可溶性鸟苷酸环化酶激动剂在心血管病中的研究进展

一氧化氮-鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷通路参与机体多种生理和组织作用,被认为和心血管疾病关联密切。可溶性鸟苷酸环化酶激动剂因具有良好的药动学、较高的安全性,被不断地研究并应用于临床。现将可溶性鸟苷酸环化酶激动剂的作用机制、药理、临床应用研究进展及药物安全性进行简述,以期为临床用药提供指导。

一种新型磷酰胺吗啉代寡鸟苷酸单体的合成及工艺优化

发展了一种以鸟苷为原料的新型磷酰胺吗啉代寡鸟苷酸单体的合成路线。在对碱基上氨基和核糖5'位羟基进行保护的基础上,将核糖环转变为吗啉环,得到保护的吗啉代鸟苷。在吗啉环上进行三苯甲基化反应,并利用Mitsunobu反应对嘌呤6-O位进行修饰;对脱保护后的羟基进行N,N-二甲基氨基磷酰化反应,合成得到目标产物。对Mitsunobu反应和磷酰化反应的条件进行了优化。在优化的条件下,新合成路线的总产率为14.1%。通过LC-MS、^(1)H NMR和^(31)P NMR等技术手段对中间产物和目标产物进行了结构表征。

鸟苷酸环化酶激活剂维利西呱在心力衰竭治疗中的研究进展

随着对心力衰竭(心衰)发病机制及治疗方法的研究不断深入,近年来许多新型药物取代以往“强心、利尿、扩血管”的心衰传统治疗理念,采用神经内分泌调控为理论基础的治疗药物。维利西呱是一种新型的可溶性鸟苷酸环化酶激活剂,它也可以通过一氧化氮(NO)-可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)-环磷鸟嘌呤核苷(cGMP)通路,最终产生增加心肌细胞内cGMP浓度的效应,从而发挥治疗慢性心衰的功效,同时维利西呱对于心衰合并症例如慢性肾功能不全(CKD)的治疗也有所帮助。目前维利西呱正逐渐成为治疗心衰的热点药物。本文对于维利西呱的相关研究进展及其作用机制和临床应用展望进行综述。

脱氧核糖鸟苷酸对染色质松弛程度的调控作用

真核生物的染色质结构在基因转录、DNA修复等生物学过程中发生动态变化,其松弛程度和组蛋白修饰受到多种机制的严密调控.在研究DNA修复机制的过程中,发现敲除S期抑制基因(Spd1)可以逆转多种DNA损伤应答(DDR)突变体的表型缺陷,该遗传相互作用涉及到DDR的多个信号转导通路.Spd1的主要功能是抑制脱氧核糖核苷酸(dNTP)的生物合成,这说明敲除Spd1可以通过改变dNTP库的水平或组分来影响DNA损伤应答.进一步分析发现,Spd1缺陷促进染色质松弛,导致突变菌株的染色质对微球菌核酸酶的敏感,由此说明dNTP水平的增高可以促进染色质的紧密程度.最后,通过利用可以转运外源dNTP的FY2317菌株,制备原生质体,利用半离体的体系证明过量的dNTP,特别是脱氧核糖鸟苷酸(dGTP)可以模拟Spd1缺失菌株的表型,显著提高染色质的松弛程度.综上所述,研究发现了一种新的调控染色质松弛程度的遗传机制,可以影响DNA损伤修复的应答.

