抗高血压新药选择性AT_1亚型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂——阿齐沙坦酯

阿齐沙坦酯为新一代选择性AT1血管紧张素II亚型1受体拮抗剂,临床前和临床研究证实其具有平稳持久的抗高血压作用。2011年2月25日,FDA批准阿齐沙坦酯(商品名为Edarbi)用于治疗成人高血压。本综述主要介绍其药物作用机制,药物代谢动力学、疗效、安全性及临床研究进展。

UPLC分析大鼠血浆中阿齐沙坦浓度及其初步药代动力学研究

目的采用UPLC建立大鼠血浆中阿齐沙坦浓度的测定方法,并探究阿齐沙坦在大鼠血浆中初步药代动力学情况。方法选用缬沙坦为内标,色谱柱Kinetex C18(100mm×2.10mm,1.7μm),紫外检测波长254nm,流动相为水-乙腈-冰醋酸(容积比为57∶42∶1),流速0.2mL/min,柱温25℃,进样量2μL,建立在大鼠血浆中阿齐沙坦的分析方法。在此方法的基础上,经大鼠尾部静脉注射阿齐沙坦0.5mg/kg,测定不同时间点其血浆浓度。实验数据运用DAS 2.1软件分析,得其主要药代动力学参数。结果大鼠血浆中阿齐沙坦的线性范围为0.05~12.5mg/L(r=0.999 9),定量下限为0.05mg/L,低、中、高浓度(0.1、1.0、10.0mg/L)的提取回收率分别为(88.6±3.2)%、(86.5±2.2)%、(85.7±1.3)%(RSD<5%),日内、日间精密度RSD不大于10%,准确度在85%~100%范围内。通过DAS 2.1软件拟合,阿齐沙坦的分布半衰期t1/2(α)为(0.39±0.04)h,消除半衰期t1/2(β)为(4.22±0.12)h,药时曲线下面积(AUC0-t)为每小时(53.25±2.46)mg/L。结论本实验建立的UPLC操作快速、简单,且专属性强,适用于阿齐沙坦在大鼠血浆中浓度的分析及其药代动力学的探究。

阿齐沙坦的合成工艺研究

目的对抗高血压药物阿齐沙坦的合成工艺进行研究,使之能工业化生产。方法以1-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯为起始原料,经缩合、成环、水解三步反应得到阿齐沙坦。结果中间体和目标化合物的结构经过质谱、核磁共振氢谱确证,总收率达到31%。结论新的合成路线操作简便,收率高,适合工业化生产。

LC-MS/MS鉴定阿齐沙坦降解产物

以1%甲酸溶液-乙腈为流动相,经C18柱(250 mm×4.6 mm,5μm)分离,通过串联ESI质谱在线检测,获得相关的色谱和质谱信息。根据研究结果推测光降解主要产物为1-((2'-1H-双吖丙啶-3-基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸,酸降解主要产物为2-氧代-3-((2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑酮-3-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸。

超声辅助悬浮固化液液微萃取-液相色谱荧光法测定血清中阿齐沙坦

建立一种悬浮固化分散液液微萃取-液相色谱荧光法测定血清中阿齐沙坦含量的新方法。在超声辅助下,乳化后的萃取剂1-十一醇高效快速萃取溶液中的阿齐沙坦,将萃取液离心后冰水浴中冷却,萃取剂凝固漂浮在水面而与溶液分离,分离后的1-十一醇用乙醇溶解后利用液相色谱荧光法测定其中阿齐沙坦的含量。实验中对液相色谱测定条件、萃取条件进行了优化,包括激发与发射波长、流动相组成、萃取剂用量、萃取溶液pH、超声时间、离心时间、冷却时间等。在优化条件下,工作曲线的线性范围为0.02~4.0μg/mL,最低检出限为6.0 ng/mL,回收率为93.1%~100.4%。专属性实验及血清样品测定结果表明该方法可以用于人血清中阿齐沙坦含量的测定。

阿齐沙坦酯在心血管疾病患者中的疗效研究

老年心脑血管疾病包括高血压、冠心病等,长期的高血压可伴有血脂异常升高,引起冠状动脉粥样硬化,诱发冠心病,导致心脑血管意外甚至猝死。本研究探讨阿齐沙坦酯在心血管疾病患者中的疗效,现报告如下。

