美国FDA兽药上市许可途径介绍及近年来新批准兽药情况分析

介绍了美国FDA兽药上市许可途径,汇总了2018年1月至2024年3月美国FDA原始批准的新兽药申请(NADA)、简化新兽药申请(ANADA)和有条件批准(CA)三种类型的兽药品种,并从批准动物种类和批准用途种类等方面进行统计分析,希望能对我国新兽药研发和审评工作有一定的指导意义。

距离角度失配条件下的FDA-MIMO雷达运动目标检测算法

频控阵-多输入多输出(Frequency Diverse Array-Multiple Input Multiple Output,FDA-MIMO)雷达是一种新体制雷达,其发射频率分集特性带来了额外的距离维信息,然而采样误差同样带来了导向矢量失配的问题,不仅如此,角度误差的存在也会进一步加重导向矢量的失配,极大地影响检测器的检测性能。此外,目标速度过快也会对FDA-MIMO雷达的目标检测性能产生影响。速度带来的影响具体表现在两个方面:一方面会导致目标的距离走动,从而导致不同慢时间的回波包络不能对齐,无法相干积累;二是频率增量引起的多普勒扩展,使得不同发射通道的多普勒频率不一样,这会进一步影响检测性能。针对上述问题,本文针对运动目标情况下的目标检测问题进行研究,为了解决目标运动带来的距离徙动和多普勒扩展效应,引入Keystone变换进行校正。此外,为了提升阵列失配条件下的目标检测性能,本文引入子空间模型,提出了距离角度失配情况下的子空间构建方法,并基于广义似然比检验(Generalized Likelihood Ratio Test,GLRT)准则推导了FDA-MIMO雷达在距离和角度失配条件下的自适应检测器。仿真结果表明:在高斯白噪声背景下,所提算法可以校正运动目标在速度较快情况下导致的距离徙动和多普勒扩展效应,且在阵列距离和角度失配条件下的检测性能优于传统的GLRT检测器。此外本文所提Keystone-空域处理检测器与Keystone-全空时处理检测器的性能接近,且计算复杂度更低。

基于FDA不良事件报告系统数据库的别嘌醇和非布司他不良事件信号挖掘研究

目的基于FDA不良事件报告系统数据库对非布司他、别嘌醇进行不良事件信号挖掘,探索其潜在的用药风险,促进临床合理安全用药。方法提取FDA不良事件报告系统数据库2017年第一季度至2022年第二季度共22个季度有关非布司他、别嘌醇的不良事件报告数据,利用ROR法及PRR法对非布司他、别嘌醇不良事件(AE)进行信号挖掘。结果别嘌醇AE报告5060份,集中于≥60岁患者,累及系统器官分类项目(SOC)共计25项,主要累及在皮肤及皮下组织类疾病(40.01%),发现说明书中未累及系统12项,非布司他AE报告905份,累及SOC共计17项,主要累及在心脏器官疾病(40.17%),发现说明书中未累及系统2项。别嘌醇、非布司他累及感染及侵染类疾病(5.51%、0.49%),肝胆系统疾病(5.35%、0.87%),但别嘌醇说明书中均未收录。别嘌醇累及生殖系统及乳腺疾病(0.55%),妊娠期、产褥期及围产期状况(0.03%),但非布司他未发现累及以上SOC。结论别嘌醇较非布司他,说明书收录不良反应较不充分,新发现的累及SOC及AE为完善别嘌醇说明书不良反应可提供参考。研究发现别嘌醇和非布司他累及SOC差异,可为临床个体化治疗提供参考。

