抗高血压新药选择性AT_1亚型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂——阿齐沙坦酯

阿齐沙坦酯为新一代选择性AT1血管紧张素II亚型1受体拮抗剂,临床前和临床研究证实其具有平稳持久的抗高血压作用。2011年2月25日,FDA批准阿齐沙坦酯(商品名为Edarbi)用于治疗成人高血压。本综述主要介绍其药物作用机制,药物代谢动力学、疗效、安全性及临床研究进展。

非肽类血管紧张素ⅡAT_1受体拮抗剂的定量构效关系研究

目的:寻找新型非肽类血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂。方法:对已上市及正处于临床研究阶段的4 2个AT1受体拮抗剂进行了结构参数和定量构效关系的研究。首先将分子的几何结构进行能量优化,获得了化合物的优势构象,在此基础上,分别应用MM2 程序和CNDO/ 2程序计算了所选化合物的分子力学结构参数和量子化学结构参数,以所得分子力学结构参数和量子化学结构参数为变量,对化合物抑制AⅡ诱导的兔胸主动脉环收缩的AT1受体拮抗活性(pA2 值)进行了回归分析。结果:获得了这些化合物分子力学结构参数与生物活性之间的QSAR方程以及量子化学结构参数与生物活性的QSAR方程。结论:通过对所得QSAR方程进行分析,为进一步设计新型非肽类血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂提供了参考信息。

血管紧张素受体AT_1/AT_2均衡拮抗剂的研究现状

简述血管紧张素 受体拮抗剂的降压作用机制及 AT1 / AT2 均衡拮抗剂的作用特点 ,主要介绍了三类AT1 / AT2 均衡拮抗剂 ,并对受体结合模型和构效关系进行了探讨。

血管紧张素ⅡAT_1受体拮抗剂研究进展

本文综述了紧张素ⅡAT1受体拮抗剂在基础研究及临床研究方面的进展,为该类药物的临床应用提供依据.

血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂与醛固酮受体拮抗剂对逆转高血压伴左室扩大患者心肌重塑的作用

目的 :探讨缬沙坦和螺内酯对高血压伴左室扩大患者心肌重塑的影响。方法 :治疗组 6 8例 ,口服缬沙坦 80～ 16 0mg/日 ,螺内酯 2 0～ 4 0mg/日 ,地高辛( 0 .2 5mg/片 ) 0 .12 5～ 0 .2 5mg/日 ,阿斯匹林 10 0mg/日。对照组 58例 ,将缬沙坦和螺内酯改为尼群地平 10～ 2 0mg(一日三次 )和双氢克尿塞 2 5mg/日或速尿 (Lasix) 2 0mg/日外 ,余药同治疗组。治疗 6个月后采用超声技术进行对比观察。结果 :治疗组反映左室形态 ,收缩功能 ,舒张功能的指标有明显改善 (P<0 .0 5～ 0 .0 1) ;上述指标对照组改善不明显。治疗组心功能改善总有效率为95.6 % ,对照组总有效率为 4 1.4 %。结论 :缬沙坦和螺内酯在强心利尿基础上可逆转扩大的左心室 ,改善左室收缩及舒张功能。

血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂抗动脉粥样硬化机制研究进展

血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂从多方面阻滞血管紧张素Ⅱ的功能,来抑制动脉粥样硬化的形成和发展:降低核因子κB活性而抑制趋化因子及粘附分子的释放,对抗炎症反应;降低细胞内总氧化能力,减少自由基生成,减弱低密度脂蛋白氧化,抑制巨噬细胞吞噬氧化型低密度脂蛋白的能力,从而减少泡沫细胞形成;增加内皮源性血管舒张因子水平,保护血管内皮;抑制血管平滑肌细胞迁移和增殖;降低血小板黏附、聚集活性,抑制血栓形成;减少动脉斑块内胆固醇酯含量,减少巨噬细胞浸润、抑制基质金属蛋白酶1的表达,增加斑块稳定性。

