果表明:3种杀虫剂(IMI,ACE及PIR)的短期毒性与长期毒性差异不大(其RSL分别为0.84,0.81和1.11);杀虫剂DIP和2个抗生素(CHL及TET)的短期毒性与长期毒性差异明显(其RSL分别为11.76,9.67及154.38);另2个抗生素(STR和PAR)只有较强的长期毒性.

大黄总蒽醌对SD大鼠灌胃给药的长期毒性研究

目的观察大黄总蒽醌对SD大鼠所发生的各种毒性反应 ,以评价大黄总蒽醌的安全性。方法大黄总蒽醌以 0、14 0、794、4 5 0 0mg/kg,ig ,1次 /d ,每周 6次 ,连续给药 2 6周。结果ig高剂量后 ,大鼠精神不佳 ,排稀便、软便 ,体重增长缓慢。在给药 11周时 ,高剂量组 1只大鼠濒临死亡。高剂量组红细胞计数、血红蛋白含量、红细胞压积和Na+ 显著低于对照组 ,而尿素氮、总胆固醇、尿酸、K+ 和Ca2 + 升高 ,尿 β 微球蛋白、总蛋白质等也显著升高。高剂量组肾脏均可见近曲小管上皮细胞不同程度肿胀变性。结论在该试验条件下 ,大黄总蒽醌对SD大鼠的毒性反应靶器官可能主要是肾脏 (特别是肾近曲小管 ) ,这种毒性反应是可逆的 ,对SD大鼠的安全剂量为 794mg/kg。

圣地红景天长期毒性试验

研究圣地红景天对大鼠的长期毒性；８０只大鼠平均分成四组，其中三组灌胃给予不同剂量的圣地红景天（５０ｇ／ｋｇ，１．０ｇ／ｋｇ，０．２ｇ／ｋｇ），另一组为对照组，给予同体积蒸馏水。灌胃期间，每周测体重一次。然后在规定的时间断头取血５ｍｌ进行外周血象和肝肾功能检测；各给药组与对照组比较，各项指标均无显著性差异；圣地红景天长期使用毒性小，无延迟毒性。

nano-Fe_2O_3-Glu的急性和长期毒性研究

[目的]对平均直径15nm的谷氨酸修饰之三氧化二铁纳米颗粒(nano-Fe2O3-Glu)进行急性和长期毒性研究,为其临床安全使用提供参考依据。[方法]急性毒性实验:按照新药急性毒性实验方法。长期毒性实验:采用新药重复给药法。选用90-120g／只的清洁级SD大鼠80只,随机分为高、中、低剂量组(42.0、21.0、10.5ml/kg)和对照组,每组20只,雌雄各半。每日1次等体积腹腔注射,连续14d。测量体重变化、主要脏器的脏器系数、血生化、血常规改变,对各脏器进行病理组织学检测。[结果]大鼠静脉给药的LD50=250.5mg/kg。与对照组比较:高、中剂量组大鼠肝／体比下降,高剂量组雌鼠肺／体比升高(P<0.015);染毒组大鼠的白细胞总数均显著升高,高剂量组雌鼠的血小板计数显著增多(P<0.015);各染毒组中性粒细胞比例升高(P<0.05);高剂量组雌鼠的血清肌酐(Cr)显著升高(P<0.05)。各脏器病理组织学检查无异常改变。[结论]nano-Fe2O3-Glu为普通药物,毒性较低。它对血液系统及肝、肾功能有一定影响,并存在性别差异,但尚未引起组织的病理学改变。本次实验中nano-Fe2O3-Glu的无毒反应剂量大于10.5mg/kg,小于21.0mg/kg。

重组人酸性成纤维细胞生长因子皮肤用药的长期毒性研究

目的 :研究重组人酸性成纤维细胞生长因子 (rhaFGF)皮肤用药的长期毒性。方法 :对新西兰兔破损皮肤连续给药 2 8d ,剂量分别为 3 60 0 ,180 0 ,90 0U/cm2 ,观察rhaFGF用药期间和停药后对动物血液学、血液生化学、组织学等方面的影响。结果 :rhaFGF的无毒剂量为 90 0U/cm2 ;rhaFGF180 0U/cm2 用药可见个别动物出现淋巴结、脾白髓、圆小囊固有层及胸腺滤泡增生 ;3 60 0U/cm2 用药可见半数以上动物淋巴结出现淋巴等器官滤泡增生 ,偶见大脑血管周围出现少量淋巴细胞浸润 ,个别动物睾丸生精小管精子细胞数量增加。停药 2周 ,上述病理改变减轻。未观察到rhaFGF的延迟性毒性反应。结论 :rhaFGF在有效剂量及大于有效