基于DQN和功率分配的FDA-MIMO雷达抗扫频干扰

频率分集阵列(Frequency Diversity Array,FDA)雷达由于其阵列元件的频率增量产生了许多新的特性,包括其可以通过发射功率分配进行灵活的发射波形频谱控制。在以扫频干扰为电磁干扰环境的假设下,首先,通过引入强化学习的框架,建立了频率分集阵列-多输入多输出(Frequency Diversity Array-Multiple Input Multiple Output,FDA-MIMO)雷达与电磁干扰环境交互模型,使得FDA-MIMO雷达能够在与电磁环境交互过程中,感知干扰抑制干扰。其次,本文提出了一种基于深度Q网络(Deep Q-Network,DQN)和FDA-MIMO雷达发射功率分配的扫频干扰抑制方法,使得雷达系统能够在充分利用频谱资源的情况下最大化SINR。最后,仿真结果证实,在强化学习框架下,FDA-MIMO雷达能够通过对发射功率分配进行优化,完成干扰抑制,提升雷达性能。

基于多普勒偏移补偿的非线性FDA-MIMO雷达运动目标检测算法

非线性频控阵-多输入多输出(Frequency Diverse Array-Multiple Input Multiple Output,FDA-MIMO)雷达具有非线性增加的阵元频偏,使得雷达的距离-角度波束图不再呈现“S”型,而聚焦为点波束,以此将发射能量聚焦到目标位置能够获得更优异的目标检测性能。不过,FDA-MIMO雷达检测运动目标时,由于发射阵元间的频偏与目标速度存在耦合,导致在慢时间维出现多普勒偏移。基于插值滤波的重采样算法能够补偿阵元频偏带来的多普勒偏移,但对于非线性FDA-MIMO雷达,由于阵元间频偏不再是线性变化,上述算法将会失效。本文提出了一种新的算法,可以利用Keystone变换和多普勒偏移补偿的方法,来检测非线性FDA-MIMO雷达中的运动目标。建立了非线性FDA-MIMO雷达运动目标的回波模型,指出了基于插值滤波的重采样算法存在的不足,提出了一种基于速度搜索的算法来补偿非线性FDA-MIMO雷达检测运动目标时出现的多普勒偏移。首先利用Keystone变换消除目标回波的距离徙动,然后根据阵元间频偏构造多普勒补偿函数,利用多普勒补偿函数和各阵元脉压后的回波信号构造速度搜索函数,通过设定合适的速度搜索范围对其进行搜索,当该函数取得峰值时对应的速度即为真实速度,最后利用搜索的速度补偿多普勒偏移后再做相干积累检测目标。仿真结果表明:所提算法可以准确补偿阵元间的多普勒偏移,且在非线性FDA-MIMO雷达体制下的检测性能优于基于插值滤波的重采样算法。

乌帕替尼上市后不良反应评估:一项基于美国FDA不良事件报告系统数据库的真实世界研究

目的:通过美国FDA不良事件报告系统(FDA Adverse Event Reporting System,FAERS)系统数据库,挖掘与分析乌帕替尼上市后药品不良事件(Adverse event,AE)信号,为其临床用药安全提供参考。方法:从FAERS数据库提取2019年第3季度至2023年第1季度的不良事件报告数据,采用报告比值比法(Reporting odds ratio,ROR)和比例报告比值法(Proportional reporting ratio,PRR)对乌帕替尼相关的不良事件报告进行信号挖掘与分析。结果:共提取了28743份以乌帕替尼为首要怀疑的不良事件报告,检测出315个阳性信号,涉及20个系统器官分类(System organ class,SOC)。阳性信号涉及SOC主要为“感染及侵染类疾病”、“各类损伤、中毒及操作并发症”、及“各种肌肉骨骼及结缔组织疾病”。报告频次前5位的信号的首选术语(Preferred terms,PT)为疼痛、COVID-19、肢体疼痛、肌肉骨骼强直、尿路感染。信号强度较高但说明书未记载的信号有握力减弱、腕管综合征、肌腱断裂、肌肉骨骼强直、白内障等。严重不良事件结果对应的PT主要为COVID-19、感染性肺炎心血管疾病、脑血管意外等。结论:临床使用乌帕替尼时,除需关注疼痛、感染等常见不良事件及说明书未提及的新不良事件外,还应重视严重感染、心脑血管意外、肺栓塞等严重不良事件结局检出的信号。

