2-异丙基-3-乙氧甲酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮衍生物的合成

报道了利用 3 乙氧甲酰基异喹啉 4 酮分别与胍、脒、脲及硫脲类化合物缩合反应合成异喹啉并嘧啶衍生物 ,邻氨基苯甲醛、邻氨基胡椒醛分别与异喹啉 4 酮反应合成异喹啉并喹啉化合物 .6个新化合物的结构通过元素分析、红外光谱。

6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯的制备——介绍一个大学药物化学综合实验

介绍了我校制药工程专业和药物制剂专业开展的一个综合药物化学实验,该实验以合成PARP1抑制剂的关键中间体6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯为目标分子,该化合物是作者课题组目前正在研究的PARP1抑制剂的关键中间体,其合成方法是以L-3,4-二甲氧基苯丙氨酸为原料,甲醇为溶剂,二氯亚砜为脱水剂,室温条件下合成L-3,4-二甲氧基苯丙氨酸甲酯,再以多聚甲醛为原料,二氯甲烷为溶剂,三氟乙酸为催化剂,经Pictet-Spengler反应合成6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯,目标化合物的结构使用1H NMR、MS等分析方法进行表征。本实验有益于激发学生独立思考能力和研究意识,训练学生的综合实验操作技能和有机化合物的结构鉴定能力,培养学生掌握药物合成科学研究的基本思路和基本方法。

HPLC法测定N-叔丁氧羰基-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸中的有关物质

建立了HPLC法测定立他司特的关键起始物料N-叔丁氧羰基-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸(1)中的有关物质。采用Thermo Acclaim~(TM) Mixed-Mode WAX-1柱(4.6 mm×250 mm,5μm),以30 mmol/L磷酸二氢钾溶液和乙腈(体积比95∶5)为流动相A,以乙腈和四氢呋喃(体积比80∶20)为流动相B,梯度洗脱。流速为0.9 mL/min,柱温为30℃,检测波长为205 nm,进样量为50μL。结果显示,主成分与各杂质间分离度良好,且在相应浓度范围内线性关系良好。平均回收率(n=9)为96.4%~105.6%,RSD均≤5.1%。该方法操作简单、准确、可靠,适用于1中有关物质的测定。

含1,2,3,4-四氢异喹啉片段磺酰肼和酰肼类化合物的设计、合成及生物活性研究

为了发现以漆酶作为潜在靶标的农用杀菌剂候选化合物,以天然产物四氢喹啉衍生物4-甲基-N’-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-硫代羰基)苯磺酰肼(4bg)为先导,引入活性片段1,2,3,4-四氢异喹啉,设计合成了14个未见文献报道的磺酰肼类和9个酰肼类化合物.目标物结构均经过^(1)H NMR、^(13)C NMR、HRMS确证.离体抑菌活性测试结果表明,2-甲基-N’-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-碳硫酰基)苯磺酰肼(4b)对苹果腐烂病菌(V.mali)和油菜菌核病菌(S.sclerotiorum)均表现出显著的抑菌活性,EC_(50)分别为4.81,1.57μg/mL,优于先导化合物4bg.同时,5-甲基-N’-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-碳硫酰基)吡嗪-2-甲酰肼(5i)对苹果腐烂病菌、油菜菌核病菌、番茄灰霉病菌(B.cinerea)、稻瘟病菌(M.oryzae)、小麦赤霉病菌(F.graminearum)均表现较好的抑菌活性(EC_(50)=12.88~28.65μg/mL).此外,在50μg/m L浓度下,化合物4b和5i表现出一定的漆酶抑制活性(37.07%,35.49%),与阳性对照半胱氨酸(43.10%)相当.通过分子对接的方法分析了化合物4b和5i与漆酶蛋白的结合模式,为化合物进一步改造提供参考.

1-甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮-4-甲胺的合成研究

以环己酮为起始原料,经缩合、酰化及酸性水解反应制得2-乙酰基环己酮(1);在三乙烯二胺催化下,1与氰基乙酰胺环化得四氢异喹啉酮(2)和四氢喹啉酮(3)混合物,在乙醇中回流并趁热过滤进行分离纯化得2和3; 2经催化加氢反应合成1-甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮-4-甲胺,3步总收率39.8%,其结构经1H NMR、13C NMR、1H-15N HMBC和MS确证。

苯甲酸催化的三组分[3+2]环加成反应合成六氢吡咯并[2,1-a]异喹啉化合物

发展了一种合成六氢吡咯并[2,1-a]异喹啉化合物的新方案,以苯甲酸为催化剂,4?分子筛为添加剂,催化芳香醛、1,2,3,4-四氢异喹啉和N-取代马来酰亚胺经串联的醛胺缩合和[3+2]环加成反应,合成了一系列六氢吡咯并[2,1-a]异喹啉化合物。主要考察了催化剂、溶剂、反应时间及反应温度对产物产率的影响,最终确定在60℃下,以10 mL超干甲苯为溶剂,20 mol%苯甲酸为催化剂,加入250 mg分子筛,以n(芳香醛)∶n(1,2,3,4-四氢异喹啉)∶n(N-取代马来酰亚胺)=1∶1.3∶1.2反应2 h。产物结构经;HNMR、;CNMR和HRMS等手段表征,产物(8R,8aR,11aS,11bR)-8-(2-氯苯基)-10-甲基-5,6,8,8a,11a,11b-六氢-9H-吡咯并[3′,4′∶3,4]吡咯并[2,1-a]异喹啉-9,11(10H)-二酮空间立体结构由单晶X射线衍射确定。

高糖诱导ADTIQ的生成和多巴胺的代谢失衡

2型糖尿病患者比正常人更容易患帕金森病(PD),而新内源性神经毒素1-乙酰基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉(ADTIQ)可能成为2型糖尿病并发PD的一个关键因素,ADTIQ是由丙酮醛与多巴胺反应合成,但是其在多巴胺能神经元中的生成条件,以及在糖尿病情况下ADTIQ的生成是否影响多巴胺代谢尚不清楚。本研究以SH-SY5Y细胞为模型,研究ADTIQ在细胞模型中的生成条件,发现ADTIQ是在葡萄糖代谢旺盛的条件下,丙酮醛内源性产生与神经元内的多巴胺反应生成。研究揭示,高糖条件下,SH-SY5Y细胞和2型糖尿病的大鼠模型中外周多巴胺的质量浓度减少,而与多巴胺合成和转运相关的酪氨酸羟化酶和多巴胺转运体合成增加。可见,高糖能诱导SH-SY5Y细胞内ADTIQ的生成和多巴胺代谢的失衡,ADTIQ的生成可能成为糖尿病并发PD的关键因素。

糖尿病大鼠纹状体、海马区帕金森病相关蛋白的蛋白质组学初步研究

为解释糖尿病型帕金森病的分子机理,利用LC-ESI-TOF与LC-ESI-MS/MS联用的比较蛋白质组学方法,分析了链脲霉素诱导的糖尿病大鼠模型与对照大鼠的纹状体、海马区蛋白的表达差异,通过定量比较发现有23种蛋白表达水平发生了2倍以上的显著变化。其中包括与帕金森病致病通路(兴奋性中毒)密切相关的兴奋性氨基酸转运蛋白,与自由基清除、氧化应激密切相关的超氧化物歧化酶,以及与能量合成密切相关的线粒体ATP合酶。发现参与糖酵解过程的7种酶也发生了不同程度的表达变化,提示可能与内源性神经毒素1-乙酰基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉的生成与累积密切相关。