阿齐沙坦原料药有关物质的检查

目的建立阿齐沙坦原料药有关物质检查方法并对其进行质量评价。方法色谱柱采用华谱Unitary-C18(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为磷酸盐缓冲液(1 000 m L中含40 mmol磷酸二氢钾和3 m L三乙胺,磷酸调节p H为3.60)-甲醇(体积比为40∶60),检测波长为227 nm,柱温为30℃,流速为1.0 m L·min-1,进样量为20μL。采用不加校正因子的主成分自身对照法计算有关物质含量。结果在建立的色谱条件下,阿齐沙坦原料药中阿齐沙坦峰和杂质峰之间分离度良好,杂质A在质量浓度0.06~0.72 mg·L^(-1)内线性关系良好(r=0.999 9),平均回收率为100.0%,RSD为1.52%(n=9);杂质B在质量浓度0.18~0.60 mg·L^(-1)内线性关系良好(r=0.999 7),平均回收率为101.5%,RSD为0.83%(n=9)。结论该方法可以用来控制阿齐沙坦原料药的质量。

阿齐沙坦的波谱学数据及结构确证

阿齐沙坦为新一代选择性AT-1亚型血管紧张素II受体拮抗剂类抗高血压药,具有降压平稳、不引起干咳等优点,有较好的市场前景.本文对阿齐沙坦的紫外吸收光谱(UV)、红外吸收光谱(IR)、高分辨质谱(HRMS)、核磁共振(NMR)波谱(包括1H NMR、13C NMR、DEPT、1H-1H COSY、HMQC、HMBC)数据进行了解析和归属,综合运用多种谱学方法确证了阿齐沙坦的结构.

高效毛细管电泳法测定阿齐沙坦含量

采用高效毛细管电泳法测定阿齐沙坦的含量.在背景电解质为10 mmol/L磷酸氢二钾-10 mmol/L四硼酸钠(pH=6.5)、分离电压为28 kV的条件下,阿齐沙坦分析时间小于4 min.阿齐沙坦质量浓度在2~100 mg/L内线性关系良好;方法的检测限和定量限分别为0.6 mg/L和2.0mg/L;加标回收率为100.0%~101.5%,相对标准偏差为0.25%~0.75%.该方法简便快捷,为阿齐沙坦的定量分析提供了可靠方法.

复方阿齐沙坦酯/氯噻酮药理作用研究进展

复方阿齐沙坦酯/氯噻酮(azilsartan medoxomil/chlorthalidone,Edarbyclor)片剂,由一种AT1亚型血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂阿齐沙坦酯和噻嗪类利尿剂氯噻酮构成,2011年12月获美国FDA批准用于抗高血压治疗。研究表明,该复方制剂较阿齐沙坦酯或氯噻酮单方具有更显著的降压效果。阿齐沙坦酯/氯噻酮具有独立降压机制,两者合用发挥协同降压的同时合理降低剂量,减少不良反应的发生率。本文综述了复方阿齐沙坦酯/氯噻酮片剂的药物作用机制,药物代谢动力学、安全性及临床研究进展。

顶空气相色谱法测定阿齐沙坦酯原料药中有机残留溶剂的残留量

目的:建立了测定阿齐沙坦酯原料药中的甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷和乙酸乙酯残留溶剂含量的顶空气相色谱法。方法:采用DB-624毛细管柱(30.0 m×0.53 mm×3.00μm)(6%氰丙基苯-94%二甲基硅氧烷共聚物),氢火焰离子化检测器(FID),恒温进行测定。结果:5种残留溶剂均完全分离,在考查的浓度范围内线性关系良好(r>0.999),回收率符合规定。结论:该气相色谱法准确,灵敏度高,可用于阿齐沙坦酯原料药中残留溶剂的质量控制。

阿齐沙坦的临床应用进展

阿齐沙坦为批准用于高血压的第8个血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensinⅡreceptor antagonist,ARB)。最近的研究表明,阿齐沙坦降低收缩压比其他ARB类药物奥美沙坦、缬沙坦、坎地沙坦和血管紧张素转换酶(Angiotensin-converting enzyme,ACE)抑制剂雷米普利更有效。研究还表明,阿齐沙坦与钙离子拮抗剂氨氯地平合用不仅能有效降低收缩压,而且可以减少外周水肿的发生,与噻嗪类利尿剂氯噻酮联合应用可有效降低收缩压。