基于GAMP算法的FDA-MIMO雷达的联合距离角度估计

MIMO雷达存在无法同时估计角度、距离的缺点,引入频率偏差带来距离维度信息(频控阵MIMO雷达),耦合了距离、角度信息,如何同时估计距离和角度成为提升系统能力的关键点。文章针对频控阵MIMO雷达系统中的角度、距离估计问题,提出了一种基于消息传递算法的近线性最小均匀误差估计算法。该算法根据角度分辨率和距离分辨率,将角度搜索空间和距离搜索空间划分为多个子区间,映射来波角度、距离门为稀疏向量。算法将角度估计、距离估计问题重构为稀疏线性模型,建立因子图,采用和积算法估计了该稀疏向量。同时,基于中心极限定理、大数定理近似和积算法中的消息,减少了计算复杂度。仿真结果表明,文章提出的算法可近似实现线性最小均匀误差估计,具有复杂度低、性能损失少、计算效率高等优点。

张量框架下双基地FDA-MIMO雷达参数估计算法

频控阵(Frequency Diversity Array,FDA)雷达于2006年由Antonik和Wicks提出.由于FDA雷达每个相邻的天线之间存在一个频率偏移,因此在发射阵列存在距离角度二维依赖性.而对于双基地频控阵多输入多输出(FDA-Multiple Input Multiple Output,FDA-MIMO)雷达而言,在导向矢量中耦合了波离方向、到达方向、距离(Direction Of Departure-Direction Of Arrival-range,DOD-DOA-range)三个信息,如何对三者信息进行解耦便成为研究的重点.本文针对双基地FDA-MIMO雷达的目标参数估计问题,提出了一个张量框架下的降维多重信号分类(Reduced-Dimension MUltiple SIgnal Classification,RD-MUSIC)的参数估计算法.首先,为了将发射阵列中的DOD和距离信息进行解耦,需要对发射阵列进行子阵的划分.紧接着利用高阶奇异值分解(High-Order-Singular Value Decomposition,HOSVD)算法获得信号子空间,并构建二维空间谱函数.其次,通过拉格朗日算法对空间谱进行降维,使其仅与DOA有关,从而得到DOA估计.然后利用子阵之间的频率增量来对DOD和距离信息进行解耦,同时消除相位模糊,最终得到与DOA估计自动匹配的DOD和距离估计.所提算法利用高维数据的多维结构提高了估计精度,同时能够有效地降低运算复杂度.数值实验证明了所提算法性能的优越性.

基于UCA-FDA雷达距离补偿的DOA估计方法

主瓣欺骗式干扰给雷达在电子对抗中的应用带来了挑战。为了解决电子对抗中主瓣距离欺骗干扰的到达方向(direction of arrival,DOA)估计问题,基于均匀圆阵的频率分集阵列(uniform circular array-frequency diverse array,UCA-FDA)雷达,提出了一种利用距离补偿的DOA估计方法。所提方法通过对雷达接收信号进行距离补偿,消除距离维度上的影响,并将角度联合导向矢量和处理后的协方差矩阵代入多重信号分类(multiple signal classification,MUSIC)算法,从而获得目标的方位角和俯仰角。此外,所提方法还增加了分辨来自同一方向的多个目标的功能,具有角度估计精度高、抗干扰性能好、适用低快拍情景的优点。仿真实验也证明了所提方法的有效性。

美国FDA致幻药临床研究考虑要点的行业指导原则草案介绍

目的:促进我国对致幻药精神心理疾病治疗应用的开发、研究和监管。方法:在美国食品药品管理局(FDA)网站,查寻新近发布的相关指导原则并详细而具体地介绍该指导原则。结果与结论:展示了FDA于2023年6月发布的“致幻药临床研究考虑要点的行业指导原则草案”的具体内容,为开发用于治疗精神心理疾病(例如精神障碍、物质使用障碍)的致幻药提出了一些临床研究的一般考虑因素,以确保符合伦理要求以及试验完整性和结果可靠性。指导原则按专业领域分别讨论了致幻药与临床研究相关的化学、生产和控制;非临床试验;临床药理学;滥用可能性评估和临床试验方面面临的特殊问题。该指导原则对我国开展这方面的工作具有重要参考价值。