孕妇血清8-羟基脱氧鸟苷水平与妊娠期高血压疾病的关联

目的本研究旨在探讨孕妇孕期血清8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)水平与妊娠期高血压疾病(HDP)发病的关联。方法本巢式病例对照研究基于北京市海淀区妇幼保健院开展的孕产妇队列,最终纳入150名HDP病例及490名健康对照。此队列于2017年10月至2018年10月募集孕妇,在基线产检期间通过结构性问卷面对面收集孕妇的一般人口学特征和生活方式等信息,产检期间保留检验科的剩余血样。使用ELISA试剂盒检测孕妇血清的8-OHdG浓度,HDP的诊断标准为妊娠20周后首次出现高血压。采用Logistic回归分析孕妇血清8-OHdG水平与HDP发生风险间的关联,计算比值比(OR)及95%置信区间(CI),进一步探索血清8-OHdG与HDP间的剂量-效应关系及孕前体质指数(BMI)与血清8-OHdG对HDP发病的潜在交互作用。结果本研究中孕妇血清8-OHdG的检出率为93.59%,中位数浓度为28.98 ng/mL。Logistic回归结果显示,血清8-OHdG高暴露对HDP具有显著的保护作用。将血清8-OHdG按照其四分位数浓度进行四分类计算时,8-OHdG高暴露组(Q4)HDP的发生风险是低暴露组(Q1)的0.42倍(95%CI:0.22,0.78),且二者存在显著的剂量-效应关系(线性趋势检验P=0.001)。仅在孕前BMI≥24 kg/m 2的孕妇中8-OHdG高暴露可显著降低HDP的发生风险,孕前BMI与血清8-OHdG对HDP发病存在显著的交互作用(P=0.012)。结论孕妇孕期血清8-OHdG暴露可降低HDP发病风险,孕前BMI可修饰二者的关联。

蛋白质翻译后修饰对环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶功能的调控

环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子信号通路是细胞感知细胞质中异常存在的双链DNA的主要效应器,对于该信号通路的调节,可以通过调控细胞质内DNA识别受体环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶的功能来完成。近年来研究发现,蛋白质翻译后修饰,包括磷酸化、乙酰化、泛素化、甲基化、类泛素修饰等在固有免疫信号通路的调节中具有重要功能。本文就蛋白质翻译后修饰如何通过不同的机制对环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶的功能及其下游的信号通路产生多种多样的影响进行阐述。

环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)翻译后修饰在固有免疫中的研究进展

环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)作为一种核酸转移酶,主要通过感受核酸、激活下游通路并调控Ⅰ型干扰素的合成参与固有免疫反应。cGAS蛋白功能的调节与细菌病毒感染、自身免疫系统疾病及肿瘤等多种疾病相关,而翻译后修饰是目前研究最深入和广泛的cGAS蛋白功能调节方式之一。cGAS蛋白翻译后修饰主要有磷酸化、乙酰化、泛素化、小泛素相关修饰(SUMO)化、肽链剪切及谷氨酰化。本文不但系统总结了不同生理和病理条件下cGAS的翻译后修饰如何调控cGAS功能,而且深入挖掘了以cGAS翻译后修饰作为疾病治疗靶点的潜力。

鸟苷酸结合蛋白2b在牛分枝杆菌诱导巨噬细胞极化过程中的作用

旨在探究鸟苷酸结合蛋白2b (guanylate-binding protein 2b, GBP2b)对M.bovis感染的小鼠单核巨噬细胞系RAW264.7细胞M1、M2型极化的调控及其介导的信号通路。通过小干扰RNA下调RAW264.7巨噬细胞内GBP2b表达,分别利用qRT-PCR、Western blot和流式细胞术检测M1、M2型巨噬细胞表面标志物以及依赖MyD88信号通路关键蛋白表达情况;双萤光素酶报告基因检测GBP2b对NF-κB转录调控。结果表明GBP2b在M.bovis感染的巨噬细胞内高表达.下调RAW264.7巨噬细胞的GBP2b后再经M.bovis感染24 h, M1巨噬细胞表面标志物表达下调,而对M2巨噬细胞表面标志物表达无显著影响。下调GBP2b后抑制了NF-κB的转录启动,依赖MyD88信号通路相关蛋白随GBP2b的下调而下调。结果表明,GBP2b主要通过依赖MyD88信号通路促进M.bovis感染的RAW264.7巨噬细胞向M1表型极化和炎性反应,从而有助于巨噬细胞清除胞内M.bovis。