血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂对裸鼠胰腺癌的抑制作用

目的:探讨选择性血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂ZD7155对裸鼠胰腺癌的抑制作用及其作用机制。方法:60只裸鼠接种胰腺癌PaTu8988s细胞建立胰腺癌移植瘤模型,成瘤后随机分成对照组、低剂量(10 mg·kg^(-1)·d^(-1))ZD7155治疗组和高剂量(20 mg·kg^(-1)·d^(-1))ZD7155治疗组,每组20只。治疗10 d后每组各处死10只裸鼠.测量肿瘤体积.称取瘤体质量.免疫组化检测移植瘤新生血管的CD31表达,透射电镜观察细胞凋亡;其余裸鼠共治疗30 d.记录生存期并观察ZD7155的毒副作用等共49 d。结果:(1)对照组和低、高剂量治疗组的实体瘤平均体积分别为(35.8±6.7)、(21.5±6.1)、(10.7±4.1) cm^3(P<0.01)。(2)低剂量组以及高剂量组在治疗后10 d的平均抑瘤率分别为22.7%和44.6%(P<0.01).与对照组相比均具有统计学意义(P<0.01)。(3)对照组和低、高剂量组平均微血管数目分别为16.7±0.9、11.5±0.5、6.05±0.7(P<0.01)。(4)对照组细胞未见凋亡改变,两治疗组均可见大量典型的处于不同阶段的凋亡细胞。(5)治疗组裸鼠生存期较对照组显著延长(P<0.01),而且高剂量组裸鼠生存期较低剂量组亦显著延长(P>0.01)。(6)未见明显毒副作用。结论:选择性血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂在体内能抑制胰腺癌细胞生长、抑制肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞凋亡,可望成为治疗胰腺癌的安全有效药物。

哮喘小鼠肺脏组织肾素-血管紧张素系统相关组分表达及AT_1R拮抗剂对其影响

目的:探讨肾素-血管紧张素系统(RAS)与哮喘发生的关系,为哮喘发病机制的研究和治疗提供理论依据。方法:复制小鼠哮喘模型,小鼠分为对照组、模型组、坎地沙坦低剂量组及高剂量组,采集小鼠血清,测量血清中血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)与血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)的含量;通过Western blotting和RT-PCR观察RAS中血管紧张素原(AGT)、血管紧张素转换酶(ACE)、血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)和2型受体(AT2R)在各组小鼠肺组织中的表达。结果:模型组小鼠血清AngⅡ含量较对照组增高(P<0.05),坎地沙坦组与模型组比较无明显变化(P>0.05)。各组小鼠血清中AngⅠ含量比较差异无统计学意义(P>0.05)。模型组小鼠AT1R和ACE蛋白表达较对照组明显增加(P<0.05),坎地沙坦组AT1R表达与模型组比较明显降低(P<0.05),ACE无明显变化(P>0.05)。AT2R蛋白表达各组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。模型组小鼠ACE mRNA表达较对照组明显增加(P<0.05),坎地沙坦组与模型组比较差异无统计学意义(P>0.05)。模型组小鼠AT1R mRNA表达较对照组明显增加(P<0.05),坎地沙坦组较模型组明显降低(P<0.05)。模型组AT2R mRNA较对照组明显降低(P<0.05),坎地沙坦组较模型组明显增加(P<0.05)。各组AGT mRNA表达无明显变化(P>0.05)。结论:在小鼠哮喘发病过程中,RAS活化参与了哮喘的发病过程,并且AT1R拮抗剂坎地沙坦可以逆转ACE、AT1R和AT2R表达的改变。

血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂用于脓毒症大鼠的实验研究

目的观察血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂氯沙坦对内毒素诱导的脓毒症大鼠的干预效果。方法 SD大鼠30只随机分成生理盐水对照组(Control组,n=10)、脓毒症组(LPS组,LPS 12 mg·kg-1,iv,n=10)和氯沙坦组(LOS组,氯沙坦50 mg·kg-1 ip,30 min后LPS 12 mg·kg-1 iv,n=10)。LPS注射6 h后抽血检测一氧化氮(NO)、丙二醛(MDA)及IL-1β、TNF-α血浆浓度,随即处死大鼠,分离胸主动脉,测定各组胸主动脉核因子κB抑制蛋白(inhibitor ofNF-κB,IκB)mRNA和蛋白的表达。结果 LPS组NO、MDA、IL-1β及TNF-α血浆浓度较对照组明显升高(P<0.01),经LOS干预后上述指标明显降低(P<0.01);大鼠胸主动脉IκB mRNA和蛋白在LPS组中的表达较对照组均明显降低(P<0.01),而LOS组中IκB的mRNA和蛋白表达较LPS组明显回升(P<0.01)。结论血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂氯沙坦对内毒素诱导的脓毒症大鼠有抗炎作用。