基于美国FDA MADUE和国家医疗器械不良事件监测信息系统数据库输血输液加温器不良事件分析

目的挖掘输血输液加温器使用风险,为国家“十四五”输血输液加温器重点监测及医疗机构正确和安全使用输血输液加温器提供信息和参考。方法对2018—2022年美国FDA MADUE和2019—2022年国家医疗器械不良事件监测信息系统数据库中1303条输血输液加温器不良事件报告进行整理,就涉及的产品品牌、型号、上报人对不良事件的陈述、医疗器械上市许可持有人对不良事件可能原因的反馈信息进行分析,并结合不同品牌输血输液加温器的设计原理,对输血输液加温器的使用风险进行初步探讨。结果1303条医疗器械不良事件报告中,事件后果主要是设备故障、患者严重伤害、患者死亡。其中设备故障1280条,占98.23%;患者严重伤害10条,占0.77%;患者死亡13条,约占1.00%。主要现象有死亡、心脏骤停、低血压、电击、低体温、皮肤烧伤、无法开机、黑屏、不加温、加温效果差、过热或超温报警、输液管内出现气泡、液体漏液、焦糊味、输血输液流量不足、报警失效或无报警等。结论生产企业要加强输血输液加温器产品的研发升级,完善产品功能,提高其性能及安全性;医疗机构等使用单位要加强输血输液加温器的使用和维护保养培训,并加强输血输液加温器的临床使用效果研究,为医院安全用械和生产企业产品研发升级提供参考和信息。

基于OpenFDA挖掘和分析维奈克拉的不良事件信号

目的:通过分析新型抗肿瘤药物维奈克拉(VEN)的药物不良事件(ADE)信号,为其临床安全合理用药提供参考。方法:利用OpenFDA公共数据开放项目检索药物不良事件报告系统(FAERS)数据库2016年4月至2023年3月维奈克拉的不良反应数据,采用报告比值比(ROR)法、英国药品和保健产品管理局(MHRA)综合标准法、贝叶斯可信区间递进神经网络(BCPNN)法、多项式伽马泊松分布缩减(MGPS)法挖掘和分析维奈克拉的ADE信号。结果:在从FAERS数据库收集的29849份报告中,确定了336份维奈克拉相关ADE报告,共累及27个系统器官分类(SOC)。发生例数较多的SOC依次为全身性疾病及给药部位各种反应,各类检查,感染及侵染类疾病,各类损伤、中毒及操作并发症,胃肠系统疾病、血液及淋巴系统疾病等。排除原发病本身因素及与药物无关的不良反应,常见的ADE主要包括血小板计数降低,感染性肺炎,发热等。严重的ADE(如:住院、死亡和危及生命)发生率较高。同时新发现维奈克拉说明书中未提及的可疑ADE有COVID-19、心房颤动、胸腔积液、真菌性肺炎等。结论:本研究结果与临床试验一致,同时还发现了维奈克拉潜在的新的ADE信号。本研究结果可为维奈克拉的临床使用及进一步安全性研究提供有价值的证据。

