线粒体衍生肽MOTS-c调节骨稳态机制及运动适应性研究

骨稳态包括成骨细胞与破骨细胞介导的骨形成与骨吸收,骨组织的完整性依赖二者间的动态平衡。MOTS-c作为一种新型线粒体衍生肽(mitochondria-derived peptides,MDPs)是“线粒体-细胞”间信息交流的重要媒介,在维持机体能量转换和代谢稳态等方面发挥关键作用。研究表明,MOTS-c能调控成骨与破骨细胞活性,从而调节骨代谢平衡。而运动作为外源性刺激,在“细胞-环境”范畴内,通过影响MOTS-c表达参与多种疾病的发展。这表明运动能成为宏观与微观刺激的桥梁,在疾病演变过程中发挥关键作用。然而,罕有文献对MOTS-c调控骨稳态机制进行系统性回顾与总结。此外,运动对骨组织MOTS-c表达调控的详细机制尚不清晰。基于此,本文全面综述了MOTS-c的分布及功能,总结了其影响骨稳态的详细机制,同时对MOTS-c、运动及骨稳态3者间的潜在关联进行了探索性研究,为代谢性骨病的防治提供了新视角。

表观基因组学调控骨稳态机制及运动适应性研究

骨稳态包括成骨细胞和破骨细胞介导的骨形成与骨吸收,骨组织的完整性依赖二者间的动态平衡。研究表明,骨稳态的建立除受年龄、性别、生活方式等影响外,还与遗传因素密切相关。表观基因组学描述了一种在不改变DNA序列状态下控制基因表达的遗传机制,包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA。而运动作为外源性刺激因素,在“遗传-环境”范畴内可通过干预基因的表观组学状态影响疾病发展。这表明在调控骨稳态过程中,运动能成为宏观与微观刺激的桥梁。基于此,本文全面综述了表观基因组学调控骨稳态的详细机制,深入探讨了运动干预表观基因组学影响骨稳态的潜在途径,并总结了“遗传-环境-骨骼”间完整的作用框架,为运动调控内源性因素干预骨稳态提供了新视角。

H型血管内皮细胞铁死亡对骨稳态影响及相关机制的研究

H型血管形成与细胞铁死亡作为影响骨稳态的潜在机制,其相互关系在血管生成、骨形成方面逐渐受到关注。H型血管作为血小板-内皮细胞黏附分子(CD_(3)1)、内皮粘蛋白(EMCN)高表达的特殊血管结构,在新骨形成中发挥成血管-成骨耦合作用,促进缺损部位的骨再生;铁死亡是由细胞铁依赖性脂质过氧化物累积驱动的新型细胞死亡方式。近年来内皮细胞(endothelial cells, ECs)铁死亡在相关骨代谢疾病防治中成为研究热点,且相关机制相对成熟,而H型血管ECs铁死亡对骨稳态的研究仍处于初步阶段,因此该综述详细探讨了H型血管ECs铁死亡在血管生成、骨形成方面的作用,有望为深入理解骨稳态提供新的视角,并为开发新的治疗策略提供理论依据。

胞葬在骨稳态调控中的作用及研究进展

骨稳态是破骨细胞骨吸收与成骨细胞骨形成动态调节的过程,是人体骨骼正常发育的基础,骨稳态失衡影响着骨代谢相关疾病的发生和发展。然而,骨稳态的调节机制较为复杂,至今尚未完全阐明。近年研究发现,成骨细胞、破骨细胞及骨髓间充质干细胞胞葬在骨稳态的调节过程中发挥着至关重要的作用。胞葬能够维持成骨细胞、破骨细胞及骨髓间充质干细胞的正常功能,促进骨稳态,抑制骨质流失,增强骨骼强度。笔者就胞葬的发生机制进行阐述,对成骨细胞、破骨细胞及骨髓间充质干细胞胞葬与骨稳态的关系进行总结,以期为调节骨稳态,防治骨代谢相关疾病的研究提供新角度。