甜茶的急性和长期毒性研究

目的 :研究甜茶的急性和长期毒性。方法 :采用急性经口毒性和长期毒性法。结果 :小鼠急性经口毒性试验 ,雌雄性小鼠经口 L D50 >2 1 5 0 0 m g/ kg。大鼠长期毒性试验 ,用 5 0 0 0 m g/ kg、1 0 0 0 0 m g/ kg、2 0 0 0 0 m g/ kg.bw的甜茶给大鼠连续灌胃 30天 ,未观察到中毒表现。甜茶各剂量组动物体重、增重、食物利用率 ,血液学和血液生化学指标值 ,各脏器的脏 /体比值与空白对照组比较均无显著差异 (P>0 .0 5 )。主要脏器在外观形态和组织学上均无异常变化。结论 :甜茶对大鼠的生长发育 ,造血功能 ,肝肾功能 。

雷公藤微囊长期毒性的研究

采用大鼠和犬，经连续３ｍｏｎ口服给药，对雷公藤微囊（ＴＷＨ）的毒性进行了研究。５ｍｇ·ｋｇ－１ＴＷＨ对大鼠和犬均不表现任何毒性作用，ＴＷＨ１５ｍｇ·ｋｇ－１对大鼠，１０ｍｇ·ｋｇ－１对犬有一定的毒性作用，但停药后，可以恢复；高剂量下（大鼠３５ｍｇ·ｋｇ－１，犬１５ｍｇ·ｋｇ－１），大鼠血糖、血尿素氮及犬的碱性磷酸酶活性显著增高，犬血总蛋白及血白蛋白含量显著下降，病理组织学检查也表明大鼠及犬的心、肝、肾等多种脏器有明显损害，但上述毒性停药后基本可以恢复，也未发现有明显的延迟毒性，表明高剂量ＴＷＨ所产生的毒性是可逆的。

抗EB病毒口服液对Beagle犬的长期毒性研究

目的评价抗EB病毒口服液的长期毒性作用,为临床实验提供安全性依据。方法将Beagle犬分为抗EB病毒口服液76.41、25.47、8.49g生药/kg3个剂量组及空白对照组,每组6只,♀♂各半,每天灌胃给药1次,每周连续给药6d,共26wk,检查各指标并进行恢复性观察。结果给药期间高剂量组犬出现明显呕吐症状,中剂量组犬也出现相同胃肠道刺激症状,但反应较轻。恢复期高剂量组1只犬出现尿蛋白强阳性,中剂量组1只犬出现尿潜血强阳性。各剂量组犬的体重、体温、食量和心电图、血液学、血液生化学、眼科、骨髓、尿常规、病理组织学检查等均未见与药物有关的明显毒性反应。结论抗EB病毒口服液对Beagle犬的无毒反应剂量为8.49g生药/kg。

川楝子对大鼠长期毒性试验

目的观察川楝子连续给药后大鼠产生的毒性反应。方法取大鼠按不同剂量(120、60g生药/kg)分组,灌胃给予川楝子,连续45d。观察给药期间的一般表现,如活动度、毛色等;每周各组大鼠称1次体重,比较各组差异。处理时称重,摘取肝脏,双肾,脾脏,胸腺,计算脏器指数;检测红细胞计数(RBC)、血红蛋白(HGB)、白细胞计数(WBC)、红细胞容积(HCT)、血小板计数(PLT)、网织红细胞百分率(%RETIC)及血清ALT、AST、ALP(碱性磷酸酯酶)、TB(血清总胆红素)、BUN(尿素氮)。结果给药15d左右,给药组动物活动减少,四肢无力,药液色粪便增多。持续一周后缓解。体重与正常组比较未出现差异。灌胃川楝子120g生药/kg45d后,大鼠%RETIC值下降,与正常组比较差异有统计学意义(P<0.05);灌胃川楝子60g生药/kg、120g生药/kg45d后,大鼠AST、ALP、BUN值升高,与正常组比较差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01),120g/kg组ALT值升高,与正常组比较差异有统计学意义(P<0.05);60g生药/kg、120g生药/kg组的肝脏肿大,与正常组比较差异有统计学意义(P<0.01),120g/kg组的肾脏肿大,与正常组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论大鼠连续灌胃给予川楝子后,可对肝脏、肾脏及造血系统产生毒性,且随着剂量增加,毒性增强。

丹参葡萄糖注射液对Beagle犬的长期毒性研究

目的 在动物体内验证丹参葡萄糖注射液 (丹参 )临床毒副反应及性质。方法 以丹参 0 .8、2 .0、5 .0 g/(kg·d)对Beagle犬连续静脉缓慢注射 15 0d及 180d ,观察用药期间毒性反应及停药 2 1d期间恢复情况。结果 丹参高剂量组用药 30～ 15 0d、中剂量组 4 5d、135d及 15 0d动物体重增长明显减慢 (P <0 .0 1,P <0 .0 5 ) ;用药期及恢复期各组动物进食量、心电图、血液学、尿液等各项指标均在正常值范围内 ;丹参高剂量组用药 180d ,凝血时间延长 ,高、中剂量组用药 180d ,AST明显升高 ,白蛋白降低 ;高剂量组部分动物有不同程度的肝脂肪变性及肝细胞水肿 ,但停药 2 1d基本恢复正常。结论 丹参高剂量长期应用对Beagle犬肝细胞有一定毒性 ;其无毒反应剂量大约为 2 .0g/ (kg·d)