糖尿病合并难治性高血压抗AT1受体自身抗体阳性患者缬沙坦靶向治疗疗效研究

目的观察糖尿病合并难治性高血压抗AT1受体自身抗体阳性患者缬沙坦靶向治疗的降压疗效。方法以合成的AT1受体多肽片段为抗原,应用ELISA技术,检测糖尿病合并2级以上高血压患者169例,正常对照组60例。糖尿病合并难治性高血压患者抗AT1受体自身抗体阳性者为治疗组,阴性者为对照组,两组均给予尼群地平、氢氯噻嗪、肠溶阿司匹林、缬沙坦。结果(1)糖尿病合并难治性高血压98例(抗AT1受体自身抗体阳性者61例,占62.2%),糖尿病合并非难治性高血压71例(抗AT1受体自身抗体阳性者11例,占15.5%),两组比较具有显著性统计学意义。糖尿病合并难治性高血压抗AT1受体自身抗体阳性组(61例,治疗组)缬沙坦降压疗效明显优于抗AT1受体自身抗体阴性组(37例,对照组),两组有统计学差异。(2)临床降压效果评定,治疗组总有效率为95.1%,对照组为32.4%,差异具有极显著性意义(P<0.001)。结论检测糖尿病合并难治性高血压患者的抗AT1受体自身抗体,有针对性地选择降压药物缬沙坦,降压效果好,且较安全。

原发性高血压人群中抗AT1受体自身抗体与AGTR1基因多态性及单倍型分析

目的:研究原发性高血压患者血清中抗AT1受体自身抗体(AT1-AAs)产生与AT1受体基因AGTR1多态性及单倍型间的关联性。方法:随机抽取394例原发性高血压住院患者血样标本,采用ELISA法对血清进行AT1-AAs检测并将其分为抗体阳性和阴性两组;同时,用试剂盒提取血细胞基因组DNA。运用连接酶检测反应检测基因AGTR1中rs1492078、rs12721226、rs1064533、rs5186及rs3804005个位点的单核苷酸多态性,并进行基因表型频率统计和单倍型分析。结果:经校正协调变量后,比较抗体阴性和阳性组中上述各点的基因型频率,差异无统计学意义;而经单倍型分析后发现含htSNP的单倍型[A-A-T]和[G-C-T]其发生频率在两组间具有明显差异,其P值分别是0.032和0.014。结论:AT1受体基因AGTR1多态性与原发性高血压患者血清中AT1-AAs的产生存在一定的关联性。

武汉地区汉族人AT1受体基因A1166C与原发性高血压的关系

血管紧张素 1型 (AT1)受体基因突变体 A116 6 C(碱基 A被 C取代 )可能与原发性高血压的发生有关 ,但目前的研究结果并不一致。利用对靶基因的 PCR扩增片段进行酶切的方法对武汉地区 10 3例汉族人 AT1受体基因多态性 (A116 6 C)与原发性高血压发生的关系进行了分析 ,发现正常人和原发性高血压患者两组间 A116 6 C基因型频率分别为 40 %和 6 2 % (χ2 =4.95 ,P<0 .0 5 )。初步结果表明 ,被检测者中 A116 6 C在原发性高血压患者和正常人两组间有显著性差异。

高血压伴OSAHS患者血AT1受体自身抗体水平与呼吸暂停低通气指数的关系

目的探讨高血压伴阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)患者抗血管紧张素1受体(AT1)自身抗体水平与呼吸暂停低通气指数(AHI)的关系.方法选取200例高血压伴OSAHS患者为研究对象,纳入研究组,以同期确诊的单纯OSAHS患者100例为对照组,对比两组收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、AHI等基线资料,比较轻、中、重度OSAHS患者SBP,DBP水平,分析高血压伴OSAHS患者SBP,DBP与AHI的相关性,同时对比两组血浆AT1自身抗体、内皮素(ET-1)、内源性一氧化氮(NO)水平,分析AT1自身抗体与SBP,DBP,AHI,ET-1,NO的相关性.结果研究组体质量指数、颈围、腰围、SBP、DBP、AHI均较单纯SAHS组高(P<0.05);随病病情程度加重,研究组SBP,DBP均显著增加,且研究组SBP,DBP显著高于对照组(P<0.05);高血压伴OSAHS患者SBP,DBP与AHI呈正相关(P<0.05);研究组AT1自身抗体、ET-1较对照组高,研究组NO水平与对照组比较明显低(P<0.05);相关分析显示:AT1自身抗体水平与SBP,DBP,AHI,ET-1呈正相关,而与NO水平呈负相关(P<0.05).结论高血压伴OSAHS患者血AT1受体的肾素-血管紧张素系统可能参与了OSAHS合并高血压的病变过程.