线粒体对骨稳态的调控

骨稳态主要由成骨细胞介导的骨形成与破骨细胞介导的骨吸收之间的动态平衡所维持。线粒体是细胞内能量产生的主要场所,有着明显的组织特异性和高度的动态。线粒体的融合与分裂、自噬和氧化应激状态可调控成骨细胞和破骨细胞的分化和功能,进而参与骨稳态的动态调控。在骨质疏松症患者的成骨细胞和破骨细胞中,线粒体功能常发生明显的异常。该文就线粒体对成骨细胞和破骨细胞的调控进行综述,以期从线粒体的角度解释骨质疏松症发病的原因。

NADPH氧化酶对ROS和铁死亡在骨稳态作用中的研究进展

NADPH氧化酶(NADPH Oxidase,NOXs)是产生超氧化物的酶,在机体防御、生物合成途径以及细胞信号传导中发挥作用。NOXs作为活性氧(ROS)的主要来源,已成为抗氧化应激、炎症、纤维化和肿瘤的热门靶点。文献提示,NOXs及其相关的氧化还原反应与破骨细胞和成骨细胞密切相关,它驱动膜相关活性氧(reactive oxygen species,ROS)及启动铁死亡,影响骨形成和骨吸收。本文拟综述NOXs对ROS和铁死亡在骨稳态中的作用为NOXs治疗骨代谢相关疾病提供文献参考。

脱落乳牙牙髓干细胞来源外泌体对大鼠TMJ OA软骨下骨稳态的影响

目的:探讨关节腔内注射脱落乳牙牙髓干细胞外泌体(SHED-EXO)对大鼠颞下颌关节骨关节炎(TMJ OA)软骨下骨稳态的影响。方法:36只雄性SD大鼠随机分为3组(n=12):对照组(CON组)、碘乙酸钠(MIA)诱导TMJ OA组(MIA组)和SHED-EXO治疗TMJ OA组(治疗组)。治疗2、6周后取材,Micro-CT、荧光双标、TRAP染色、免疫组化染色和免疫荧光染色检测成骨与破骨情况,qRT-PCR检测ADAMTs5,IL-1β,OCN,OPG/RANKL等相关因子表达变化。结果:MIA组骨量丧失明显,骨髓腔明显扩大,相较于CON组,BV/TV和Tb.Th降低(P<0.001),BS/BV、Tb.Sp和Tb.N升高(P<0.01),且5 d内骨生成速率低于对照组(P<0.001);SHED-EXO组与MIA组相比,骨形态与骨量显著增加,BV/TV和Tb.Th升高(P<0.01),BS/BV、Tb.Sp和Tb.N降低(P<0.05),骨生成速率增加(P<0.01)。2、6周后,MIA组较对照组与治疗组,下骨内破骨细胞数量均升高(P<0.01),而H型血管与OCN阳性面积减少(P<0.01)。结论:关节腔注射SHED-EXO可以通过促进成骨和抑制破骨调节TMJ OA大鼠髁突软骨下骨稳态。

