抗高血压新药选择性AT_1亚型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂——阿齐沙坦酯

阿齐沙坦酯为新一代选择性AT1血管紧张素II亚型1受体拮抗剂,临床前和临床研究证实其具有平稳持久的抗高血压作用。2011年2月25日,FDA批准阿齐沙坦酯(商品名为Edarbi)用于治疗成人高血压。本综述主要介绍其药物作用机制,药物代谢动力学、疗效、安全性及临床研究进展。

阿奇沙坦酯的合成工艺研究

本文以3-硝基邻苯二甲酸-1-甲酯为起始原料,经羧基转为氨基、还原、环合、N-烷基化、缩合、闭环、水解、酯化共8步反应制得了降压药阿奇沙坦酯。所得目标化合物经元素分析、质谱、氢核磁共振确认,总收率达30%。

复方阿齐沙坦酯/氯噻酮药理作用研究进展

复方阿齐沙坦酯/氯噻酮(azilsartan medoxomil/chlorthalidone,Edarbyclor)片剂,由一种AT1亚型血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂阿齐沙坦酯和噻嗪类利尿剂氯噻酮构成,2011年12月获美国FDA批准用于抗高血压治疗。研究表明,该复方制剂较阿齐沙坦酯或氯噻酮单方具有更显著的降压效果。阿齐沙坦酯/氯噻酮具有独立降压机制,两者合用发挥协同降压的同时合理降低剂量,减少不良反应的发生率。本文综述了复方阿齐沙坦酯/氯噻酮片剂的药物作用机制,药物代谢动力学、安全性及临床研究进展。

阿奇沙坦酯对大鼠颈总动脉球囊损伤后内膜增生的抑制作用及机制探讨

目的探讨新型降压药阿奇沙坦酯(azilsartan medoxomil,TAK-491)能否抑制球囊损伤后血管内膜增生及其可能机制。方法选取清洁级雄性200~250g SD大鼠48只,随机分为4组,即假手术组、模型组、阿奇沙坦酯低剂量组、阿奇沙坦酯高剂量组,每组12只。建立模型后,阿奇沙坦酯低剂量组与高剂量组SD大鼠分别按2mg/kg和4mg/kg每天给予3ml药物灌胃,模型组和假手术组大鼠每天用3ml生理盐水灌胃。于术后14、28天取大鼠颈总动脉行HE染色,观察血管形态学变化,同时计算内膜面积(IA)、中膜面积(MA)及内膜/中膜面积比(IA/MA)。免疫组化技术测量增殖细胞核抗原(PCNA)、Toll样受体4(TLR4)、核因子-κB(NF-κB)p65表达变化结果,酶联免疫吸附测定(ELISA)血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白细胞介素-6(IL-6)水平。结果与模型组对比发现,药物低、高剂量组术后14、28天IA、IA/MA明显减少(P<0.05),颈总动脉的PCNA、TLR4、NF-κB p65蛋白的表达明显降低(P<0.05),血清中TNF-α、IL-6表达明显降低(P<0.05)。与假手术组进行对比发现,手术组术后14、28天IA、IA/MA明显增加(P<0.05),颈总动脉的PCNA、TLR4、NF-κB p65的表达明显增加(P<0.05),血浆中TNF-α、IL-6表达明显增加(P<0.05)。结论阿奇沙坦酯可以减轻损伤后血管再狭窄发生率,其作用机制可能是通过抑制TLR4介导的NF-κB通路,减少了下游炎性相关因子TNF-α、IL-6等的表达,继而减少内膜增生而实现的。

心血管疾病新药阿齐沙坦酯的药理与临床评价

阿齐沙坦酯(azilsartan medoxomil)是一种血管紧张素II受体拮抗剂,用于治疗高血压,可与其他抗高血压药物联用。本文参照美国FDA有关该药的申报资料,对其药理作用、药代动力学、临床评价、安全性评价及药物相互作用等进行综述。