抗AT1受体自身抗体的研究进展

抗AT1受体自身抗体（angiotensinⅡtype1receptor-acti-vating antibody,AT1-AA）在多种疾病的发生、发展过程中起着重要的作用。本文主要回顾近年来有关AT1-AA的一些研究进展。1AT1受体分布AT1受体主要分布在人体的肾脏、

磷酸胆碱聚合物载AT1受体siRNA对血管内皮细胞AT1受体表达的影响

目的探讨新型阳离子磷酸胆碱聚合物MPC30-DEA70载AT1受体siRNA对血管内皮细胞AT1受体表达的影响。方法应用琼脂糖凝胶电泳表征具有不同N/P比值的MPC30-DEA70与siRNA的复合物;将不同比例的MPC30-DEA70/siRNA基因复合物转染至人脐静脉内皮细胞,应用荧光显微镜(FM)检测其细胞内分布;流式细胞术(FCM)检测转染效率及荧光强度;Western blot法和RT-PCR法检测AT1受体蛋白及mRNA的表达情况。结果不同N/P比值的基因复合物在电泳中可见不同程度的迟滞现象,随正电性增强而显著。FM观察到MPC30-DEA70/siRNA复合物分布在细胞核周围,FCM结果显示随N/P比值的增大,转染效率明显增加,荧光强度也随之增强。RT-PCR法和Western blot法显示随着N/P比值的增大,基因复合物可使AT1受体的mRNA和蛋白表达明显下降(P<0.05)。结论 MPC30-DEA70可作为AT1受体siRNA的载体转染至血管内皮细胞,下调AT1受体的mRNA及蛋白的表达,提示阳离子磷酸胆碱聚合物可以有效负载和运输siRNA,抑制特异基因的表达,是一种有效的非病毒类转基因载体。

益心泰丸对慢性心衰大鼠血浆AngⅡ及心肌AT1受体影响

目的观察益心泰丸对慢性心衰大鼠血浆中AngⅡ和心肌组织中AT1受体含量影响。方法采用腹主动脉缩窄法建立慢性心力衰竭的动物模型。将造模成功的大鼠随机分为五组：模空组、益心泰丸高剂量组、益心泰丸中剂量组、益心泰丸低剂量组和科素亚对照组，每组10只；另设一组正常对照组10只。对各组动物分别用药4周后（除正常对照组）测定血浆中AngⅡ、心肌组织中AT1受体含量。结果益心泰丸和科素亚组与模型组比较：血浆中AngⅡ含量均低于模型组（P〈0．01）；AT1受体的蛋白含量也低于模型组（P〈0.01）。结论益心泰丸通过抑制RAAS的过度激活，而调节心力衰竭时神经内分泌系统的变化，以保护心肌细胞，改善心功能，治疗心力衰竭。

AT1受体拮抗剂和ACEI对MI后心室重构作用的比较

心肌梗死 ( myocardial infarction,MI)后心室重构对 MI患者的预后具有深远的影响。 MI后循环和心脏局部组织中的肾素 -血管紧张素系统 ( renin-angiotensin system ,RAS)被激活 ,在刺激全身和心脏局部产生代偿反应的同时 ,也带来危害——心肌肥厚和间质纤维化。应用血管紧张素转换酶抑制剂 ( angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)阻断这一系统 ,已显示出具有防止心脏重构、延长患者生存时间的作用。其作用主要归因于抑制循环及局部血管紧张素 ( angiotensin ,Ang )的生成 ,以及减少缓激肽 ( bradykinin,BK)的降解。与 ACEI相比 ,选择性 1型血管紧张素 受体 (简称 AT1受体 )拮抗剂在理论上能够更加长期、有效地阻断血管紧张素 通过其 1型受体发挥的作用 ,且其作用并不仅限于此。

新型AT1受体拮抗剂--化合物EXP-2528对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用

目的研究新型AT1受体拮抗剂——化合物EXP-2528对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用及探讨初步机制,为其发展成治疗缺血性脑血管病的自主产权的创新药物奠定基础。方法健康雄性Wistar大鼠,随机分为假手术组;缺血再灌注组;氯沙坦5mg·kg-1·d-1组;化合物EXP-25282.5,5mg·kg-1·d-1组。利用大脑中动脉栓线阻断法造成大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型,通过神经功能评分、TTC染色测定梗死体积观察化合物EXP-2528对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用。同时以放射免疫法测定血浆血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和内皮素(ET)的水平,探讨其初步机制。结果大鼠局灶性脑缺血2h再灌注24h后,出现明显的神经功能缺损体征,脑梗死体积明显增大;血浆AngⅡ和ET的水平明显升高。氯沙坦及化合物EXP-2528均可明显改善脑缺血再灌注大鼠的神经功能障碍,缩小脑梗死体积;降低脑缺血再灌注损伤所致血浆ET水平的升高,而进一步升高血浆AngⅡ的水平。结论预先给予新型AT1受体拮抗剂EXP-2528同氯沙坦一样对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤有明显保护作用。