微重力介导Notch1信号通路调控巨噬细胞极化影响骨稳态

目的:探讨微重力介导果蝇双翅边缘缺刻同源基因1(Notch1)信号调控巨噬细胞极化对骨稳态的影响。方法:以尾吊法(HLS)模拟微重力环境构建动物模型。动物分组为Control组、HLS组、HLS+NC组、HLS+si组、HLS+rhNF-κB组,ELISA检测大鼠血清中TNF-α和IL-1β的含量;TUNEL染色检测骨组织的细胞凋亡;免疫荧光检测骨组织中巨噬细胞的极化。以旋转壁式生物反应器模拟微重力环境构建大鼠成骨细胞CP-R091微重力模型;细胞实验分为Control组、HLS组、HLS+NC组、HLS+si组、HLS+rhNF-κB组;CCK-8实验检测各组细胞的增殖活性,AO实验检测各组细胞的凋亡率;PCR检测骨组织和细胞中成骨相关基因的表达;Western blot检测各组骨组织和细胞中Notch1、发状分裂相关增强子-l(HES-1)、Notch通路配体1(Jagged1)的表达。结果:与Control组相比,HLS组大鼠血清中TNF-α和IL-1β的含量、细胞凋亡率、M1样巨噬细胞比例明显升高;与HLS组相比,HLS+si组能明显部分逆转上述参数变化趋势,而HLS+rhNF-κB组则使上述参数值变化更显著。与Control组相比,HLS组细胞的增殖活性明显降低,细胞凋亡率明显升高;与HLS组细胞相比,HLS+si组能明显部分逆转上述参数变化趋势,而HLS+rhNF-κB组则使上述参数值更为显著;微重力环境下骨组织和细胞中成骨相关基因Ⅰ型胶原蛋白(COL1)、骨钙素(OCN)以及成骨分化基因Runt相关转录因子2(RUNX2)表达明显降低,而Notch-1、Hes-1和Jagged1的表达明显升高,差异均具有统计学意义(均P<0.05)。结论:微重力介导Notch1信号调控巨噬细胞M1/M2样极化,参与骨组织细胞增殖与凋亡,影响骨稳态的进展。

CGRP在骨稳态中的作用及研究进展

降钙素基因相关肽(Calcitonin gene-related peptide, CGRP)是一种由感觉神经纤维合成释放的生物活性肽类物质之一。通过与CGRP受体复合物结合发挥血管扩张、疼痛传导等生理功能。已证实的降钙素基因相关肽拮抗剂有缓解偏头痛的能力,是目前偏头痛相关药物开发的热点。但近年来,降钙素基因相关肽对骨稳态的调节作用已引起广泛关注,本文就CGRP合成释放及其在骨稳态中的作用的研究进展进行作一综述。Calcitonin gene-related peptide (CGRP) is one of the bioactive peptides released by sensory nerve fibers. It plays physiological functions such as vascular dilation and pain conduction by binding with the CGRP receptor complex. It has been proven that calcitonin gene-related peptide antagonists have the ability to relieve migraine and are currently hot spots for migraine-related drug development. However, in recent years, the regulatory effect of calcitonin gene-related peptides on bone homeostasis has attracted much attention. This paper summarizes the CGRP synthesis and its role in bone homeostasis.

铁过载对骨稳态的影响及相关机制的研究

铁是几乎所有生物体新陈代谢中必不可少的微量元素。但体内过量铁会产生细胞毒性,可使骨的强度和密度降低,铁过载可以通过抑制成骨细胞分化、增殖和刺激破骨细胞生成来破坏骨稳态。研究证实,铁螯合剂对铁过载导致的骨稳态失衡具有潜在的治疗价值。本文综述了铁过载对骨稳态的影响,阐明这一过程的细胞及分子机制,总结了铁螯合剂对成骨细胞及破骨细胞的不同影响,旨在为治疗铁过载造成的骨稳态失衡提供新的治疗靶点。

免疫细胞调控颌骨稳态及损伤修复的研究进展

颌骨在生命周期中不断地更新重塑,是口颌系统的关键部分。颌骨的稳态和损伤修复受到多种细胞、分子调控。其中,免疫细胞发挥着重要的调控作用。大量研究已证实,免疫系统可以通过多种直接、间接途径调控骨稳态和重塑过程。本文针对免疫细胞调控颌骨稳态和修复的机制进行综述,以期为后续的深入研究提供思路。