血管紧张素Ⅱ-1型受体拮抗剂对自发性脑出血大鼠脑组织中VEGF含量的影响

目的研究血管紧张素Ⅱ-1型受体(AT1R)拮抗剂对脑出血后脑组织中血管内皮生长因子(VEGF)含量和脑水肿的影响及其神经保护作用。方法 140只雄性大鼠按随机数字表法分为正常对照组,脑出血组和治疗组。脑出血组和治疗组大鼠建立脑出血模型,治疗组给予氯沙坦灌胃。各组动物均参与盲法改良神经功能损伤严重程度评分(mNSS)评定神经功能。正常对照组于24h后,治疗组和脑出血组脑出血24h、48h和72h后测定脑组织中VEGF含量和脑组织含水量。结果脑出血后24h,48h和72h治疗组和脑出血组的mNSS评分显著高于正常对照组(P<0.01)。脑出血后各时间点治疗组mNSS评分显著低于脑出血组相应的各时间点的mNSS评分(P<0.05)。脑出血后24h、48h和72h,脑出血组和治疗组脑组织含水量和VEGF含量均显著高于对照组(P<0.05)。脑出血组脑出血后各时间点脑组织中VEGF含量均高于治疗组(P<0.05)。结论 AT1R拮抗剂对自发性脑出血后脑组织中VEGF的表达有抑制作用,同时也减轻了脑水肿,并对神经功能有保护作用。

血管紧张素Ⅱ受体AT_1拮抗剂降血压药物的临床进展及合成

介绍了肾素──—血管紧张素系统（RAS）及血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗剂的作用机理，描述了近年上市的5个本类降血压药物（洛沙坦钾、伐尔沙坦、坎得沙坦、依贝沙坦和依普沙坦）的临床进展及合成，同时也介绍了可望很快上市的3个新药（他索沙坦、替米沙坦和CS－866）的合成。

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦对DN患者ET及TGF-β1水平的影响

目的探讨血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对肾脏的保护作用机制。方法选取糖尿病肾病患者52例,随机分为治疗组和空白对照组,检测其24小时尿白蛋白(24h-UA lb)、尿转化生长因子β1(TGF-β1)、血浆内皮素(ET)在缬沙坦干预治疗前后水平的变化。结果试验终点缬沙坦干预组24小时尿白蛋白(24h-UA lb)总量,尿转化生长因子(TGF-β1),血浆内皮素(ET)明显降低(P<0.05;P<0.01),差异有显著性。结论血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)可能通过拮抗血管紧张素Ⅱ-1型受体(ATl-R)抑制RAS系统,起到降低尿蛋白,保护肾功能作用。

血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂对脑出血合并急性应激性胃黏膜病变大鼠胃黏膜病变保护影响

目的分析AT1受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ AT1 receptor blockers, ARB)对脑出血大鼠伴急性胃黏膜病变的保护作用.方法选取由本院实验动物中心提供健康雄性SD大鼠36只,随机数字表法将大鼠分成两组,治疗组(18只)与对照组(18只),制备脑出血大鼠模型,检测大鼠血清去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)、肾上腺素(epinephrine, E)含量,计算胃黏膜溃疡指数(ulcer index, UI),免疫组化发检测大鼠胃黏膜内增殖细胞核抗原表达状况,原位末端标记检测凋亡细胞数.结果治疗组和对照组大鼠脑中风评分对比差异无统计学意义(P>0.05);给药1、3、5d后治疗组大鼠血清E、NE含量均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);给药1、3、5 d治疗组UI值分别为3.86分±1.14分、20.19分±1.28分、13.86分±1.25分,低于对照组的6.03分±1.16分、24.03分±1.31分、17.10分±1.28分,差异均有统计学意义(P<0.05);给药1、3、5d后治疗组大鼠PCNA阳性细胞数均高于对照组, TUNEL凋亡细胞数均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05).结论ARB可降低脑出血大鼠血清内NE、E含量,降低胃黏膜凋亡细胞,增大增殖细胞,从而对大鼠急性应激性胃黏膜病变起到治疗作用.

一种新型非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂Candesartan Cilexetil的~1H和^(13)C NMR归属

利用超导核磁共振波谱仪 ,测定了CandesartanCilexetil的1 H、1 H 1 HCOSY、DEPT、HMQC、HMBC等谱 。