基于FDA报告系统的乌司奴单抗严重不良事件分析与探讨

目的:运用美国食品药品监督管理局不良事件报告系统(FAERS)对乌司奴单抗上市后的不良事件进行数据挖掘和综合分析,为其临床安全用药提供参考依据。方法:利用报告比值比(ROR)法和比例报告比值比(PRR)法对FAERS数据库自2009年第4季度至2022年第1季度的乌司奴单抗相关不良事件进行数据挖掘及信号检测。结果:共得到乌司奴单抗相关药物警戒信号90个(116 311例次),同时满足ROR法及PRR法识别并排除同义合并、药物外不良事件,共得到38个药品不良信号(44 515例次),涉及12个系统器官分类,其中13个信号未在乌司奴单抗药品说明书中提及,涉及心脏器官疾病、胃肠系统疾病、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病、全身性疾病及给药部位各种反应等;主要累积器官为全身性疾病及给药部位各种反应(9543例次)、肌肉骨骼及结缔组织疾病(9366例次)以及皮肤及皮下组织类疾病(5801例次)等;涉及死亡结局信号28个(811例次),按频次排序排名前二的分别为肺炎(95例次)和牛皮癣(60例次)。结论:应关注药品说明书中尚未涉及的严重的、新的药物警戒信号。用药治疗期间应密切关注给药部位、肌肉骨骼系统、皮肤系统及感染药物警戒信号,及早科学识别药品不良事件,做好相应防范,保障患者用药安全。

基于FDA不良事件报告系统的利奥西呱不良事件信号挖掘与分析

目的:挖掘和分析利奥西呱上市后的不良事件信号,为临床安全合理用药提供参考。方法:将FDA不良事件报告系统中2013年10月1日~2022年12月31日的原始数据导入SAS 9.4软件,采用报告比值比法以及英国药品和保健产品管理局综合标准法对利奥西呱不良事件信号进行挖掘,分层分析考察不同性别、年龄和体重的人群服用利奥西呱发生不良事件的差异。结果:以利奥西呱为主要可疑药物的不良事件报告共计10528份,不良事件发生的中位时间为183 d。共挖掘出305个不良事件信号,涉及20个系统和器官分类,发生频次较高的不良事件信号与药品说明书基本一致。说明书未记载的不良事件包括肠道梗阻、食管炎、反应迟缓、听觉障碍等。女性患者出现头痛、心悸和颌骨疼痛的概率显著高于男性,而男性患者发生咯血的概率显著高于女性。18~64岁的患者发生头痛、心悸、颌骨疼痛和咯血概率显著高于64岁以上患者,而后者出现外周水肿(肿胀)、舒张压降低和贫血的概率显著增加。结论:临床使用利奥西呱时,应关注性别和年龄对不良事件的影响,以及说明书未载入的不良事件,加强药学监护。

基于MVDR波束形成的FDA平台外干扰抑制

针对频控阵(frequency diverse array,FDA)在对与目标位置相近的平台外干扰进行抑制时,传统FDA与非线性频偏结合不能实现距离-角度去耦合、对数递增FDA主瓣展宽较大和汉明窗加权FDA距离维旁瓣过高的问题,在充分研究汉明窗加权的线性FDA(Hamming linear FDA,HL-FDA)方案的基础上,对4种频偏方案的性能进行了分析,提出采用FDA多输入多输出结构代替传统的一维均匀线性FDA结构,通过结合最小方差无失真响应(minimum variance distortion free respinse,MVDR)准则,将HL-FDA应用到MVDR自适应波束形成层面,对平台外干扰进行抑制。仿真验证了HL-FDA在结合MVDR自适应波束形成算法后能有效地对抗距离-角度二维平台外干扰。

基于深度学习的FDA-MIMO雷达协方差矩阵缺失数据恢复方法

频控阵-多输入多输出(FDA-MIMO)雷达通过波束形成技术实现抗干扰的研究已经十分丰富。然而,在实际工作中,受元器件老化和存储设备容量等硬件因素的影响,计算得到的信号协方差矩阵可能会出现数据缺失的情况。为了克服协方差矩阵数据缺失对波束形成算法性能的影响,该文提出了一种基于深度学习的FDA-MIMO雷达协方差矩阵数据恢复方法,并建立了协方差矩阵恢复-自适应波束形成的两阶段处理框架;提出了一种双通道生成对抗网络(GAN)来解决矩阵数据恢复问题,该网络主要由鉴别器(D)和生成器(G)两部分组成:生成器主要功能是输出完整的矩阵数据,鉴别器则是判别数据为真实数据还是填补数据。整个网络通过鉴别器和生成器之间相互对抗使生成器生成样本接近于真实数据的分布,从而实现对协方差矩阵缺失数据的恢复。此外,考虑到协方差矩阵数据为复数,分别构造两个独立的GAN网络以满足矩阵数据实部和虚部的训练。最后,数值实验结果表明,协方差矩阵真实数据与恢复后的数据平均均方根误差仅为0.01量级,验证了所提方法能够有效恢复协方差矩阵的缺失数据。