6-异丙基双硫-2′-脱氧鸟苷通过氧化应激诱导骨髓增生异常综合征细胞凋亡

目的:研究6-异丙基双硫-2′-脱氧鸟苷(thiotert)对骨髓增生异常综合征(MDS)细胞SKM-1增殖及凋亡的影响。方法:采用CCK-8法检测thiotert对SKM-1细胞活力的抑制及GSH、NAC和Z-VAD-FMK对thiotert细胞毒性的逆转作用;Ed U细胞增殖检测试剂盒检测细胞增殖情况;流式细胞术检测细胞内的活性氧(ROS)水平;Western blot检测DNA损伤及凋亡相关蛋白的表达。结果:thiotert显著抑制了SKM-1细胞的增殖能力,诱导SKM-1细胞中ROS水平升高;thiotert处理导致SKM-1细胞内C-PARP、C-Caspase 3和γ-H2AX蛋白表达上调,而BCL-2显著下调;抗氧化剂GSH和NAC及凋亡抑制剂Z-VAD-FMK能部分逆转thiotert对细胞活力的抑制作用。结论:thiotert能够通过介导ROS的产生和促凋亡蛋白的表达来促进MDS细胞发生凋亡。

血清8‑羟基脱氧鸟苷和丙二醛与帕金森病认知功能障碍的相关分析

目的探讨帕金森病患者血清8‑羟基脱氧鸟苷(8‑OHdG)和丙二醛(MDA)水平与认知功能障碍及其严重程度的相关性。方法选择2021年2月至2022年2月徐州医科大学附属医院诊断与治疗的126例帕金森病患者,根据是否合并认知功能障碍分为帕金森病认知功能正常组(PDN组,41例)、帕金森病轻度认知障碍组(PD‑MCI组,47例)、帕金森病痴呆组(PDD组,38例),并选择同期50例健康体检者作为对照组。采用Hoehn‑Yahr分期评估帕金森病患者药物“关”期病情严重程度,统一帕金森病评价量表第三部分(UPDRSⅢ)评估药物“关”期运动功能,蒙特利尔认知评价量表(MoCA)评估安静及药物“开”期认知功能障碍严重程度,并测定帕金森病患者和对照者血清8‑OHdG和MDA水平。采用Pearson相关分析及偏相关分析探讨血清8‑OHdG和MDA水平与帕金森病患者MoCA评分的相关性,单因素和多因素Logistic回归分析筛查帕金森病患者发生认知功能障碍的影响因素,受试者工作特征(ROC)曲线评估血清8‑OHdG和MDA预测帕金森病患者发生认知功能障碍风险的效能。结果相关分析显示,帕金森病患者病程(r=‑0.241,P=0.007)、Hoehn‑Yahr分期(r=‑0.333,P=0.007)、8‑OHdG(r=‑0.310,P=0.000)、MDA(r=‑0.291,P=0.004)与MoCA评分呈负相关关系。Logistic回归分析显示,8‑OHdG(OR=1.335,95%CI:1.137~1.568;P=0.000)和MDA(OR=2.928,95%CI:1.676~5.115;P=0.000)水平升高是帕金森病患者发生认知功能障碍的危险因素。ROC曲线显示,8‑OHdG、MDA及二者联合预测帕金森病患者发生认知功能障碍的曲线下面积分别为0.831(95%CI:0.761~0.902,P=0.000)、0.846(95%CI:0.775~0.916,P=0.000)和0.922(95%CI:0.878~0.966,P=0.000)。结论外周血8‑OHdG和MDA有望成为评估帕金森病患者发生认知功能障碍及其严重程度的血清学标志物。

可溶性鸟苷酸环化酶激动剂的安全性探究

维利西呱是新型的口服可溶性鸟苷酸环化酶激动剂,通过重建一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷(NO-sGC-cGMP)信号通路,改善心肌和血管功能,为心力衰竭的治疗提供新思路。该文介绍目前开展的维利西呱临床试验,旨在对其应用安全性提供相关证据支持。