“肠-免疫”轴对骨稳态影响的研究进展

骨稳态是基于骨形成和骨吸收的动态平衡,骨稳态失衡是导致包括骨质疏松症在内的多种骨骼疾病的重要基础。肠道菌群(GM)被认为对骨稳态有重要影响,其组成和多样性改变与骨量及骨微结构的变化密切相关,而GM与宿主肠免疫系统相互作用形成的“肠-免疫”轴,除了可以调节机体免疫反应,维持肠道及机体免疫稳态之外,对维持骨稳态平衡起到至关重要的作用。我们总结了GM、免疫系统及其协同作用对骨稳态影响的新研究进展。

骨血管及其微环境调控造血和骨稳态的研究进展

造血和骨稳态维持是骨内重要的生理过程,受多种因素调控,其被破坏将导致造血功能障碍、骨质疏松等多种疾病。血管在骨中广泛分布,除了作为运送氧气、营养物质和废物的管道外,还在骨内多种生理病理过程中发挥重要作用。近年来研究发现,骨血管具有不同亚型,其分布和性质各不相同,并形成了特异的血管微环境。骨血管微环境由内皮细胞在内的多种细胞及其分泌的信号分子组成,通过多种方式参与调控骨髓造血和骨稳态维持。本文对骨血管的分布和分型、骨血管微环境的组成以及骨血管及其微环境对造血和骨稳态的调控进行综述,以期加深对骨血管及其微环境的认识,为相关疾病的治疗提供新的思路。

生物钟基因与骨稳态的相关性

哺乳动物为了适应地球自转,即自然环境产生的白天与黑夜的交替模式,体内的生物钟基因及其转录翻译的蛋白质将形成约24 h的节律振荡。昼夜循环下的光照、温度等均属于机体可预测性变化的范畴,生物体对众多如光照等外界因素变化的适应性,依赖于体内生物钟基因对自身体内生理进程及行为活动进行的相应调控,这有利于生物体自身生存和自我平衡状态的维持。

Piezo作为机械传感分子在骨稳态中的研究进展

Piezo是机械激活的一种广泛存在于人体组织中的阳离子通道,它能感受细胞膜机械力变化并迅速作出反应。Piezo1和Piezo2在不同器官和组织中具有机械感觉和转导的基本功能,骨是一个与机械刺激密切相关的器官,Piezo1离子通道常常以机械传感器的身份在骨及周围细胞的生理功能中发挥重要作用。本文就Piezo1离子通道的研究现状及其在骨领域的研究进行综述。

骨稳态中成骨细胞与破骨细胞的阴阳属性

从成骨细胞和破骨细胞来源的同一性,其间存在的生、克、制、化关系,阳性、阴性调控因子,阴阳属性的相对性等方面,阐释骨稳态中成骨细胞、破骨细胞的阴阳属性。认为成骨细胞和破骨细胞在骨稳态内是典型的阴阳关系,成骨细胞及其主导的骨生成属于"阴",破骨细胞及其主导的骨吸收属于"阳",二者动态平衡发挥维持骨稳态的作用。

miR-34a调节骨稳态在骨质疏松中的应用前景

miR-34a是一个非编码蛋白的单链小分子RNA,在转录水平上通过碱基配对3’-端非翻译区域抑制靶基因表达,多用于肿瘤学的研究中,可通过下调原癌基因的表达抑制肿瘤细胞生长,近年发现其参与骨代谢过程中骨稳态的调节。Tgif2通过与DNA结合或与TGFβ激活的Smads相互作用抑制TGFβ基因表达而抑制成骨细胞的增殖,且Tgif2与RNAKL通路形成一个正反馈循环,RNAKL通路诱导的转录因子增加Tgif2活性,Tgif2又反过来促进RNAKL通路中转导因子的活性,从而促进破骨细胞的生长分化,miR-34a主要通过下调Tgif2基因的表达,促进成骨细胞增殖,且miR-34a下调Tgif2表达时,也间接抑制了OPG/RANK/RANKL通路的转导,抑制破骨细胞增殖、分化。同时MiR-34a是肿瘤抑制基因P53最常见的转录靶点,P53不仅在转录水平对miR-34a进行调节,而且影响miR-34a前体形成和成熟。P53、miR-34a及Tgif2三者相互作用,直接影响成骨破骨细胞的增殖与分化,且与多个经典信号通路均有交叉,如OPG/RANK/RANKL通路、Wnt/β-catenin经典信号通路,参与经典通路中相关因子的调节,间接影响骨稳态。因此,研究miR-34a如何调节成骨破骨分化及协调细胞内其他调节通路共同维持骨稳态将会成为防治骨质疏松症的重要研究方向。