AT2受体对自发性高血压大鼠肾脏近曲小管上皮细胞AT1受体表达与功能的影响

目的研究AT2受体激动剂CGP42112对自发性高血压大鼠(SHR)肾脏近曲小管上皮(RPT)细胞AT1受体的表达及功能的影响。方法以RPT细胞株作为研究对象,采用不同浓度AT2受体激动剂CGP42112(10-9～10-7 mol/L)作用24h或同一浓度CGP42112(10-7 mol/L)作用不同时间(8、16、24h),应用Western blotting和RT-PCR法检测AT1受体蛋白和mRNA表达的改变。采用CGP42112(10-7 mol/L)预先作用24h,观察其对血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)作用下Na+-K+-ATP酶活性的影响;比较CGP42112(10-7mol/L)作用30min与作用24h后洗脱2h,Na+-K+-ATP酶活性的差异。结果 CGP42112作用于AT2受体后可明显抑制RPT细胞AT1受体蛋白的表达,且呈现一定的浓度与时间依赖性。CGP42112(10-7 mol/L)能够抑制AT1受体mRNA的表达水平。与AngⅡ单独作用比较,CGP42112(10-7 mol/L)预处理24h可使AngⅡ(10-11 mol/L)增强Na+-K+-ATP酶活性的效应明显降低。CGP42112(10-7 mol/L)作用30min后,Na+-K+-ATP酶活性显著降低;但作用24h洗脱后2h,Na+-K+-ATP酶活性与对照组比较无明显差异。结论 AT2受体能够抑制SHR大鼠RPT细胞AT1受体的表达及其介导的Na+-K+-ATP酶活性增强的效应。

血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂对大鼠全心缺血-再灌注损伤的保护作用

目的 探讨血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂(Losartan)对大鼠全心缺血 -再灌注损伤的保护作用及机制。方法 采用Langendorff离体全心灌流装置 ,研究Losar tan对大鼠全心缺血 -再灌注心律失常 ,CPK ,LDH ,MDA ,SOD ,AngⅡ的影响。结果 Losartan减少再灌注期心律失常的发生 ,加快再灌注期高度房室传导阻滞的恢复 ,缺血期 :CPK及LDHI/R组较对照组明显增加 ,Losartan组较I/R组显著降低。再灌注期 :CPK及LDHI/R组较对照组明显增加 ,Losartan组较I/R组明显降低。心肌组织MDA ,AngⅡ的含量I/R组明显高于对照组 ,SOD的含量两组比较无显著性差异。心肌组织MDA含量 ,Losartan组明显低于I/R组而AngⅡ增高 ,SOD含量两组比较亦无显著性差异。结论 Losartan具有拮抗离体大鼠全心缺血 -再灌注损伤的作用 ,是通过抑制AngⅡ与AT1受体结合 ,抑制氧自由基的产生而发挥拮抗I/R作用。

缬沙坦对糖尿病肾病合并难治性高血压AT1受体自身抗体阳性患者的临床研究

目的观察缬沙坦对AT1受体自身抗体阳性的糖尿病肾病（DN）合并难治性高血压患者降压作用的临床疗效。方法以合成的AT1受体多肽片段为抗原，应用酶联免疫吸附法检测DN合并二期以上高血压患者161例，其中DN合并难治性高血压91例，AT1受体自身抗体阳性71例（78．0％），DN合并非难治性高血压70例。AT1受体自身抗体阳性11例（15．7％）。将AT1受体自身抗体阳性的DN合并难治性高血压患者71例，随机分为两组：对照组（30例）：给予卡托普利25mg每日3次，尼群地平20mg每6h1次，氢氯噻嗪12．5mg每日1次，肠溶阿司匹林100mg每日1次；治疗组（41例）：给予缬沙坦160mg每日1次，尼群地平20mg每6h1次，氢氯噻嗪12．5mg每日1次，肠溶阿司匹林100mg每日1次。结果临床降压效果评定，治疗组总有救率为85．4％。明显高于对照组的3313％，两组比较差异有统计学意义（P〈0．01）。结论对AT1受体自身抗体阳性的DN合并难治性高血压患者，有针对性地选择AT1受体拮抗剂，可取得满意的临床降压疗效。