FDA干扰技术进展及前景综述

不同于相控阵的发射波束只有角度依赖性,频控阵通过在阵元间附加一个频偏,使其发射波束具有距离-角度二维依赖性,可以同时解决波束发射时的角度指向和距离指向问题,这使得频控阵雷达在电子干扰领域具有独特的应用优势。基于此,介绍了频控阵雷达的模型和干扰原理,全面梳理了频控阵雷达干扰领域的研究进展,对频控阵雷达干扰的主要技术进行了系统性总结,分析了频控阵雷达在干扰领域的主要应用前景。结果表明,频控阵通过在距离维上增加一个自由度,使其具有良好的电子干扰效果。

美国FDA MAUDE数据库气管插管不良事件相关数据的分析

目的:分析呼吸机用气管插管不良事件相关数据,探讨影响气管插管安全性相关因素,为临床合理及安全使用气管插管提出建议。方法:检索美国FDA MAUDE数据库,对2019-2021年间3777例气管插管不良事件报告进行统计分析。结果:气管插管不良事件器械故障方面主要表现为气囊问题、连接问题、导管问题和标签问题等;患者伤害方面主要表现为非计划性拔管、缺氧/低血氧饱和度和呼吸功能问题等。结论:通过分析美国FDA MAUDE数据库中2019-2021年气管插管不良事件发生原因,建议我国气管插管生产企业应积极主动开展不良事件监测工作,加强对气管插管的质量管控,落实企业主体责任;使用单位应严格执行气管插管术操作规范,熟练掌握插管技术,特别警惕呼吸机与气管插管配合使用进行机械通气所产生的风险;监管部门应加强监督检查和开展医疗器械不良事件培训工作。

天线阵列近场FDA技术研究

频率分集阵(FDA)是近年来提出的一种阵列信号处理新技术,它能够形成具有距离-角度相关性特征的辐射合成波束,克服传统相控阵天线不能有效控制波束的距离-角度指向的难题,此外还有很多独特的应用优势,成为未来先进雷达发展的重要技术方向之一。本文在传统频率分集阵列研究的基础上,提出了适应天线阵列近场条件的FDA新数学算法,针对阵列近场条件,首先利用经典近场的菲涅尔近似以及新近提出基于差分迭代近似两种方法推导,得到近场FDA波束的不同表达新算法结构,其次针对新提出算法的数学关系式中距离、角度等关键参数特征分析,针对其中距离-角度耦合关系等深入讨论,再次开展数值计算和算法仿真对比,实验结果表明:新提出的算法解决了FDA近场条件使用的模型条件限制,算法较好地解释了近场时距离-角度参数非线性耦合或独立关系,可以较好地支撑未来天线阵列近场,FDA各种应用的深入分析与研究需要。

美国FDA医疗器械智慧监管现状与启示

新技术、新材料、新工艺的井喷式涌现使得医疗器械产业呈现多元创新的发展态势,传统的监管方式难以适应医疗器械产业快速发展的需要,世界各国都在积极探索信息化监管方式。我国也要与时俱进,利用现代科技手段推动监管创新,打造医疗器械监管信息化平台,推动实现“互联网+监管”的智慧监管模式,提高我国医疗器械监管效能。为此,本研究对美国食品药品管理局信息化战略规划及医疗器械智慧监管情况进行了梳理,并结合我国药监部门智慧监管体系的发展现状,提出提升策略,包括优化顶层设计、共建共享共治、深挖数据价值,期望对我国医疗器械智慧监管体系建设起到启示作用。