肠道微生物介导骨稳态与骨健康的作用机制

肠道微生物是寄居在人体肠道中、与人体共生的庞大群体,是人类的第二基因库。近年来关于肠道微生物与机体健康和疾病之间关系及相互作用的研究兴起,并得到快速发展。肠道微生物可介导机体健康状况和病理进程的诸多方面,如骨的生长发育和骨疾病。研究发现,肠道微生物可通过影响机体的代谢活动、免疫机能、内分泌等途径调节骨稳态,介导骨健康,但其深层机制尚不明确。深入探讨肠道微生物在骨稳态与骨健康中的作用机制具有重要意义,可为研究肠道微生物与骨稳态和骨健康,以及骨退行性疾病之间的关系提供新的视角。

大剂量1,25二羟维生素D_3对发育期小鼠骨稳态的影响

目的观察大剂量1,25二羟维生素D3[1,25(OH)2D3]对小鼠发育期骨稳态的影响。方法怀孕13.5 d的C3h小鼠分成3组,每日分别经腹腔注射1%的乙醇溶液(对照组),0.5 ng/g的1,25(OH)2D3(低剂量组)和5 ng/g的1,25(OH)2D3(大剂量组),持续至孕鼠分娩。新生小鼠从第3天开始隔天注射相同剂量的1,25(OH)2D3,连续1个月。观察小鼠出生以及身长、体质量等生长变化情况;1月龄的小鼠分别行X线检查、Micro-CT扫描,胫骨组织石蜡包埋、切片后经HE、藏红固绿染色,行组织学、骨形态计量分析,观察不同分组发育期小鼠骨骼结构及骨代谢的变化情况。结果从E13.5 d开始注射不同剂量的1,25(OH)2D3对孕鼠怀孕过程和小鼠出生没有明显的影响,出生后第7天开始,大剂量组小鼠身长、体质量明显低于对照组(P<0.05),1月龄时,差异增大,大剂量组身长、体质量显著低于对照组和小剂量组(P<0.01);X线检测显示1月龄大剂量组小鼠发生病理性骨折(n=10),其余2组未发现;Micro-CT结果提示大剂量组小鼠骨量较对照组显著降低(P<0.01),低剂量组小鼠仅骨皮质厚度有所增加(P<0.05);胫骨组织切片形态计量分析显示大剂量组小鼠破骨细胞数量较其余2组显著增加(P<0.01),而低剂量组破骨细胞数量的增加差异无统计学意义;低剂量组成骨细胞数量较其余2组有明显增加(P<0.05)。结论大剂量1,25(OH)2D3显著降低C3h小鼠骨量,同时使骨皮质菲薄,骨骼质量变差,从而易骨折。这种作用主要是通过促进破骨细胞的形成实现的。

促红细胞生成肝细胞激酶及其受体相互作用蛋白双向传导信号在骨稳态中的作用

破骨细胞介导的骨吸收活动与成骨细胞介导的成骨活动是一个重要且复杂的生命过程,其中常伴有多种偶联及信号传导,以维持骨稳态。目前,越来越多的学者关注促红细胞生成肝细胞激酶(Eph)与促红细胞生成肝细胞激酶受体相互作用蛋白(ehprin)介导的双向信号传导在骨稳态中的作用。本文就Eph-ephrin家族,Eph-ephrin家族在骨稳态中的作用等研究进展作一综述。