CDR132L改善高血压合并高脂血症小鼠血管重构和功能

[目的]观察CDR132L(miR-132反义核苷酸)对高血压合并高脂血症小鼠血管重构和功能的影响,并探究其可能的作用机制。[方法]随机选择30只8周龄雄性C57BL/6小鼠,分为三组:对照组、模型组和CDR132L组,每组10只。对照组接受标准饲料喂养,模型组和CDR132L组给予N-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)和高脂食物联合喂养来诱导高血压和高脂血症。CDR132L组给予20 mg/kg CDR132L腹腔注射,1次/周,连续6周,对照组和模型组腹腔注射相同剂量的生理盐水溶液。尾套法测量小鼠尾动脉收缩压和舒张压,血脂、血糖检测由全自动生化分析仪完成,HE染色观察胸主动脉结构,血管环试验观察小鼠胸主动脉内皮依赖性舒张反应,定量基因扩增检测胸主动脉miR-132表达水平,Western blot检测胸主动脉Gab1和内皮型一氧化氮合酶(eNOS)蛋白表达水平。[结果]与对照组相比,模型组小鼠收缩压、舒张压、血清甘油三酯、血清总胆固醇和体质量均明显升高(P<0.05),胸主动脉内膜凹凸不平,血管壁厚度不均,中膜平滑肌细胞的排列呈现不规则状态,血管壁上存在大量脂肪积聚,胸主动脉内皮依赖性舒张反应减低(P<0.05),胸主动脉miR-132表达水平明显增加(P<0.05),Gab1和eNOS蛋白表达水平明显降低(P<0.05)。与模型组相比,CDR132L组小鼠收缩压、舒张压、血清甘油三酯、血清总胆固醇和体质量均无统计学差异(P>0.05),胸主动脉管腔内膜较完整光滑,血管壁厚度较均一,中膜平滑肌细胞的排列较为有序,血管壁仅存在少量脂肪积聚,胸主动脉内皮依赖性舒张反应增强(P<0.05),胸主动脉miR-132表达水平明显降低(P<0.05),Gab1和eNOS蛋白表达水平明显增加(P<0.05)。[结论]CDR132L能改善高血压合并高脂血症小鼠血管重构及内皮依赖性舒张功能,这一作用可能与其降低胸主动脉miR-132表达水平,进而上调胸主动脉Gab1和eNOS蛋白表达水平有关。

miR-132及其抑制剂在心力衰竭中的研究进展

miR-132是一种在心血管系统中普遍表达的调节RNA。当心脏组织中的miR-132高表达时,会影响与心肌细胞生长、自噬、钙处理和收缩等相关的信号通路,引起进行性不良心脏重构,从而导致心力衰竭事件。研究发现对miR-132的靶向抑制可减轻心脏肥大并改善心脏功能,给心衰患者带来一定的临床获益。一种优化的miR-132反义寡核苷酸抑制剂CDR132L的疗效及安全性首次在临床试验中得到证明。针对miR-132的反义寡核苷酸是未来缺血性或非缺血性心力衰竭的潜在治疗方法。