阿齐沙坦与奥美沙坦酯治疗轻中度原发性高血压的疗效比较

目的比较阿齐沙坦与奥美沙坦酯治疗轻中度原发性高血压的临床疗效。方法2015年9月—2017年2月从全国多家研究中心筛选轻、中度原发性高血压304例,随机分为奥美沙坦酯组和阿齐沙坦组。受试者从起始剂量开始,阿齐沙坦片20 mg/次和奥美沙坦酯片模拟剂,1次/d,或奥美沙坦酯片20 mg/次和阿齐沙坦片模拟剂,1次/d,开始治疗。用药后第8周末对受试者进行血压评价,如果服药前(药物浓度谷值时)坐位收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=133 Pa)和/或舒张压≥90 mmHg则试验药物剂量加倍(阿齐沙坦片40 mg/次口服或奥美沙坦酯片40 mg/次,1次/d)继续治疗8周,如果服药前(药物浓度谷值时)坐位收缩压<140 mmHg且舒张压<90 mmHg则维持原剂量继续治疗8周。治疗总周期16周。观察两组的有效率和达标率。比较两组治疗前,治疗8、12、16周收缩压、舒张压,血压与治疗前差值的变化情况。结果用药8、16周,奥美沙坦酯组有效率分别是66.89%、69.59%;阿齐沙坦组有效率分别是59.60%、58.94%,两组有效率比较差异没有统计学意义。用药8、16周,奥美沙坦酯组达标率分别是62.16%、61.49%;阿齐沙坦组达标率分别是56.95%、56.29%,两组达标率比较差异均没有统计学意义。治疗8、12、16周,两组受试者的坐位收缩压、舒张压逐渐降低,与同组治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05);治疗后,两组血压比较差异无统计学意义。用药后两组受试者的坐位收缩压和舒张压均逐渐降低,至16周末时,两组间坐位舒张压下降值比较差异具有统计学意义(P<0.05);16周末时两组收缩压下降值差异均没有统计学意义。结论有效性方面,阿齐沙坦组疗效未达非劣效于奥美沙坦酯组,但阿齐沙坦自身的降压效果显著并具临床意义;安全性方面,阿齐沙坦组与奥美沙坦酯组不良事件、严重不良事件、不良反应发生率相当,安全性良好。

LC-MS/MS法测定健康人体血浆中阿齐沙坦的浓度及在药代动力学研究中的初探

目的:为临床研究阿齐沙坦人体药动学建立一种高效、专一的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)方法,并将其应用于阿齐沙坦在中国健康人群药动学研究。方法:含阿齐沙坦血浆样本与内标混合后经乙腈处理,以含5 mmol·L^(-1)甲酸铵溶液-乙腈为流动相,SB-Aq色谱柱(3.0 mm×100 mm,3.5μm)为分析柱,采用API 4000型液质联用系统,流速0.6 m L·min^(-1),室温下测定;采用负离子模式,MRM扫描,阿齐沙坦m/z 455.2→411.2和内标奥美拉唑m/z 344.1→193.9。9例健康受试者口服40 mg阿齐沙坦片,于不同时间点分别采集静脉血进行药代动力学分析。结果:阿齐沙坦和内标的保留时间分别为4.17和4.77 min,标准曲线在0.01~10.0 mg·mL^(-1)范围内线性良好(r=0.998 6±0.000 9),最低定量限10 ng·mL^(-1),日内、日间批间差异均小于12%,准确度在89.2%~110.2%,回收率在83.2%~96.2%之间,所有的稳定性考察项目均符合要求。药动学结果显示,健康受试者口服阿齐沙坦片40 mg后,阿齐沙坦在人体内平均达峰时间t_(max)=2.22 h,平均半衰期t_(1/2_=10.15 h。结论:本测定方法适用于阿齐沙坦的药动学研究和血药浓度监测。

阿齐沙坦在大鼠血浆中的药动学研究

目的建立简单、快速、灵敏的测定大鼠血浆中阿齐沙坦血药浓度的HPLC-荧光分析方法。方法色谱柱为Aglient Epilent plus C18（250 mm×4.6 mm,5μm）,流动相为0.1%磷酸水溶液-甲醇（35∶65）,激发波长为265 nm,吸收波长为378nm。结果血浆中内源性物质对待测物无干扰;线性范围为0.1～100μg/m L,R2=0.999;定量下限为0.1μg/m L;高中低浓度样品提取回收率在87.76%～95.65%,批内批间精密度RSD在0.86%～1.87%,相对误差RE均小于5%,符合相关生物样品检测标准。SD大鼠ig给予2.0 g/kg的阿齐沙坦酯钾后,阿齐沙坦在大鼠体内AUC0-t为（5451.94±297.96）μg/L·h,Cmax为（258.01±49.75）μg/m L。结论建立了专属性强、灵敏度高、重复性好的HPLC-荧光分析方法,可用于阿齐沙坦在大鼠血浆中血药浓度测定。

阿齐沙坦酯治疗原发性高血压安全性和有效性的Meta分析

目的:评价阿齐沙坦酯(azilsartan medoxomil,AZL-M)治疗原发性高血压的安全性及有效性。方法:检索PubMed、Embase、Cochrane、Web of Science、中国知网、万方、维普等数据库中关于阿齐沙坦酯治疗原发性高血压的随机对照试验,筛选符合纳入标准的文献并进行文献质量评价,采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果:共纳入8篇RCT,6148例患者。阿齐沙坦酯治疗组不良事件的发生率无显著性差异(OR=1.03,95%CI:0.94~1.14,P=0.51),导致停药的不良事件发生率也无显著性差异(OR=1.09,95%CI:0.84~1.41,P=0.52)。与其他药物相比,阿齐沙坦酯治疗有更高的收缩压响应率(OR=1.34,95%CI:1.02~1.74,P<0.00001)和血压响应率(OR=2.2,95%CI:1.82~2.66,P<0.00001)。结论:阿齐沙坦酯治疗原发性高血压疗效显著,且不良反应事件的发生率与其他现有治疗药物相当。