鸟苷酸环化酶C及其内生性配体在人胃癌和癌前病变组织中的表达及临床意义

目的 :研究鸟苷酸环化酶C(guanylyl cyclase C,GC-C)和两个配体内生性肽类激素鸟苷素(guanylin,GN)和尿鸟苷素(uroguanylin,UGN)在胃癌、肠上皮化生和异型增生组织中的表达及与胃癌生物学行为之间的关系,并探讨其临床意义。方法:采用实时荧光定量聚合酶链反应法(real-time quantitative polymerase chain reaction,q RT-PCR)检测胃癌(60例)、肠上皮化生(23例)、异型增生(25例)和远癌胃(30例)组织中GC-C、GN和UGN m RNA的表达。进一步对三者与临床病理参数的关系及三者间的相关性进行分析。结果:q RT-PCR显示,GC-C和GN m RNA在肠上皮化生、异型增生及胃癌中高表达,而远癌胃组织中则不表达(均P=0.000 0)。GC-C和GN m RNA在肠型胃癌中的表达高于弥漫型(P=0.000 4和0.000 8),与年龄、性别、病灶大小、临床病理分期、分化程度、淋巴结转移和浸润深度等因素无关(均P>0.05)。在肠上皮化生、异型增生和胃癌组织中GC-C和GN的表达呈正相关(r=0.682 9、0.495 4和0.777 4,P=0.000 3、0.011 8和0.000 0)。而UGN在远癌胃组织、肠上皮化生、异型增生及胃癌组织中都有表达,差异无统计学意义(均P>0.05)。结论:胃黏膜癌变过程中GC-C的异位表达与其内生性配体GN的表达有关,检测两者的变化将有助于胃癌高危人群监测和胃癌早期诊断。

基于CiteSpace可视化分析8-羟基脱氧鸟苷的相关研究

目的分析8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)的研究现状和热点。方法收集中国知网1996-2022年8-OHdG相关文献,使用CiteSpace软件进行可视化分析。结果共纳入文献652篇,研究热点主要有氧化应激、氧化损伤和活性氧等。8-OHdG主要与冠心病、阿尔次海默症、糖尿病等相关。结论目前大多数研究仅局限于将8-OHdG当作一个检测指标,外源性8-OHdG有望治疗氧化损伤相关疾病。

环磷酸鸟苷-腺苷合成酶和干扰素基因刺激因子信号通路与缺血性脑卒中相关性的研究进展

缺血性脑卒中(IS)是一种常见的神经系统损伤疾病,其特征是局部脑血流暂时或永久减少,其高发病率、高致残率和不良预后给社会带来了沉重负担[1]。迄今为止,治疗急性IS的方法主要是静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂,然而由于重组组织型纤溶酶原激活剂的治疗窗口狭窄,只有少数患者接受溶栓治疗.

肠膜明串珠菌二鸟苷酸环化酶生物信息学分析

环二鸟苷酸(Cyclic diguanosine monophosphate,c-di-GMP)可以调控细菌的生存优势,从而使细菌适应环境的改变。二鸟苷酸环化酶(Diguanylate cyclase,DGC)可以通过催化2个GTP分子合成c-di-GMP,虽然不同来源的DGC的催化功能类似,但是催化方式及调控通路存在较大差异,因此表征新来源的DGC具有重要的意义。以肠膜明串珠菌(Leuconostoc mesenteroides,Ln.mesenteroides)DRP105中的DGC序列为基础,进行了生物信息学分析。结果表明,DGC含有5个开放阅读框和1个保守结构域,并且与Ln.mesenteroides CBA3607中含有GGDEF结构域的蛋白高度相似。理化性质分析结果表明,DGC是一种定位于细胞膜上的亲水蛋白,存在6段跨膜螺旋结构。结构预测结果显示,DGC含有3段保守序列,主要由α-螺旋和β-折叠组成,含有GGEEF结构域和Mg 2+结合位点。分子对接结果表明,2个GTP分子与c-di-GMP的活性口袋稳定结合。本研究结果可为后续深入探索Ln.mesenteroides DGC的催化功能提供理论基础。

可溶性鸟苷酸环化酶在心力衰竭治疗中的机制及临床应用进展

心力衰竭已成为严重威胁人类健康的难治性疾病。在心力衰竭发生过程中,氧化应激可引发一氧化氮(NO)-可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)-环鸟苷酸(cGMP)通路受损,导致血管功能失调、心室纤维化、肥大等心脏不良反应发生,进而导致心脏功能障碍。因此,NO-sGC-cGMP通路可作为心力衰竭的重要治疗靶点。刺激sGC可通过直接或间接提高cGMP水平保护心脏功能。维利西呱是sGC刺激剂,可促进cGMP产生,改善心肌和血管功能,达到治疗心力衰竭的目的。深入研究sGC在心力衰竭治疗中的机制,可以为疾病的治疗提供新思路。