AT1受体拮抗剂对移植肾功能的保护

目的 研究AT1受体拮抗荆在肾移植术后对移植肾的保护功能。方法 对肾移植术后并发高血压的100例患者随机分组，分别选用AT1受体拮抗剂(A组)和其它降压药(B组)，观察血压及尿蛋白情况并进行比较。结果 经过降压治疗6个月，A组患者41例血压降至正常，3例为临界高血压，2例为高血压。B组患者46例血压降至正常，3例为临界高血压，5例为高血压。尿蛋白定量测定结果为A组术后尿蛋白为(4．1±1．2)g/d，随诊6个月后尿蛋白为(1．6±0．7)g／d，B组术后尿蛋白为(3．9±1．5)g，d，随诊6个月后尿蛋白为(2．7±0．5)g/d。结论 结果显示在手术后早期，AT1受体拮抗剂可以平稳降压，同时明显减少蛋白尿，对移植肾功能具有保护作用，但是对移植肾功能保护的远期效果，尚需更长时间的临床观察。

AT1受体及其拮抗剂的研究进展与临床应用

血管紧张素Ⅱ受体有2种亚型即AT1和AT2，AT1受体主要分布于血管平滑肌、心肌组织等，AT2受体主要位于肾上腺髓质和中枢。目前认为血管紧张素Ⅱ的心血管作用是由AT1受体兴奋产生的，因此血管紧张素Ⅱ受体阻断药通过阻断AT1受体，可产生舒张血管、抑制醛固酮分泌、逆转心血管重构等作用。与ACEI相比，其作用选择性更强，对血管紧张素Ⅱ效应的拮抗作用更完全而不良反应更少。故AT1受体拮抗剂在治疗心血管疾病方面临床应用前景广阔。

高盐饮食诱导Zucker大鼠肾脏AT1受体表达的变化及其对血压的影响

探讨高盐饮食对Zucker大鼠肾脏AT1受体及血压的影响。方法 8周龄的雄性瘦型及肥胖型Zucker大鼠各12只。对照组(瘦型及肥胖型各6只)给予正常饮食,处理组(瘦型及肥胖型各6只)给予6﹪高盐饮食,共4周。4周后检测血压、血糖、胰岛素、血甘油三酯和胆固醇等。同时用Western Blot技术比较正常饮食与高盐饮食下肥胖型、瘦型Zucker大鼠肾脏AT1受体表达区别。结果 肥胖Zucker大鼠体质量,肾脏大小,甘油三酯,胆固醇,空腹血糖,胰岛素及血压较瘦型Zucker大鼠均显著升高(p<0.05)。AT1受体的蛋白表达在肥胖Zucker 大鼠肾脏也显著高于瘦型大鼠。高盐处理4周后,可明显增加肥型Zucker大鼠血压以及上述生化指标水平。结论 高盐饮食可以增加肥胖相关性高血压Zucker大鼠肾脏AT1受体的表达,同时引起血压升高。

AT1受体拮抗剂V8、V12和BZI8结构的量子化学研究

基于Mavromoustakos等人的分子动力学和蒙特卡罗方法结果,本文利用量子化学计算的方法研究了SARTANS(沙坦)类的3种AT1受体拮抗剂(V8、V12和BZI8).在B3LYP/6-31G(d)方法下计算得到了3种药物分子的平衡几何结构,并且采用B3LYP-GIAO/6-311G(d,p)方法计算了这些药物分子中的质子化学位移.通过研究结果可以看出,本文采用量子化学方法计算得到的3种分子的结构与Mavromoustakos等人通过分子动力学和蒙特卡罗方法得到的结果比较接近,计算结果与核磁共振实验的ROE数据和1H谱相比吻合得较好,说明所获得的结构较为合理.另外通过对所获得分子结构进行叠合分析发现,同属SARTANS类的3种分子在联苯咪唑环区域具有很大的相似性.

大鼠源性AT1受体自身抗体的制备

目的:探讨大鼠源性的血管紧张素Ⅱ1型受体(AngiotensinⅡtype 1 receptor,AT1受体)多肽免疫大鼠能否产生AT1受体自身抗体(autoantibodies against the angiotensinⅡtype 1 receptor,AT1-AA),AT1-AA对自身组织的损伤作用。方法:22只雄性SD大鼠随机分为二组,免疫组16只,对照组6只。AT1受体细胞外第二环合成肽与载体血蓝蛋白偶联后再混合佐剂制备免疫液免疫大鼠,每隔3周加强免疫一次;对照组实行"假性免疫",但"免疫液"中不含有AT1受体细胞外第二环合成多肽。ELISA法检测血清AT1受体自身抗体;观察肾脏、心脏、肝脏和腹主动脉组织光镜和肾脏组织电镜的病理变化;生物机能实验鉴定AT1受体自身抗体;试验期15周。结果:免疫组大鼠于第3次加强免疫后出现AT1受体自身抗体,第4次加强免疫后抗体滴度进一步升高;免疫组大鼠血清可以增加新生鼠心肌细胞跳动频率;光镜及电镜未观察到明显的心脏、肾脏和肝脏病理改变。结论:大鼠源性AT1受体多肽能够诱导大鼠产生AT1受体自身抗体,此抗体对自身组织的损伤作用不明显。