阿齐沙坦的合成

阿齐沙坦是一种新型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂药物。本实验是以2-乙氧基-1-[((2′腈基连苯-4-取代)甲基]苯并咪唑]-7-羧酸甲酯为原料,经过肟化、环化、水解三步反应得到阿齐沙坦,操作简单易行,总收率62%。

RP-HPLC法测定阿齐沙坦的有关物质

目的建立用高效液相色谱法测定阿齐沙坦中有关物质方法。方法采用Agilent C_(18)柱(250mm×4.6mm,5μm),以乙腈∶水∶冰醋酸(57∶42∶1)为A相,以乙腈-水-冰醋酸(90∶9∶1)为B相,梯度洗脱,流速为0.8ml/min,检测波长为250nm。结果在选定色谱条件下,阿齐沙坦与各杂质之间分离良好,杂质A、杂质B、杂质C浓度分别在0.122~8.114mg/L(r=0.9999)、0.121~8.064mg/L(r=0.9998)、0.122~8.156mg/L(r=0.9993)范围内与峰面积呈良好的线性关系。上述杂质的平均回收率分别为97.50%、96.82%、96.09%,RSD分别为5.10%、3.02%、2.99%(n=9)。结论本方法专属性好,可用于测定阿齐沙坦中的有关物质。

阿齐沙坦自微乳化释药系统的制备与质量评价

目的制备阿齐沙坦自微乳化释药系统(Azi-SMEDDSs)并评价其质量。方法通过初步溶解度实验考察阿齐沙坦(Azi)原料药在不同油相、表面活性剂和助表面活性剂中的溶解度,最终选择玉米油为油相,吐温20为表面活性剂,PEG400为助表面活性剂,以粒径分布和多分散性指数(PDI)作为考察指标,利用3因素3水平Box-Behankn实验设计优化Azi-SMEDDSs处方并得到最优处方的设计空间;采用透射电镜观察Azi-SMEDDSs形成微乳的微观形态,采用激光粒度仪测定粒径分布和PDI;比较了Azi原料药与Azi-SMEDDSs的体外溶出速率。结果在Azi-SMEDDSs最优处方设计空间内任取一点:玉米油质量分数为60.0%,吐温20质量分数为25.0%,PEG400质量分数为15.0%,得到微乳的平均粒径为83.7±4.6 nm,PDI为0.251±0.009,透射电镜下显示Azi-SMEDDSs微乳粒径分布较均匀;Azi-SMEDDSs中的药物体外溶出速率显著高于Azi原料药。结论制备的Azi-SMEDDSs体外溶出速率较快,有望改善口服生物利用度,提高治疗效果。

HPLC法测定阿齐沙坦片的溶出度

目的建立高效液相色谱测定方法对阿齐沙坦片进行溶出度的测定。方法 C18色谱柱(250 mm×4.6 mm,5.0μm),以水—乙腈—冰醋酸(43∶57∶1)为流动相,检测波长为254 nm,柱温30℃,流速1.0 m L·min^(-1)。结果测定阿齐沙坦溶出度的线性回归方程为A=29 643C+12 312,r=0.999 7,线性范围6.82~34.10 mg·L^(-1)。平均回收率为99.9%,RSD为0.74%。结论测定方法简单易行,高精密度,具有良好的重复性,可用于测定阿齐沙坦片溶出度。

阿齐沙坦对转化生长因子诱导的自发性高血压大鼠血管平滑肌细胞增殖及迁移的影响

目的探讨阿齐沙坦对转化生长因子-β（TGF-β）诱导的自发性高血压大鼠血管平滑肌细胞（VSMCs）增殖及迁移的影响。方法采用组织块贴壁培养法进行血管平滑肌细胞的原代培养,取3～5代细胞用于实验。用MTT法测定细胞增殖情况,用Boyden小室测试细胞迁移情况。采用10ng/ml TGF-β刺激VSMCs,并用阿齐沙坦干预,24h后用Western blot和RT-PCR检测VSMCs中MMP-2、MMP-9及TIMP-1蛋白和mRNA的表达。结果 TGF-β可促进大鼠VSMCs的增殖及迁移,并增加大鼠VSMCs的MMP-2、MMP-9和TIMP-1蛋白表达。阿齐沙坦则可抑制TGF-β诱导的大鼠VSMCs的增殖和迁移,并降低大鼠VSMCs的MMP-2、MMP-9及TIMP-1表达。结论阿齐沙坦可能通过下调MMP-2、MMP-9及TIMP-1的表达来抑制TGF-β诱导的自发性高血压血管平滑肌细胞的增殖及迁移。