鸟苷对大鼠胸主动脉血管环的舒张作用及机制

目的研究鸟苷对大鼠离体血管环的影响,并探讨其可能的作用机制。方法分离SD大鼠胸主血管环,分成去内皮组和内皮完整组,采用离体血管环实验方法,经生物信号采集与分析系统测定血管环张力的变化,观察鸟苷的舒血管作用并探讨不同抑制剂对鸟苷舒张大鼠离体血管环作用的影响。结果鸟苷(10-9～10-5 mol.L-1)对基础状态下或KCl预收缩血管环的张力无影响;对PE预收缩的血管环有内皮依赖性舒张作用;环氧合酶抑制剂吲哚美辛孵育对鸟苷的舒张作用无明显影响;一氧化氮合酶抑制剂L-NAME或鸟苷酸环化酶抑制剂亚甲蓝可阻断鸟苷的血管舒张作用。结论鸟苷对大鼠离体胸主动脉有浓度依赖性舒张作用,其舒张作用可能与NO-GC-cGMP途径相关。

血清8-羟基脱氧鸟苷和连接蛋白4对原发性肝癌经导管肝动脉栓塞术后疗效的评估价值

目的探讨8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)、连接蛋白4(nectin-4)在原发性肝癌血清中的表达以及对原发性肝癌经导管肝动脉栓塞(TACE)术后疗效的评估价值。方法2021年1月~2022年6月我院TACE治疗的原发性肝癌病人180例。根据TACE术后疗效分为良好组(137例)和不良组(43例)。比较两组一般临床资料和血清8-OHdG、nectin-4表达水平;多因素Logistic回归分析原发性肝癌TACE术后疗效的影响因素;ROC曲线分析血清8-OHdG、nectin-4水平对原发性肝癌TACE术后疗效的评估价值。结果两组年龄、性别、BMI、Child-Pugh分级、肿瘤位置、肿瘤数目、肿瘤直径、肿瘤轮廓、分化程度、肿瘤包膜、血管癌栓、胆管癌栓、淋巴结转移比较,差异无统计学意义(P>0.05)。不良组血清8-OHdG、nectin-4的表达水平高于良好组,差异有统计学意义(P<0.05)。多因素Logistic回归分析显示,血清8-OHdG、nectin-4、肿瘤直径、TNM分期及淋巴结转移均为TACE术后疗效的独立影响因素(P<0.05)。血清8-OHdG、nectin-4二者联合评估原发性肝癌TACE术后疗效的AUC为0.930,敏感性为86.05%,特异性为94.16%,优于各自单独评估(Z二者联合-8-OHdG=2.033、Z二者联合-nectin-4=3.221,P=0.042、0.001)。结论原发性肝癌TACE术后疗效不良组血清8-OHdG、nectin-4水平升高,二者联合对原发性肝癌TACE术后疗效有较好的评估效能。

鸟苷酸结合蛋白5在临床相关疾病中的研究进展

鸟苷酸结合蛋白5(GBP5)是γ干扰素强诱导的鸟苷三磷酸(GTP)酶家族成员之一,主要参与炎症与固有免疫反应。本文对GBP5在抗病原微生物、促进炎症性疾病进展及在肿瘤发生发展中的作用等方面的研究进展进行综述,并提出了可检验的假设,为后续研究提供科学依据。

鸟嘌呤、鸟苷、鸟苷酸的电化学石英晶体微天平研究

利用电化学石英晶体微天平 ( EQCM)研究了鸟嘌呤、鸟苷和鸟苷酸在金电极上的电化学行为 .结果表明 ,三种生物活性分子均能在 1 .1 V电位被氧化 ,对应于它们所含的共同基团嘌呤环中 C N键的氧化 ,根据氧化反应电量和质量的变化 ,求得电子转移数为 4 .氧化电流的大小次序为鸟苷酸 >鸟苷 >鸟嘌呤 ,这可能与三者在电极上的吸附量不同有关 .