HPLC测定阿齐沙坦片的含量

目的建立高效液相色谱法(HPLC)测定阿齐沙坦片含量的方法。方法采用Welch Ultimate XB C18(150 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱,流动相为乙腈-缓冲液(p H 2.8)(取磷酸二氢钠1.56 g和戊烷磺酸钠0.87g,加入1000 ml水使溶解,用磷酸调pH 2.8)(45:55),检测波长251 nm,流速1.0 ml/min。结果阿齐沙坦浓度在0.021~0.5232 mg/ml范围内线性关系良好(r=1.0000),平均回收率为100.15%,RSD为0.65%。结论本方法专属强、准确度高,可用于阿齐沙坦片的含量测定。

无定型阿齐沙坦的结构及溶出性能

为提高无定型阿齐沙坦的溶解度和溶出速率,开发了一套制备新工艺。采用低压旋转蒸发结晶和低温析晶的结晶方法制备无定型和晶型Ⅰ阿齐沙坦产品,利用粉末X射线衍射图(PXRD)、红外光谱(IR)、热重曲线(TGA)、高效液相色谱(HPLC)、扫描电子显微镜图(SEM)及紫外光谱(UV)等对所得无定型和晶型Ⅰ阿齐沙坦进行表征,并通过溶出度实验比较不同晶型的溶出差异。结果表明:无定型阿齐沙坦与目前药用的晶型Ⅰ相比,没有明显的X射线特征峰,热稳定性较差,比表面积较大;无定型的表观溶解度可达2.26×10^(-3)mg/mL,接近晶型Ⅰ的两倍;制成片剂后无定型片剂较晶型Ⅰ的硬度高,崩解时限短,溶出时间达40 min后,无定型和晶型Ⅰ的溶出度分别达到94%和86%,无定型显示出较高的溶解度和溶出度。该研究通过阿齐沙坦的无定型化改善了该原料药制剂的溶出性能,同时阐释了其溶出性能提高的机理,为进一步制剂生产提供了理论依据。

HPLC-MS/MS测定阿齐沙坦在大鼠血浆中的浓度及其药动学研究

目的灌胃给予大鼠1,3,9 mg/kg阿齐沙坦后,建立其在血浆中浓度的定量方法,研究其体内暴露量与剂量的相关性。方法采用蛋白沉淀法处理大鼠血浆样本,以缬沙坦为内标,采用高效液相色谱-质谱联用(HPLC-MS/MS)检测大鼠血浆中阿齐沙坦的含量。色谱分离采用Thermo Accucore C18色谱柱,流动相采用乙腈和0.1%甲酸-水,梯度洗脱。MS采集选用ESI正离子及多反应监测(MRM)模式。18只SD大鼠随机分成3组,分别灌胃给予1,3,9 mg/kg阿齐沙坦,均于不同时间点采集全血。采用Phoenix Build 8.1.0.3530非房室模型计算药动学参数。结果阿齐沙坦在20~20 000 ng/ml范围内线性关系良好。方法的回收率在98.2%~106.0%范围内;批内和批间的准确度RE为-13.3%~8.4%,批内和批间精密度RSD为2.9%~16.3%。大鼠灌胃给予1,3,9 mg/kg阿齐沙坦后Cmax和AUC0-t分别为2686,7298,27 999 ng/ml和22 246,55 460,186 446 h·ng/ml。结论该方法操作简单,分析时间短,能满足阿齐沙坦在大鼠血浆中浓度的检测要求。药动学结果显示大鼠灌胃给予1~9 mg/kg的阿齐沙坦后其Cmax和AUC0-t随剂量的增加基本成比例增加。